Cours 4: Absorption et distribution Flashcards
Quel est le but de la pharmacocinétique ?
produire des concentrations plasmatiques et tissulaires suffisantes pour obtenir un effet pharmacologique, sans effet toxique
(RC sont dans les tissus, la plupart du temps)
Qu’est-ce que les processus ADME affectent ?
- quantité du Rx se rendant aux Rc
- durée du séjour du Rx dans organisme
- effet pharmacologique et toxicologique
Quelle est la définition du processus d’absorption ?
processus par lequel le Rx inchangé passe dans son site d’administration à la circulation sanguine et circulation mésentérique (veines)
*processus irréversible
Expliquer ce qu’est l’effet de premier passage.
Le Rx lipophile traverse les membranes et subit 1e passage au foie. C’est une perte du Rx dans le tractus grastro-intestinal et le foie avant d’atteindre la circulation systémique.
Quelles sont les 5 façons dont on peut perdre du médicament lors du 1e passage ?
1- Élimination inchangé dans les selles (diminue bioD)
2- métabolisation par différentes bactéries (microbiote) dans lumière intestinale
3- métabolisation par différentes enzymes dans lumière intestinale
4- métabolisation par CYP450 au foie
5- élimination dans la bile (foie)
Qu’est-ce que le coefficient d’extraction ?
lorsque le médicament est biotransformé en métabolites, on dit que l’organe extrait le médicament de l’organisme. Effet de 1e passage se caractérise par coefficient d’extraction (E).
*varie entre 0 et 1
SI E= 0 => quantité totale du Rx atteint circulation systémique (BioD 100%)
SI E=1 => Rx totalement extrait (bioD 0% ex: laxaday, vanco PO)
Quelle est la définition de la bio D ?
fraction de la dose du Rx inchangée qui atteint la circulation sanguine après avoir été administrée / fraction du Rx qui évite 1e passage
*varie entre 0 et 1
*F = 1-E
Si bioD = 0 => Rx n’atteint pas circulation systémique
Si bioD = 1 => 100% du Rx atteint circulation systémique
Vrai ou Faux: la bioD est égale à l’absorption ?
FAUX
pas égale car absorption dans veines mésentériques et bio D dans circulation systémique
Vrai ou Faux: il faut absolument une forme IV disponible d’un Rx pour calculer sa BioD ?
VRAI
Vrai ou Faux: lorsqu’on a une prodrogue, on veut qu’il soit métabolisé le plus possible pour avoir beaucoup de métabolite actif (donc une bioD faible) ?
VRAI
Quelles voies d’administration des Rx permettent d’éviter le 1e passage ?
IV > oculaire = inhalation > IM > dermique > rectale > PO
Expliquer ce qu’est la distribution.
après avoir atteint circulation sanguine, la fraction de la dose biodisponile du Rx inchangé sera distribué dans organe/tissus aux Rc pour causer effet. La distribution réfère au processus de transfert réversible d’un Rx d’un endroit à un autre dans organisme.
Comment varie la distribution tissulaire en fonction de la perfusion de l’organe ou du tissu ?
- la concentration tissulaire augmente si => vitesse de présentation > vitesse de sortie
- la concentration tissulaire diminue si => vitesse de présentation < vitesse de sortie
*la vitesse de captation est = DS *Ca ce qui équivaut à l’entrée du sang dans tissu. Après le sang quitte le tissu donc vitesse de captation influencé par entrée et sortie du Rx du tissu.
*l’équilibre et la perte du RX par un tissu prend plus de temps si la perfusion est mauvaise
Qu’est-ce que signifie le temps de demi-vie ?
permet de prédire le temps nécessaire pour que la concentratio tissulaire diminue de moitié
Vrai ou Faux: en pharmacocinétique il est facile d’avoir les mesures de concentration libre des Rx pour ajuster la thérapie ?
FAUX
- se fait très rarement car difficile et couteux
- idéal d’utiliser la fraction non liée du RX (qui peut se répartir dans les tissus) pour ajuster la thérapie
Pour quelle sorte de RX en particulier la liaison aux protéines plasmatiques est particulièrement importante ?
RX à index thérapeutique étroit
Quels sont les RX à index thérapeutique étroit pour lesquels il faut avoir une attention particulière ?
- anticoagulant (coumadin)
- antiarythmique (procainamide, flecainide)
- anticonvulsivant (primidone, carbamazépine, phénytoine)
- psychotropes (lithium)
- insuline
- agents thyroïdiens (synthroid)
- spasmolytiques respiratoires (aminophylline, théophylline)
- digitaliques (digoxin)
- immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)
Expliquer comment se fait la liaison aux protéines plasmatiques et ce que cela implique.
Comment : le RX ayant le plus d’affinité pour la protéine se liera plus aisément
*plus affinité est grande plus il y a de chances que la partie libre se distribue à la place d’être éliminé (augmente effet, toxicité possible)
- il y a 2 voies possibles (dépend du pt) => soit distribution ou élimination (perte d’effet)
À quelle protéine plasmatique la majorité des Rx se lient ?
Albumine (peut en prendre bcq)
Expliquer ce qui se passe lorsqu’il y a déplacement du Rx de la protéine.
1- déplacement du Rx de la protéine
2- augmentation concentration libre du Rx
3- réponse pharmacodynamique plus intense a/n des RC
4- augmentation transitoire du volume de distribution
5- augmentation diffusion dans les tissus d’élimination (foie, reins)
6- augmentation transitoire de l’élimination du RX
Quelles sont les 3 conditions pour que le déplacement des sites de liaison aux protéines ait des conséquences cliniques importante ?
1- le RX qui déplace doit avoir une affinité plus grande pour la protéine que celui qui est déplacé
2- le Rx qui déplace doit être présent à une concentration égale ou supérieure à la concentration molaire de la protéine liante
3- le % de liaison du RX déplacé doit être habituellement élevé
*si 20% => 20 molécules se lieront et 80 molécules seront libres
Expliquer comment la liaison aux protéines plasmatiques influencent l’excrétion et la biotransformation ?
Excrétion: reins ne filtrent pas albumine (trop gros) donc les RX liés à cette protéine ne sont pas filtrés et restent dans organisme
Métabolisme: albumine ne peut pas diffuser à l’intérieur des hépatocytes donc RX ne peuvent pas se faire métaboliser (seule la fraction lobre peut diffuser et être métaboliser)
Vrai ou Faux: il existe une forte variabilité dans la concentration plasmatique des protéines ?
VRAI
- variabilité intra individuelle (de moi à moi dans 2 situations différentes)
EX: suite à une maladie (hypoalbuminémie)
- variabilité interindividuelle (chaque individu a une concentration différente de protéines)
Quelles maladies peuvent faire varier les concentrations des protéines et comment ?
- insuffisance rénale (diminue albumine mais augmente a-1-glycoprotéine acide)
- cirrhose hépatique (diminue albumine)
- Infarctus du myocarde (augmente a-1-glycoprotéine acide)
- stress (diminue albumine mais augmente a-1-glycoprotéine acide)
- Grossesse (diminue albumine)
Expliquer comment peut se produire une saturation des sites de liaison des protéines plasmatiques ?
- À concentration plasmatique faible (comme en clinique) les sites de liaison sur la protéine sont presque tous inoccupés (% de liaison relativement constant
- dans certaines exceptions la liaison aux protéines plasmatiques peut être concentration dépendante donc à une concentration élevée du RX => saturation des sites de liaison => pharmacocinétique devient d’ordre 0 (augmentation exponentielle de l’effet)
Comment varie les concentrations totale et de RX libre lorsqu’il y a saturation ?
- lors d’une augmentation de dose => concentration totale (libre et liée) va augmenter de façon linéaire
- les concentrations liées vont rester à peu près les mêmes puisque les sites sont déjà tous occupé
- la concentration libre (active) va augmenter de façon non linéaire (presque exponentielle)
*mesure plasmatique de la concentration totale du RX peut être trompeuse car concentration totale augmente linéaire alors que concentration libre exponentielle
Vrai ou Faux: tous les RX sont à risque de passer d’une PK d’ordre 1 à ordre 0 si staturation ?
VRAI
donc E2 +++ => toxicité
Vrai ou Faux: chez l’humain avoir des informations exactes sur la distribution est facilement réalisable ?
FAUX, irréalisable chez l’humain
MAIS on peut avoir taux de distribution et ampleur de distribution (extrapolés à partir d’observations plasmatiques)
*pour une avoir signification clinique du Vd => préférable de la déterminer à l’état d’équilibre
Quelle est la définition du volume de distribution ?
représente l’espace de dilution du RX (apparent car ne correspond pas à une réalité physiologique)
Que représente le volume d’eau du corps humain et le volume total ?
- volume en eau du corps = entre 65 et 70% du volume total de l’organisme
- volume total d’un adulte = environ 70L
Quel type de Rx reste dans le volume d’eau ?
les Rx polaires (hydrosolubles)
Si le volume d’eau du corps est de 70L, comment un RX peut se distribuer dans 13 000L comme la chloroquine ?
c’est un volume apparent donc prendra 13 000L pour que RX soit en équilibre avec le plasma (on a pas 13 000L dans le corps en réalité donc veut dire que le RX est plus concentré dans les tissus => à l’extérieur du volume sanguin)
Comment varie le volume de distribution lorsque les concentrations sanguines en RX sont élevée ?
plus concentration sanguine élevée, plus volume faible (grand volume signifie que RX est dans les tissus et non pas dans le sang)
Quelle est une des applications importantes d’avoir une idée du volume de distribution ?
détermination de la dose requise pour obtenir une concentration plasmatique désirée
Vrai ou Faux: il est fréquent qu’une substance se distribue uniquement dans 1 seul compartiment de l’organisme ?
FAUX, c’est rare donc difficile d’identifier un compartiment exclusif
Sous quelle circonstance le volume de distribution est -il une constante ?
lorsque les concentrations du RX sont en équilibre entre le plasma et les tissus
