Cours 2 : Les interactions médicamenteuses

Question 1

Existe-t-il une grande variabilité individuelle dans les réponses aux traitements ?

Answer 1

OUI, il y aune grande variabilité que ce soit sur le plan pharmacocinétique ou sur le plan pharmacodynamique

Question 2

Quels sont les éléments impliqués dans la variabilité de réponse face aux médicaments et d’apparitions des effets indésirables :

Answer 2

Parmi les différents facteurs de variabilité on distingue : la pharmacogénétique // les facteurs constitutionnels : âge, développement (le devenir du médicament ne sera pas pareil chez un enfant par rapport à un adulte) // la pathologie et la comorbidité (exemple des patients obèses vs maigres) // les facteurs de la nutrition // l’alimentation // l’observance // l’interaction médicamenteuse.

Question 4

Citer trois classes de médicaments très (voire trop) prescris en France:

Answer 4

• Benzodiazépines
• Antidépresseurs
• Antibiotiques

Question 5

Quelles sont les 4 étapes de devenir d’un médicament dans l’organisme ?

Answer 5

Les 4 étapes du devenir du médicament dans l’organisme sont : 1) absorption 2) distribution 3) métabolisme et 4) élimination (+ effet au niveau du site d’action/récepteur).

Question 6

Parmi les 4 étapes du devenir du médicament dans l’organisme sont : 1) absorption 2) distribution 3) métabolisme et 4) élimination. A quelles étapes les interactions médicamenteuses peuvent-elles intervenir ?

Answer 6

TOUTES les étapes

Question 7

Quelles sont les étapes du devenir d’un médicament dans l’organisme qui sont les plus soumises aux interactions médicamenteuses ?

Answer 7

les deux niveaux les plus touchés sont le métabolisme hépatique et les récepteurs (au niveau du site d’action).

Question 8

Classification des Interactions médicamenteuses :

Answer 8

• Pharmacocinétique / Pharmacodynamique (interaction plutôt au niveau des récepteurs car va modifier l’effet des médicaments)
• Inhibition (augmentation de la concentration du médicament) / Induction (diminution de la concentration du médicament) sera détaillé dans la suite du cours
• Efficacité / Effets indésirables

Question 9

Citer deux médiaments qui modifient l’absorption médicamenteuses et donc peuvent être à l’origie interaction médicamenteuses par modification d’absorption :

Answer 9

1. Pansements gastriques (exemple du gaviscon). Il va tapisser la muqueuse gastrique et duodénale, et, donc, va modifier l’absorption des médicaments dont les sites d’absorption se situent au niveau gastrique ou duodénale.
2. Médicaments qui vont modifier le pH gastrique tels que les IPP (oméprazole) ou les antihistaminiques (ranitidine). Ils sont indiqués dans l’ulcère gastrique et le reflux gastro-œsophagien. Pour les médicaments dont leur absorption dépend du pH cela va modifier leur absorption. De plus ils ne vont pas supprimer le reflux mais le transformer en un reflux de pH7 (avant reflux acide). Or l’estomac est le siège de pullulation microbienne. Donc le reflux sera constitué de germes qui vont infecter les voies respiratoires (EI). C’est pourquoi ; on explique que pour 10 IPP prescrits, on aura une pneumopathie. Là il s’agit d’un Effet indésirable et non d’interaction Médicamenteuse !

Question 10

Expliquer l’interaction médicamenteuse existant entre l’atazanavir (anti-rétroviral) et la famotidine (anti-histaminique augmentant le PH gastrique) :

Answer 10

atazanavir qui est un antirétroviral et famotidine qui est un anti-histaminique qui augmente le pH gastrique.

A la base, l’absorption de atazanavir est élevé lors d’un pH acide (et inversement).

Donc, chez les patients prenant les deux traitements en même temps, le pH sera plus élevé et l’absorption de atazanavir moins bonne : médicament inefficace : la charge virale augmente : résistance à cet antirétroviral.

Question 11

A-t-on un métabolisme intestinal médicamenteux possible ?

Answer 11

OUI, il existe un métabolisme intestinall

Question 12

Détailler le métabolisme intestinal :

Answer 12

Au niveau de l’intestin on a des transporteurs (famille enzymatique) tels que la P glycoprotéine qui est une protéine d’efflux, c’est à dire qu’elle fait sortir des substances (médicaments) hors des entérocytes.

La P glycoprotéine est présente au niveau de la barrière hémato-encéphalique, de l’intestin, du placenta et à la surface des lymphocytes.

De ce fait, elle conditionne le métabolisme intestinal car elle intervient dans la concentration intracellulaire intestinal de médicaments qui seront métabolisés par les cytochromes intestinaux.

En effet, plus on la concentration de P glycoprotéine est importante, plus la concentration intracellulaire de medicament intestinal est faible et moins on a de passage de la barrière digestive.

Les médicaments qui ont échappé à la P glycoprotéine (et qui sont donc intracellulaires) vont rencontrer les cytochromes P450 (notamment CYP3A4) dans les enterocytes et seront, par la suite, métabolisés.

Les médicaments qui ont échappé à la P glycoprotéine et aux CYP3A4 intestinaux vont remonter –via le système porte- vers le foie ou ils subiront l’action des cytochromes hépatiques.

Et les médicaments qui échappent aux cytochromes hépatiques (et donc le métabolisme hépatique) atteindront la circulation systémique.

Question 13

Citer 3 types de cytochromes impliqués dans le métabolisme hépatique et liés aux interactions médicamenteuses :

Answer 13

• CYP 3A4 (40% des médicaments commercialisés sont les substrats de CYP 3A4)
• CYP 2D6 soumis à polymorphisme génétique ;
• CYP2C19 qui métabolise essentiellement les anticoagulants oraux.

Question 14

Décrires les deux types d’inhibition possible du métabolisme hépatique :

Answer 14

L’inhibition peut être :

• compétitive par ses propres substrats cad quand deux médicaments sont métabolisés par le même cytochrome (cas le plus fréquent) ;
• non compétitives c’est à dire qu’un des médicaments va se fixer de manière covalente –donc irréversible- sur l’enzyme. (exemple : cimétidine qui modifie le pH ou les imidazolés qui sont des antifongiques)

Question 15

Expliquer l’exemple du “boostage” du lopinavir par le ritonavir :

Answer 15

Il existe des cas particuliers ou les Interactions médicamenteuses peuvent être utilisées pour améliorer la prise en charge du patient.

Cas d’un patient atteint par le VIH ; on lui prescrit du lopinavir qui est un antirétroviral (plus précisément un inhibiteur de protéase).

Or le ritonavir est une molécule se trouve être l’inhibiteur le plus fort de CYP3A4.

Lorsque le lopinavir est administré seul, il a une concentration basse.

Mais lorsqu’il est administré en association avec le ritonavir (à des petites doses physiologiques : 50-100 mg), on va avoir une augmentation importante de la concentration de lopinavir.

Le traitement sera, alors, plus efficace et nécessitera un nombre plus faible d’administrations par jour.

Dans le SIDA, presque tous les médicaments de la famille des anti-protéases sont associés au ritonavir.

Question 16

Citer les exemples d’interactions médicamenteuses pouvant provoquer des effets indésirables avec le ritonavir :

Answer 16

• Le ritonavir en association avec les statines peut donner de forts Effets indésirable. La statine est un hypocholestérolémiant qui peut donner une rhabdomyolyse (lyse des cellules musculaires) et une hypokaliémie allant jusqu’à provoquer le décès. En association avec le ritonavir, on a augmentation du risque de faire une rhabdomyolyse car il y a une augmentation de la concentration de statine par inhibition du CYP3A4. On reviendra plus en détails sur les statines par la suite.
• De même, l’association du viagra et du ritonavir peut donner un priapisme avec risque de nécrose.
• L’association du ritonavir avec des anti HTA entrainent une hypotension brutale avec, à long terme, un risque de décès si on n’intervient pas.
• Le traitement de l’asthme s’effectue par des bronchodilatateurs ou corticoïdes. Ces médicaments sont administrés par voie inhalée (directement au niveau du site d’action) et donc leur passage systémique est faible ce qui provoque un risque mineur de Effets indésirables systémiques. Or lors de la prise simultanée de fulticasone (corticoïde par aérosols) et de ritonavir on peut se retrouver face à un syndrome de Cushing, parce que le fulticasone –pour la très faible portion qui passe dans la circulation systémique- est métabolisé par le CYP3A4. Ainsi il faut, même, se méfier des médicaments qui agissent à voie locale.

Question 17

Détailler les interactions entre le ratanavir et trois statines :

Answer 17

On a comparé trois médicaments de cette classe à savoir la simvastatin, la pravastatin et l’atorvastatin, et on vu que, pour certains, le fait de les associer au ritonavir pouvait présenter un risque important.

C’est le cas de la simvastatin qui – en présence de ritonavir- voit sa concentration multipliée par 30 avec un rique important de rhabdomyolyse. La responsabilité médicale est alors mise en jeu lorsqu’un médecin prescrit, de son conscient, à la fois du ritonavir et de la simvastatin.

Par contre pour la pravastatin ; sa concentration reste stable, voire même diminue en présence de ritonavir car le ritonavir peut, avoir un effet inducteur sur certaines CYP (MEME SI IL RESTE AVANT TOUT UN INHIBITEUR DE CYP3A4). Le prof a dit de ne pas s’attarder sur le fait paradoxal que le ritonavir puisse, parfois, induire. Si on nous pose la question aux partiels le ritonavir est considéré comme un inhibiteur de CYP3A4.

Et, enfin, pour l’atorvastatin la concentration est multipliée par 4 en présence de ritonavir.

Question 18

Préciser pour l’inhibition du métabolisme hépatique (comme avec le ritanavir) et l’induction si ce sont des mécanismes long ou rapide ?

Answer 18

Inhibition du métabolisme : Rapide

Induction du métabolisme : Long (met 24 à 48 à se mettre en place)

Question 19

Quel mécanisme est à l’origine d’une induction du métabolisme des médicaments ?

Answer 19

Une activation transcriptionelle ce qui explique que cela mette 24 à 48 heures à se mettre en place

Question 20

Détailler mécanisme d’induction du métabolisme hépatique (des Cytochrome) par des médicaments :

Answer 20

Les médicaments inducteurs vont interagir avec des corécepteurs endonucléaires comme PXR, RXR et GR (spé des corticoïdes). Ces récepteurs se comportent comme des activateurs de la transcription.

On a, donc, le médicament qui rentre dans la cellule, se fixe sur les corécepteurs puis active la transcription de CYP3A4.

Par exemple, la liaison à PXR va induire la transcription de CYP3A4 mais aussi de CYP3A7, CYP2C9, CYP2B6 et de la P glycoprotéine. Attention, PXR est soumis au polymorphisme génétique c’est à dire qu’on n’aura pas la même induction de CYP3A4, au niveau quantitatif, selon les patients.

Question 21

Citer les classes de médicaments possiblement inducteurs du métabolisme :

Answer 21

• les antiépileptiques (phénobarbital, carbmazépine, et diphenylhydantoïne) ;

les antibiotiques (rifampicine et rifadine) ;

• les NNRI = médicaments utilisés dans VIH (efavirenz, nevirapine) ;
• les inhibiteurs de protéase ;
• les corticoïdes.

Question 22

Citer deux exemplesd ‘induction métabolisme suite à la prise de rifampycine :

Answer 22

• Cas d’une patiente atteinte de tuberculose et qui prend des contraceptifs. Or la rifampicine est un antituberculeux. Donc, la patiente présente un risque de grossesse car la concentration des contraceptifs sera faible à cause de l’induction des CYP3A4 par la rifampicine.
• Patient traité par des antirétroviraux tels que lopinavir et qui prend, en même temps, de la rifampicine. La concentration de lopinavir va diminuer et on va devoir augmenter les posologies de lopinavir pour obtenir les mêmes effets.

Question 23

De quoi peut dépendre l’induction métabolique ?

Answer 23

Elle peut dépendre du type cellulaire, on parle de spécificité d’induction

Question 24

Décrire l’exemple du phénobarbital et des cortiicoïdes dans le cadre de la specificit d’induction métabolique :

Answer 24

• Si on donne du phenobarbital ; on aura induction de la P glycoprotéine au niveau des cellules hépatiques mais pas au niveau de la surface des lymphocytes. Pourquoi ? PXR (ou RXR) est présent au niveau du foie mais pas au niveau de a surfaces des lymphocytes.
• Par contre, si on donne des corticoïdes on aura induction de la P glycoprotéine au niveau hépatique ET de la surface lymphocytaire car Globules rouges est présent au niveau de la surface des lymphocytes.

Question 25

Plantes (ou éléments natrels) qui vont inhiber le métabolisme hépatique (par le biais des CYP) :

Answer 25

le jus de pamlemousse et le cresson. On aura, donc, une augmentation des concentrations médicamenteuses.

Question 26

Plantes qui vont induire le métabolisme hépatique :

Answer 26

millepertuis (vertus antidépressives) et l’ail

Question 27

Les interactions médicamenteuses impliquant des plantes (produits naturels) sont-elles négligeable ? Pourquoi ?

Answer 27

NON, il ne faut pas négliger ces interactions médicamenteuses car de nombreux patients prennent de la phytothérapie

Question 28

Quel est l’interaction médicamenteuse la plus importante ?

Answer 28

celle qui engendre un allongement de l’espace QT de l’électrocardiogramme. Lorsque cette durée est allongée, cela donne des torsades de pointes avec des oscillations importantes ; il s’agit de pré fibrillations ventriculaires qui peuvent se solder par un décès par mort subite.

Question 29

Quelles sont les situations à risque de l’allongement de l’espace QT ?

Answer 29

Hypokaliémie // Hypomagnésemie // Une fréquence cardiaque basse // Sexe féminin

Question 30

Citer des médicaments pouvant allonger l’espace QT :

Answer 30

Et les médicaments –encore présents sur le marché- qui allongent l’espace QT sont : l’amiodarone (anti-arythmique utilisé en cardio), des neuroleptiques comme le droperidol, des antibiotiques (erythromycine et clarithromycine) et le domperidone.

Question 31

Existe-t-il un lien entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique ?

Answer 31

OUI, Il faut faire attention au lien entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie ; si on associe un médicament qui allonge le QT avec un médicament inhibiteur de CYP3A4 à RISQUE MAJEUR.

Question 32

Méthodes et situations aidant à la mise en évidence des interactions médicamenteuses :

Answer 32

Pour ce faire, on doit :

• Connaitre les mécanismes des médicaments cad leur fonction ainsi que les informations sur leur métabolisme (par quelle CYP sont-ils métabolisés etc).
• De plus, lors des études de phase II du développement du médicament, on peut tester les interactions éventuelles du médicament en développement. Mais il s’agit là, d’interactions fréquentes qui vont être amenées à se faire dans l’utilisation dans la vie courante du médicament. Donc, on ne peut pas tester toutes les Interactions médicamenteuses.
• Il est également possible de s’aider du signalement des Effets Indésirables. Même si cette option est limitée du fait que moins de 5% des médecins signalent des Effets Indésirables. De plus, vu que les médecins ne connaissent pas très bien les Interactions Médicamenteuses, on ne sait pas si certains Effets Indésirables sont imputables aux Interactions Médicamenteuses.
• Et enfin, il y a les études post AMM ou les institutionnelles posent des questions.

Question 33

Comment éviter les interactions médicamenteuses ?

Answer 33

Il faut, déjà, reconnaitre les pathologies à risque telles que le VIH (ritonavir ++) et l’épilepsie (induction des CYP).

Puis, il faut se méfier lorsqu’un patient est traité par plusieurs médecins de spécialités différentes.

Nécessité de limiter les prescriptions en France. Il faut arrêter les traitements symptomatiques et avoir une vision plus globale de la médecine type EBM.

Question 34

Cas clinique 1 :

• Femme obèse de 65 ans traités depuis 6 semaines par un anti-coaugulant appelé Sintrom (acénocoumarol) après une embolie pulmonaire en post-opératoire. Son temps de Quick se situe entre 20 et 30 %.
• Pour une candidose buccale elle reçoit du Daktarine (miconazole) bi-quotidiennement (gel buccal).
• Au 7ème jours de traitement, elle ressent des douleurs abdomiaes, puis un syndrome occlusif et des troubles de la conscience. La patiente est hospithalisée en réanimation, le temps de Quick est à 0%.
• L’examen retrouve un syndrome sub-occlusif, un syndrome méningé et une hématome sur le flanc gauche.
• On arrête les deux traitements et l’on observe une évolution favorable :
• Expliquer les mécanismesd e l’interaction médicamenteuse survenue :

Answer 34

Question 35

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Question 36

Answer 36

Question 37

Answer 37

Question 38

Answer 38