Cours 3 : Pharmacogénétique Flashcards
But de la pharmacogénétique :
Son but est de prédire l’efficacité et la toxicité des médicaments (en fontions des polymorphismes génétiques individuels)
Quels sont les deux étapes du devenir d’un médicament pour lesquels la pharmacogénétique à la plus de chance d’influencer le devenir de ce médicament :
Les deux étapes où l’effet de la pharmacogénétique est le plus important sont celles du métabolisme hépatique et de l’action au niveau des sites récepteurs
Détailler l’exemple de la débrisoquine :
Historiquement, la pharmacogénétique a été développée à partir de l’exemple de la débrisoquine, médicament plus utilisé actuellement qui était un anti-hypertenseur. Il avait été remarqué que chez certains patients, son effet était augmenté de façon inexpliquée par rapport aux autres, entrainant des chutes de tension. Dans les années 60-70, on a trouvé que la débrisoquine est hydroxylée en 4-OH-débrisoquine par un cytochrome P450, le CYP2D6. Normalement, le rapport des concentrations métaboliques de 4-OH-débrisoquine sur débrisoquine est élevé, chez la plupart des patients. Mais chez 5% des patients, ce rapport est très bas. L’explication est que chez ces 5% des patients, ce CYP2D6 est absent suite à une mutation. Quand le patient est homozygote muté, il n’y a pas de CYP2D6, la débrisoquine n’est pas métabolisée et s’accumule dans l’organisme, son effet est donc augmenté. Ces patients sont dits métaboliseurs lents. Chez les patients hétérozygotes mutés ou homozygotes non mutés, le CYP2D 6 est présent, le médicament a donc une activité normale. Ils sont dits métaboliseurs rapides Chez encore d’autres patients, dits ultra-rapides, plusieurs copies du gène sont présentes, la débrisoquine va donc être métabolisée beaucoup plus rapidement et sera très peu efficace.
Quelle représentation mathématique représente le plus l’influence de la pharmacogénétique et pourquoi ?
Pour la plupart des patients cependant, l’influence de la pharmacongénétique ne se mesure pas de façon binaire ou tertiaire, c’est plutôt une courbe de Gauss qui représente mieux l’effet d’un médicament.
Comment expliquer cela ?
On peut voir ci-dessous trois cas de figure, le premier avec deux allèles wt (Wild Type = non muté) pour le CYT P450, le deuxième avec un allèle muté, et le dernier avec 2 allèles mutés, on voit que les concentrations en médicament dans le sang varient.
Si on considère aussi les polymorphismes au niveau du site récepteur, on se rend compte que si le site récepteur n’est pas muté, la relation dose-effet du médicament va être normale avec une efficacité de 100% à partir d’une certaine concentration. Par contre, si le patient est hétérozygote muté au niveau du récepteur, on ne pourra obtenir que par exemple 35% d’efficacité maximale.
Si le patient est homozygote muté, on a beau augmenter la concentration de médicament, on aura 0% d’effet thérapeutique.
Détailler l’exemple de la codéine et de l’influence de la pharmacogénétique (et plus précisément l’influence liée au métabolisme par CYP2D6) :
La codéine est un exemple particulier, car, elle est métabolisée par deux cytochromes, le CYP2D6 et le CYP3A4
le CYP3A4 transforme la codéine en norcodéine, métabolite inactif.
Le CYP2D6 transforme la codéine en morphine (la codéine est donc une prodrogue de la morphine).
Chez les patients n’ayant pas de CYP2D6, il n’y a pas de morphine produite, la codéine est donc inactive, mais n’a pas non plus d’effets indésirables (ex : pas de diminution du transit oro-coecal…).
Quand on donne de la codéine on donne donc de la morphine, mais on ne sait pas à quelle dose on l’administre.
De plus que certains patients sont métaboliseurs ultra-rapides, chez certains enfants à qui on avait administré de la codéine, son administration a entrainé une détresse respiratoire et leur décès, c’est pourquoi son utilisation est désormais interdite chez les moins de 12 ans.
C’est un exemple frappant assez binaire.
Détailler l’influence de la pharmacogénétique sur le métabolisme impliquant la glycoprotéine P :
La Glycoprotéine P est le transporteur le plus connu trouvé au niveau de l’intestin, du foie, de la barrière hémato-encéphalique, du rein… et il présente des polymorphismes.
Cette protéine a de nombreux substrats qui sont souvent les mêmes que ceux des cytochromes P450.
Un polymorphisme très fréquent a été trouvé sur l’exon 26, 25% des patients étant homozygotes mutés, 50% hétérozygotes et 25% homozygotes non mutés.
Un exemple est celui de la digoxine, médicament utilisé dans l’insuffisance cardiaque. Chez les patients Traités, chez qui la P-glycoprotéine fonctionne moins bien, la digoxine passe plus dans le sang (elle sert de barrière). On a donc une augmentation de l’efficacité de la digoxine mais aussi des effets indésirables.
Chez des souris KO pour la P-glycoprotéine, il faut des posologies beaucoup plus faibles pour obtenir la même concentration en principe actif dans l’organisme.
Au niveau placentaire, là aussi il y a des polymorphismes, qui peuvent moduler l’efficacité de la barrière.
Chez des souris à qui on donne de l’ivermectine (un anti-parasitaire), celles qui n’expriment pas la P-glycoprotéine ont des concentrations foetales d’ivermectine beaucoup plus élevées.
On a pu observer que c’est lié chez ces souris à l’apparition de malformations, ici des fentes palatines.
C’est plus difficile d’observer ceci chez l’Homme, mais des études suggèrent une corrélation entre la présence de fentes palatines et un polymorphisme de la P-glycoprotéine, il y a une tendance à l’augmentation mais non significative.
En revanche c’est très significatif chez les femmes qui ont reçu des médicaments pendant la grossesse.
La P-glycoprotéine sert donc de barrière et peut moins effectuer son rôle si elle présente un polymorphisme
Quels sont les anticoagulants oraux les plus utilisés ?
Les anti-vitamines K
Quels médicaments sont la première cause d’hospithalisation pour effet indésirable et de mortalité iatrogène en France ?
Les anti-coagumants oraux
Détailler l’implication de la pharmacogénétique dans les anticoagulants oraux :
Un certain nombre de ses anticoagulants oraux, comme la warfarine ou l’acénocoumarol sont métabolisés par des CYP450 de la famille CYP2C qui présentent des polymorphismes génétiques.
Le CYP2C9 présente deux mutations :
- CYP2C9*2 entrainant une diminution de 30% de l’activité qui est présente chez 8% des caucasiens et 8% des africains.
- CYP2C9*3 entrainant une diminution de 80% de l’activité présente chez 6% des caucasiens, 2% des africains et 5% des asiatiques.
L’acénocoumarol est normalement hydroxylé par le CYP2C9. Comme c’est le substrat qui est actif et non le métabolite, ces mutations vont causer une accumulation de principe actif augmentant donc le risque hémorragique.
Selon le polymorphisme des patients, la posologie va donc être grandement modifiée, la dose administrée de warfarine étant par exemple 4 à 5 fois plus faible pour des patients homozygotes mutés CYP2C9*3 que pour des patients wt.
Connaitre le génome du patient permet d’arriver plus rapidement à la posologie efficace
Détailler l’influence de la pharmacogénétique vis-à-vis du voriconazole (un antifongique) :
Ils agissent en inhibant la synthèse d’ergostérol par inhibition de CYP450 fongiques. Ils sont donc souvent métabolisés par des CYP450 humains.
On peut voir sur la figure ci-dessous, en mesurant la disparition de médicament ou la production de métabolites que le voriconazole est métabolisé de façon très importante par le CYP2C19, et un peu par le CYP2C9 et le CYP3A4.
Mais si on ramène cette information à la quantité de cytochromes présents dans l’organisme (rectangles noirs), on voit que les deux principaux sont le CYP2C19 et le CYP3A4, car il y a peu de CYP2C19 et beaucoup de CYP3A4 dans le foie.
Comme il y a une corrélation très forte entre la concentration de voriconazole et ses effets thérapeutiques et indésirables. En cas de polymorphisme de CYP2C19 (notamment une augmentation), on comprend facilement que sa pharmacocinétique va être modifiée et que son efficacité sera très variable.
On recommande donc de mesurer sa concentration plasmatique dans les 24h ou de regarder le statut génétique en terme de CYP2C19 chez le patient afin d’administrer la bonne dose.
Détailler l’influence de la pharmacogénétique pour l’azothioprine (un anti-cancéreux):
L’azathioprine est donné en cancérologie et comme traitement immunosuppresseur en médecine interne.
C’est un médicament qui a un métabolisme compliqué, il faut juste retenir qu’il est éliminé par la thiopurine-méthyl-transférase, TPMT. Si on a peu de TPMT, la voie métabolique d’élimination est bloquée et on a donc plus de production de métabolites actifs, notamment la 6-thioguanine nucléotides.
Comme il y a des polymorphismes de TPMT, chez certains patients il n’y a aucune activité TPMT.
Les risques de toxicité hématologiques sont donc grandement augmentés. On observe sur une courbe de survie que chez ces patients le risque de survenue d’effets indésirables est très élevé et très fréquent.
Il est maintenant obligatoire de génotyper le patient pour la TMPT avant de traiter par Azathioprine. C’est une faute de ne pas le faire. On ne doit pas attendre l’apparition d’effets indésirables avant d’adapter la posologie.
Détailler l’influence de la pharmacogénétique pour le 5-fluoro-uracile :
C’est aussi un anti-cancéreux utilisé de façon quasi-systématique dans le cancer du colon. Il est dégradé à 90% par la déhydropyrimidine déshydrogénase.
Une mutation présente chez 1% de la population, avec 1/10 000 patients homozygotes mutés chez qui il y a une accumulation très importante avec un risque létal extrêmement important.
Là aussi, l’étude du polymorphisme doit être faite.
Les exemples qui ont été vues sont assez simples, avec une molécule et une seule enzyme principalement responsable de son métabolisme, avec 1 ou 2 polymorphismes.
Le problème c’est que souvent c’est beaucoup plus compliqué avec des nombreuses enzymes qui interviennent dans le devenir d’un médicament.
C’est la raison pour laquelle la pharmacogénétique a du mal à se développer, malgré son importance et la variabilité qui en découle.
Elle tend cependant à se développer, même si on n’y pense pas encore assez.
La solution est de passer de la pharmacogénétique à la pharmacogénomique qui s’intéresse à l’ensemble du génome. A l’aide de modèles mathématiques, on peut intégrer l’ensemble de ces variables. Afin de mieux adapter les traitements au patient, en termes d’efficacité et d’effets indésirables.
