Cours 5: élimination et clairance Flashcards
Expliquer ce qu’est l’élimination ?
processus irréversible ou toute substance étrangère introduite dans l’organisme sera éventuellement éliminée
*organisme apte à éliminer Rx inchangé ainsi que ses métabolites
Quelles sont les 2 voies majeures d’élimination ?
- biotransformation (par des enzymes)
- excrétion (forme inchangé du RX =molécule mère qui est éliminé dans urine)
Quelle est la définition de biotransformation ?
processus par lequel un RX est transformé chimiquement en un métabolite.
*Foie = organe majeur de biotransformation
Que représente l’excrétion ?
élimination du RX inchangé par la voie majeure d’excrétion c’est-à-dire les reins
Expliquer le principe de biotransformation (points importants) ?
- si RX a pu être absorbé = il est liposoluble et donc principalement éliminé de l’organisme par biotransformation (a/n intestin dans entérocyte ou foie dans hépatocyte)
- biotransformation = voie majeure d’élimination
- réactions de défense de l’organisme aux substances exogènes (rôle de détoxification)
- modification chimique pour rendre métabolites plus polaires (hydrosoluble) pour élimination plus facilement dans solutions aqueuses (urine et bile)
- métabolite = plupart du temps moins actif et moins toxique que molécule mère MAIS pas tjs vrai
Vrai ou Faux: chaque métabolite est considéré comme une nouvelle molécule qui a ses propres caractéristiques PK différentes de la molécule mère ?
VRAI
Vrai ou Faux: tous les RX subissent de la biotransformation ?
FAUX, certains RX n’en subisse pas et sont excrétés par les reins à 100%
*on doit les ajuster en IR car seule manière de les éliminer = par les reins (surtout à partir de quand élimination par les reins > 30%)
Suite au 1e passage hépatique, quelles sont les 3 voies possibles que le RX peut prendre ?
1- se distribuer
2- être excrétés dans l’urine ou la bile
3- rester dans le sang (si liposoluble => sûrement accroché à protéines plasmatiques ; si hydrosoluble => vers urine pour élimination )
Vrai ou Faux: un Rx peut être métabolisé par plus d’un CYP en plusieurs métabolites ?
VRAI
*accumulation des métabolites peut causer toxicité lorsque IR ou hépatique
Quelles sont les 9 étapes du RX à partir de la prise ad élimination ?
1- libération du PA à partir de la forme pharmaceutique
2- élimination pré-systémique intestinale et hépatique d’une partie du PA
3- passage dans la circulation (mésentérique puis systémique) de la fraction biodisponible du PA
4- Distribution du PA dans les tissus (RC pour effet)
5- élimination à partir du sang
6- élimination par les reins (des produits hydrosolubles)
7- transformation métabolique dans le foie des produits lipophiles en métabolites hydrosolubles
8- élimination de ces métabolites dans urine par reins
9- élimination dans les fèces par la bile
Quelles sont les différentes voies d’élimination possibles des RX ?
- foie
- bile
- poumons
- fèces
- reins / vessie
- sueur /transpiration
- salive
etc…
Qu’est-ce que la constante de vitesse d’élimination ?
- paramètre utilisé pour caractériser l’élimination (important pour calculer le temps de 1/2 vie)
- constante déterminé par régression linéaire des points terminaux de la courbe temps-concentration
- représente somme des constantes d’élimination d’ordre 1
Quelle est la définition de la clairance totale ?
- volume de sang complétement épuré d’un RX par unité de temps
- pour un pt : capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer un RX
*C’est une vitesse
*chaque RX a sa propre clairance donc on peut avoir plusieurs valeurs de clairance pour 1 individu - décrit élimination de l’organisme donc somme des clairances de chaque organe
Vrai ou Faux: La clairance ne varie pas en fonction de la dose lorsqu’on reste en processus d’élimination d’ordre 1 ?
VRAI
- clairance demeure constante donc ne varie pas en fonction de la dose lorsque processus reste d’ordre /
- peu importe la dose le temps de 1/2 vie reste le même (constante d’élimination pareil). La vitesse est fonction de la concentration.
MAIS
- lorsque processus d’élimination est limité, la clairance change en fonction du temps et de la concentration
Dans quelles conditions le modèle compartimental peut être utilisé ?
- lorsque processus d’élimination est d’ordre 1 ou 0 et que ce dernier n’est pas trop complexe
- on connait le volume de distribution et la constante de vitesse d’élimination
Expliquer le modèle compartimental d’ordre 1 ?
- ordre 1est observé quand la capacité d’élimination de l’organisme est très grande
- le RX n’est pas en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer (les CYP plus à risque d’être en excès = 2D6, 2C)
- il n’y a pas de saturation
- observé à des doses relativement faibles de RX
- la vitesse d’élimination est proportionnelle à la quantité et donc à la dose administrée
Que ce passe t’il lorsqu’il y a saturation dans un modèle compartimental d’ordre 1 ?
- saturation est observé quand la capacité d’élimination de l’organisme devient saturée (devient ordre 0 donc non linéaire ; pour que ca revienne ordre 1 on doit baisser la dose)
- Rx est alors en excès
- observé à des doses plus fortes de Rx
- vitesse d’élimination devient non proportionnelle à la concentration plasmatique
- doubler la concentration plasmatique va augmenter la vitesse d’un facteur < 2 car est bloquée en saturation
- à saturation, la clairance totale ne sera pas constante (diminue rapidement jusqu’à stabilisation)
- temps 1/2 vie plus grand lorsqu’il y a saturation = substance reste plus lomgtemps dans organisme
Expliquer le modèle compartimental d’ordre 0 ?
- observé lorsque la capacité d’élimination de l’organisme est très faible (peut être autant à faible que forte dose de RX)
- vitesse d’élimination indépendante de la concentration plasmatique
- le RX est tjs en excès en ordre 0 par rapport à ce que l’organisme peut éliminer
- la vitesse et la clairance totale sont constante
Expliquer le modèle indépendant ?
- le plus utilisé
- non compartimental
- lorsque le processus d’élimination est complexe ou qu’on ne sait pas de quel ordre est l’élimination du RX
- Avantage : pas besoin de déterminer un modèle compartimental, pas besoin de calculer le volume de distribution ni constante d’élimination
- peut être utilisé pour voie IV et PO
Expliquer le modèle physiologique ?
- basé sur la clairance des RX à travers chaque organe ou groupe de tissus
- surtout utilisé pour la clairance hépatique
- la clairance sera fonction du sang contenant le RX qui passe à travers l’organe + l’extraction (épuration du RX du sang) par l’organe
Vrai ou Faux: pour le modèle physiologique, la clairance mesurée demande des techniques invasives ?
VRAI pour obtenir débit sanguin et coefficient d’extraction dans chaque organe
- surtout fait pour décrire clairance hépatique
Comment peut-on calculer la vitesse d’extraction dans le modèle physiologique et que représente t’elle ?
- vitesse d’extraction représente vitesse de captation
Vitesse extraction = débit sanguin * (C artérielle donc ce qui rentre - C veineuse donc ce qui sort)
*Si Cv approche de la Ca, le E approche de 0 = extraction de l’organe quasi nulle
*Si Cv approche de 0 = juste des métabolites vont sortir de l’organe car RX transformé = organe a une grande capacité à extraire le RX
Comment peut-on calculer la coefficient d’extraction dans le modèle physiologique et que représente t’il ?
coefficient d’extraction = vitesse d’extraction / vitesse de présentation
- le coefficient d’extraction (E) représente l’efficacité de l’organe à extraire un RX (varie entre 0 et 1)
*Si E élevé = transport actif des RX efficace et activité des enzymes très élevée
*Si E faible = RX diffusent de manière lente à travers membrane et activité enzymatique faible)
Dans le modèle physiologique, que représente la partie biodisponible du RX et comment la calcule t’on ?
- fraction du RX qui réussit à éviter l’extraction et qui passe dans sang veineux pour être disponible pour la distribution
- F = 1-E
- le E est constant lorsqu’on reste en processus d’ordre 1
Quelles sont les 3 catégories de RX possibles selon leur extraction ?
1- fortement extrait (si E > 0,7)
*C’est dans cette catégorie que les interactions médicamenteuses ont le plus d’effets
2- moyennement extrait si E entre 0,3 et 0,7
3- Faiblement extraits si E < 0,3
Expliquer ce qu’implique un coefficient d’extraction hépatique > 0,7 ?
- le foie extrait fortement le RX donc l’élimination est dite débit-dépendante
- tous les facteurs qui influencent le débit sanguin hépatique modifieront l’élimination hépatique (ex: insuffisance cardiaque)
*DONC surveiller les E2 des RX qui sont extraits fortement car ils le seront moins qu’avant => pourrait augmenter bioD et E2 - la clairance intrinsèque au foie (enzyme) est très forte, bcq plus puissante que le DS
Expliquer ce qu’implique un coefficient d’extraction hépatique < 0,3 ?
- foie extrait faiblement un Rx donc élimination dépend de la clairance métabolique (résultante de la clairance intrinsèque et de la fraction libre plasmatique)
- tous les facteurs qui influencent la clairance intrinsèque et la fraction libre plasmatique modifieront l’élimination hépatique du RX
- la clairance intrinsèque au foie (enzyme) est très faible par rapport au DS
Si le DS hépatique diminue de moitié, que ce passera t’il lorsque le E est faible et lorsqu’il est élevé par la voie IV?
- E faible = pas vraiment de changement de 1/2 vie
- E élevé = changement rapidement de 1/2 vie (augmente) donc élimination plus lente => concentration plasmatique augmente rapidement donc E2 rapides
Si le DS hépatique diminue de moitié, que ce passera t’il lorsque le E est faible et lorsqu’il est élevé par la voie PO?
- E faible = pas vraiment de changement
- E élevé = temps 1/2 vie allongé
