Cours 4 : Adaptation de Posologie/ Suivi Thérapeutique Pharmacologique Flashcards
Dans quelles situations sommes nous amenés à faire du suivi pharmacologique thérapeuthique ?
- Présence d’une variabilité interindividuelle importante (variabilité de l’effet très important)
- Relation concentration effet (efficacité ou toxicité) démontrée.
- Pas de mesure pharmacodynamique possible : on ne peut pas mesurer l’effet du traitement ou alors cet effet arrive trop tard. Exemple de mesure pharmacodynamique possible : mesurer la tension artérielle lors de la prise d’antihypertenseur.
- La mesure de la concentration est possible
Quel type de médicament est le Voriconazole et par quel CYP est-il métabolisé ?
Antifongique
La famille des CYP2C
Quels élément de posologie et mode de vie influencent la pharmacocinétique du voriconazole :
La concentration résiduelle (Crés) est très variable d’un patient à l’autre.
De plus pour ce genre de médicament il n’y a pas de relation très nette entre la dose et les concentrations de Voriconazole (absence de linéarité). Cette cinétique non linéaire peut être due :
- à une saturation de l’absorption : au-delà de 800mg la surface sous la courbe (AUC) diminue ou reste constante (schéma),
- au fractionnement du médicament : en donnant 400mg deux fois par jour ou en donnant 200mg quatre fois par jour, la dose est la même mais les surfaces sous la courbe diffèrent. La concentration augmente avec le fractionnement. Plus on fractionne, plus on augmente la biodisponibilité,
- à l’influence des repas : dans le cas du Voriconazole, lors d’un repas, les concentrations sont autour de 400-600ng/ml ; à jeun elles vont au-delà de 1000ng/ml. La biodisponibilité est donc diminuée et l’absorption retardée par la prise alimentaire.
Détailler la relation entre la concentration du Voriconazole et l’effet :
Il existe pour ce médicament une relation très claire entre concentration et toxicité. Une concentration résiduelle supérieure à 4 mg/L peut provoquer une hépatoxicité. Au-delà de 5,5mg/L une neurotoxicité. Pour des concentrations supérieures à 7-8mg/L la probabilité est proche de 100% de provoquer un effet hépato ou neurotoxique. Les concentrations usuelles devront donc être inférieures à 4-5 mg/L.
De plus, il existe une relation entre concentration et l’efficacité. On voit sur le schéma que le pourcentage de réponses est d’autant plus grand que la concentration est élevée. De même on obtient 40% de survie pour une concentration inférieure à 2 μg/ml, alors qu’elle est à 100% pour des concentrations supérieure à 2 μg/ml. En termes d’efficacité, on souhaite donc avoir des concentrations supérieures à 2 μg/ml.
Les concentrations du Voriconazole doivent donc se situer entre 2 et 4 μg/ml.
Décrire le suivi thérapeuthique vis à vis du voriconazole (la pharamcogénétique suffit-elle) :
L’adaptation va consister à proposer des posologies en fonction du statut génétique et en fonction de l’âge. Cette adaptation permet une diminution de la variabilité.
Malgré cette adaptation, on trouve toujours des patients qui sont au-dessus ou en dessous des seuils recherchés. La pharmacogénétique ne suffit pas. Pour ramener ces patients dans la bande grise, on va devoir mesurer les concentrations résiduelles et donc faire une adaptation de la posologie en fonction des concentrations.
Quelles sont les deux grandes approches pour interpréter les concentrations des médicaments et quelles sont leurs caractéristiques :
La Pharmacocinétique classique :
- Un nombre limité de sujets
- Plusieurs mesures par sujet (calcul de la clairance, volume de distribution…)
- Protocole de recueil identique d’un sujet à l’autre
- Analyse des informations sujet par sujet puis synthèse
- Plus précoce dans le développement des médicaments
- Mais ne tient pas compte des covariables (interactions médicamenteuses…).
La Pharmacocinétique de Population : (meilleur intérêt !)
- Grand nombre de sujets
- Peu de mesures par sujets, 1 à 2 prélèvements à n’importe quel moment (particulièrement adaptée aux femmes enceintes et aux enfants)
- Protocole de recueil varie d’un sujet à l’autre
- Analyse globale des informations sur l’ensemble de la population
- Nécessité d’une exposition de plus de sujets
- Permet l’analyse de toutes les covariables
Expliquer l’intéret de la pharmacocinétique de population et de la création d’un modèle mathématique illustrant cette pharmacocinétique :
A partir de la pharmacocinétique de population, on va établir un modèle mathématique moyen (passe par tous les points) qui va décrire le devenir du médicament dans l’organisme. Puis on va y intégrer les covariables qui permettent d’expliquer la variabilité interindividuelle.
Après validation de ce modèle, on va pouvoir l’utiliser pour faire des simulations en faisant varier les conditions du modèle en fonction des covariables (poids, âge, statut génétique, interactions médicamenteuses…).
Pour un patient donné, on pourra calculer ses paramètres pharmacocinétiques. On va donc pouvoir prédire la dose à administrer au patient grâce à sa concentration plasmique et à l’ensemble de ses covariables.
La pharmacocinétique de population est une approche Bayésienne ?
OUI
La pharmacocinétique de population permet de s’affranchir des temps de prélèvements imposés ?
OUI
Quant-est ce que l’on peut comencer l’adaptation d’un traitement lors du suivit thérapeuthique, lorsque l’on travaille en pharmacocinétique des populations :
L’adaptation peut se faire dès la première administration (état d’équilibre non atteint) et quelle que soit la cible (concentration résiduelle ou concentration max…). Mais ce modèle nécessite des compétences biomathématiques !
Décrire ainsi les étapes et intérets des modèles mathématiques issus de la pharamacocinétiques des populations :
Cette approche bayésienne, c’est donc :
- Un modèle à partir d’une Pharmacocinétique de Population publiée ou développée,
- Une concentration mesurée,
- Dose, délai administration prélèvement, covariables du patient (âge, poids, créatininémie,…),
- La création d’un programme d’adaptation
Prescription de posologie optimale :
- Avant la mesure de concentration : calcul de la première dose en tenant compte des caractéristiques individuelles du patient.
- Après la mesure de concentration : adaptation de la posologie en tenant compte des paramètres individuels et des concentrations mesurées.
Citer les molécules pour lesquels on réalise un suivi-thérapeuthique de traitement :
Ce sont des molécules pour lesquelles on ne peut pas mesurer l’effet immédiatement.
- Antiinfectieux (antibiotiques, antifongique, antirétroviraux),
- Anticancéreux,
- Antiépileptiques (est ce que le médicament est vraiment inefficace ? ou les concentrations trop faibles ? => changer le traitement ou augmenter les concentrations),
- Immunosuppresseurs (le tacrolimus, qui prévient le rejet de greffe, a une relation concentration/effet démontrée, avec une toxicité rénale ou neurologique si les concentrations sont trop élevées).
Citer à quel moment de la démarche thérapeuthique fait-on le suivi thérapeuthique de traitement :
- En début de traitement: pour prévenir les échecs ou les effets indésirables,
- Au cours du traitement: si on change les conditions de prise du médicament: ajout d’un autre traitement, changement d’environnement,
- En cas d’échec (absence d’efficacité ou effets indésirables).
