Cours 5 et 6 : Effets indésirables et populations spécifiques

Question 1

Définition d’un effet indésirable :

Answer 1

Effet indésirable (adverse drug reaction) : réaction nocive et non voulue à un médicament en cas d’utilisation à des doses thérapeutiques. On s’intéresse aux médicaments utilisés soit en prophylaxie, soit pour un diagnostic (ex : produits de contraste), soit pour un traitement thérapeutique.

Question 2

Définir la tolérance :

Answer 2

Tolérance (side-effect) : effet non voulu, dû aux propriétés pharmacologiques du produit mais qui n’est pas vraiment un Effet indésirable car il est attendu et lié à l’utilisation du produit. De nouveau, seules les doses thérapeutiques sont considérées.

Question 3

Définition de effet indésirables grave :

Answer 3

Effet indésirable grave (serious adverse effect) : réaction non voulue qui apparait à n’importe quelle dose et conduit : à la mort, à l’hospitalisation (ou à son prolongement), à un handicap substantiel ou à une mise en danger de la vie du patient.

Question 4

Définition d’évènement indésirable :

Answer 4

Evénement indésirable (Adverse drug event - utilisé en pharmacovigilance) : Tout événement inattendu qui survient pendant le traitement mais sans que la causalité par rapport au médicament ne soit forcément mise en évidence.

Question 5

Définition de causalité :

Answer 5

Causalité : causalité entre la survenue d’un événement et le médicament. Il existe une méthodologie pour savoir s’il existe une relation de cause à effet entre le médicament et l’événement.

Question 6

Définition de signal :

Answer 6

Signal : Informations rapportées sur une possible cause entre un événement indésirable et un médicament.

Question 7

Définir les différentes classes d’effets indésirables :

Answer 7

• Type A : réponse pharmacologique exagérée : Ex : les béta-bloquants peuvent favoriser des bronchospasmes
• Type B : réponse non pharmacologique : Ex : allergie
• Type C : Effets Indésirables dès le début de traitement mais continu : Ex : Corticoïde et ostéoporose (avec des fractures sur le long terme)
• Type D : effet retardé : Ex : tératogénicité liée aux anticonvulsivants. Au moment où la femme est enceinte, il peut y avoir des effets tératogènes.
• Type E : effet à l’arrêt du traitement : Ex : utilisation des Benzodiazépines ou des morphiniques. A l’arrêt, syndrome de manque.
• Type F : Absence de réponse au traitement (forme d’Effet indésirable …)

Question 8

Quels sont les moments pour les quelles on peut étudier les effets indésirables :

Answer 8

• La première détermination des Effets indésirables se fait au cours du développement du médicament par l’intermédiaire des études suivantes : Phase 1 : 10 patients max // Phase 2 : 100 patients max // Phase 3 : 1000 patients max

On voit donc qu’on ne peut identifier des Effets Indésirables rares.

• Il est important de faire des études post-AMM : phase 4. C’est l’utilisation des médicaments dans la vraie vie. Ces études sont compliquées à faire mais intéressantes car les patients sont différents et prennent d’autres traitements (interactions médicamenteuses, …). Dans cette phase, les difficultés proviennent : du suivi de tous les patients, du fait que ce ne soit pas des études comparatives, du fait qu’elles soient chères. C’est très peu fait dans la réalité.
• On peut aussi détecter les Effets indésirables en recueillant des signalements spontanés (par les médecins – peu fait, par les pharmaciens, par les infirmières et par les patients eux-mêmes ++). Les patients ont maintenant la possibilité de notifier eux-mêmes les Effets indésirables et il existe aussi des sites web privés où les patients racontent tout sur leurs médicaments (plusieurs Effets Indésirables ont été mis en évidence par une mutualisation des données). Ici, la difficulté est : l’absence de reporting par les médecins, un reporting pas forcément exact et la difficulté de mettre en évidence une relation entre la survenue d’Effet Indésirable et le traitement (d’autant plus lorsque les pathologies sont banales).

Autres méthodologies utilisables pour mettre en évidence les effets indésirables : Autres méthodologies : Etudes cas-témoin // Etudes de cohorte sans comparaison // Etudes comparatives mais attention à la survenue d’événements extrêmement rares à essais souvent impossibles.

Question 9

Quels sont les grands éléments permettant de justifier la causalité entre un médicament et un effet indésirable :

Answer 9

Plusieurs facteurs permettent de savoir s’il existe une relation cause – effet : Force de l’association : il faut beaucoup de patients // Relation temporelle : si l’événement survient juste après la prescription, on peut penser qu’il y a une relation mais attention tout de même // Relation dose-effet : si on donne une dose, un Effet indésirable apparait. En augmentant la dose, l’Effet indésirable doit être plus intense.

Question 10

Comment peut-on classer les liens de causalité entre un effet indésirable et un médicament ?

Answer 10

On peut classer les liens de causalités en : Causalité certaine // Causalité probable // Causalité possible // Causalité vraisemblable.

Question 11

Les effets indésirables sont-ils fréquents ?

Les effets indésirables sont-ils négligés ?

Answer 11

Les effets indésirables sont extrêmement fréquent et très négligé

Question 12

Quels sont les deux facteurs de risque principaux d’effet indésirable ?

Answer 12

Age // Nombreux traitements. Il faut limiter le nombre de médicaments prescrits !

Question 13

Quels sont les deux éléments à vérifier quand on prescrit ?

Answer 13

Quand on prescrit, il faut s’assurer que le médicament a été évalué dans l’indication pour laquelle on veut prescrire mais aussi dans la population pour laquelle on va utiliser ce médicament.

Question 14

Comment est généralemet adapté la posologie chez un enfant ? Est ce une bonne méthode ?

Answer 14

Souvent, l’enfant est considéré comme un adulte en miniature. La posologie du médicament sera alors proportionnelle à son poids/surface corporelle par rapport à celui de l’adulte. Mais tout cela est faux ! La proportionnalité n’existe pas !

Question 15

A quelles étapes varie le devenir du médicament entre l’enfant et l’adulte ?

Answer 15

A toutes les étapes !

Les différences se trouvent au niveau : De la désintégration du médicament // De la dissolution du médicament // De l’absorption du médicament ++ // Du métabolisme hépatique ++ // De la distribution du médicament // Des récepteurs du médicament // De l’élimination du médicament.

Question 17

Peut-on administrer des gélules aux enfants ? Pourquoi ?

Answer 17

Les enfants ne peuvent pas prendre de gélules avant l’âge de 6-8 ans pour risque de fausse route.

Question 18

L’absorption et le métabolisme médicamenteux est-il le même chez un adulte et chez un enfant (détailler) ?

Answer 18

L’absorption de médicaments est différente chez l’enfant et chez l’adulte. Les cytochromes et transporteurs au niveau de l’intestin (CYP3A4, P-gp) ne s’expriment pas de la même manière et ne sont pas du tout proportionnels au poids.

Il y a une augmentation de l’expression de cette activité avec l’âge. Ce qui veut dire que chez les patients jeunes, l’intestin va moins bien jouer son rôle de barrière. Si on donne la même quantité de médicaments à un enfant par rapport à un adulte, le médicament va mieux franchir la barrière digestive.

L’autre différence notable est au niveau du foie:

Tous les CYP 450 sont souvent absents chez le foetus. Ils apparaissent au cours du développement. Certains apparaitront très tôt et d’autre plus tard :

En fonction du cytochrome qui métabolise le médicament, son devenir sera différent. On peut se trouver en sous-dosage ou en sur-dosage de médicaments et il existe alors un risque de toxicité.

Il faut faire des études de pharmacocinétique chez l’enfant.

On a tout de même des modèles mathématiques pour prédire les doses à utiliser chez l’enfant mais ca n’est pas très pratique. Il est préférable de faire des dosages pour s’assurer que les doses prescrites sont adaptées

Question 19

Détailler l’exemple du CYP3A4 :

Answer 19

Ce cytochrome métabolise de nombreux substrats et 40% de ce dernier se trouve dans le foie humain.

La quantité de cytochrome 3A est identique quel que soit l’âge mais en fait il y a plusieurs isoenzymes (3A4, 3A5 et 3A7). Quand on regarde les évolutions de chacun d’eux, alors on observe des différences en fonction de l’âge :

Le switch se fait au cours de la 1ere année de vie. Si un médicament est métabolisé de la même façon avec le 3A4 qu’avec le 3A7, les posologies doivent être les mêmes mais si le médicament n’est pas métabolisé de la même manière, il ne faut pas donner les mêmes posologies au risque d’engendrer des toxicités.

Question 20

Exemple du Cisapride :

Answer 20

Le Cisapride était utilisé dans le reflux gastro-oesophagien. Il y a 20 ans, 1/3 des nourrissons utilisaient ce médicament.

Or, on s’est aperçu que le Cisapride augmentait le QT (passage de 421 à 451 ms chez les moins de 3 mois) à risque d’une torsade de pointe avec le patient qui décède.

Les FR sont : Syndrome d’un long QT congénital // Dosage excessif (suicide …) // Interactions médicamenteuses // Période néonatale

Pourquoi une augmentation du QT chez l’enfant de moins de trois mois ?

Soit il y a une susceptibilité du cœur de l’enfant qui est un peu différente, soit il ne métabolise pas le Cisapride.

Après étude, on s’est aperçu que le 3A7 était incapable de métaboliser le Cisapride à sur-dosage.

Le Cisapride a été retiré du marché.

Question 21

Détailler les problèmes que pose la maturation des organes métaboliseurs vis à vis du métabolisme des médicaments :

Answer 21

La maturation du médicament n’est pas non plus la même en fonction de l’âge. Voici l’exemple de la clairance de la morphine en fonction de l’âge :

Chez l’enfant de moins de 1 an, on a des problèmes de maturation. On a alors une diminution de l’élimination et une augmentation des concentrations du médicament.

Chez l’enfant entre 1 et 5 ans, toutes les enzymes ont maturé. Quand on regarde la quantité d’enzymes/g de foie, c’est la même quantité que chez l’adulte. Par contre, la quantité de foie et du rein est augmentée par rapport au poids total de l’enfant par rapport à celui de l’adulte à l’élimination est augmentée et on est en sous-dosage.

Question 22

La majorité des orescriptions en pédiatrie sont-elles faites suivant l’AMM ou hors AMM :

Answer 22

Elles sont faites majoritairement hors AMM car il n’y a pas souvent d’AMM pour les enfants

Question 23

Quels sont les risques principalement observé chez le nourisson et chez le nouveau né par rapport à l’adulte :

Answer 23

En générale, on a un risque de sous dosage chez les nourrissons et de surdosage chez les nouveaux nés par rapport à la posologie de l’adulte.

Question 24

Un industriel développant des médicaments doit-il obligatoirement faire des études chez l’enfant ?

Answer 24

Maintenant OUI. Quand un industriel développe un nouveau médicament, il doit faire une étude en pédiatrie obligatoirement si l’étude a un intérêt pour l’enfant (plan d’investigation pédiatrique).

Mais c’est récent

Question 26

La plus part des études concernant les effets indésirables ne donnent aucune informations sur les enfants et les femmes enceintes ?

Answer 26

OUI

Question 27

Détailler les problèmes face à une femme enceinte :

Answer 27

Mêmes problèmes, si ce n’est pire. Les études ne sont jamais réalisées chez la femme enceinte pour éviter tout risque chez le fœtus. Or, les prescriptions ne manquent pas lorsque la femme tombe enceinte (alors que, a priori, ce n’est pas une maladie).

En effet, une femme enceinte reçoit en moyenne 8 prescriptions au cours de sa grossesse avec 13.6 médicaments prescrits. Par comparaison, au Danemark, ce ne sont que 2.6 médicaments qui sont distribués. Cette sur-prescription n’est pas que propre à la femme enceinte, c’est très français.

Toutes les classes de médicaments sont prescrites aux femmes et ces médicaments sont souvent dangereux

Par ailleurs, l’auto-médication ou encore la phytothérapie ne sont pas considérés dans ces études.

Ainsi, pour des raisons que l’on peut comprendre (risque du foetus), on exclut les femmes enceintes des essais mais on utilise les médicaments de manière sauvage sur ces dernières sans évaluation. Seules des études rétrospectives existent.