Cours 3: CYP450 Flashcards
Quel est l’organe le plus impliqué dans la biotransformation/métabolisme ?
FOIE
- bouche => mésentère => foie (par la veine porte) => circulation systémique
*Si foie métabolise beaucoup le Rx au 1e passage = diminue BioD
Vrai ou Faux: la circulation mésentérique fait partie de la circulation systémique ?
FAUX
À quel endroit se fait la majeure partie de l’absorption des Rx ?
duodénum et un peu jéjunum
*au colon pas d’absorption car pas de microvilosité et contenu solide vu réabsorption de l’eau
Quelle est la voie de transports des Rx ?
la circulation sanguine (systémique)
Quelle est la définition de biotransformation ?
Processus par lequel une enzyme transforme (métabolise) chimiquement un médicament en un métabolite (pour rendre le Rx plus hydrosoluble pour élimination dans urine)
* se fait à l’intérieur des cellules du foie (les hépatocytes)
À quel endroit retrouve-on la majorité des enzymes responsables de la biotransformation médicamenteuse ?
au niveau du réticulum endoplasmique lisse cellulaire (dans hépatocyte)
Vrai ou Faux: plus le temps avance plus la concentration d’un Rx (molécule mère / substrat) diminue avec le temps mais plus la concentration en métabolites (actifs ou non) augmente ?
Vrai
Expliquer ce qu’est une réaction de phase 1 ?
- Rx est transformé chimiquement de façon irréversible par la création de nouveaux groupements fonctionnels plus polaires (hydrosolubles) ou modification d’un groupement existant
- essentiellement cataboliques (dégradation)
- réactions oxydation, réduction, hydrolyse
- forment des métabolites primaires
- se font dans microsomes hépatiques (contiennent surtout CYP)
Expliquez ce qu’est un microsome hépatique ?
1- prélèvement de l’organe contenant des enzymes de métabolisation (foie ou intestin)
2- homogénéisation dans un tampon d’une quantité de l’organe gelé
3- centrifugation pour former des petites boules de gras contenant le mécanisme pour faire réactions chimiques avec CYP (ex vivo)
**existe en labo seulement, pas dans la vraie vie
Quelles sont les caractéristiques importantes des isoenzymes du CYP450 ?
- famille comporte plus de 500 gènes
- décrits chez 85 espèces eucaryotes (vertébrés, invertébré, champignon, plante) et 20 espèces procaryotes
- CYP450 pas une enzyme pure mais bien différentes familles d’isomères
- isoenzyme avec le même mécanisme d’action (catabolisme) mais diffèrent dans la spécificité de leur substrat (déterminé par site de fixation de l’isoenzyme)
- chaque famille à des propriétés biochimiques spécifiques
Combien y a t’il de familles et sous-famille de CYP chez l’humain ?
60 différents CYP, divisés en 18 familles et 43 sous familles
Par quel principe a t’on créer la nomenclature des CYP ?
principe de nomenclature réside dans % d’homologie de la séquence d’acides aminés des différentes isoenzymes qui sont exprimées par une superfamille de gènes
Expliquez le principe de nomenclature des CYP par lequel 2 protéines feraient partie d’une même famille ?
les protéines d’une même famille (désignée par chiffre) ont un % d’homologie dans leur séquence d’acides aminés égal ou supérieur à 40%
DONC 2 protéines possédant valeur inférieure à 40% appartiennent à 2 familles différentes
Expliquez le principe de nomenclature des CYP par lequel 2 protéines feraient partie d’une même sous famille ?
sous famille représenté par lettre majuscule regroupant protéines dont degré d’homologie est égal ou supérieur à 55%
Nommez les sous familles de CYP importantes chez l’humain ?
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
CYP3A5
Quel CYP est en plus grande concentration et en plus faible concentration dans les microsomes hépatiques humains ?
Grande concentration : 3A4, 2C8,2C9
Faible concentration: 2C19, 2D6, 2E1
Quels sont les 6 enzymes responsables du métabolisme des Rx ?
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
Quels sont les facteurs contribuant à la variabilité des CYP ?
nutrition, tabagisme, alcool, Rx, pollution, polymorphisme génétique, âge, pathologie, produits naturels
Quelle est la plus grande source de variabilité interindividuelle du métabolisme des Rx?
le polymorphisme génétique
*génotype = dans nos gènes
*phénotype = ce qu’on exprime
EX: si une personne qui métabolise rapidement 2D6 (gène) prend du bupropion (inhibiteur du 2D6) elle va devenir une métabolisatrice lente (phénotype exprimé) pour le temps de la prise
*fréquence des allèles = reliée à origine ethnique
Que peuvent causer une mutation dans les gènes des P450 ?
- activité enzymatique diminuée
- activité enzymatique augmentée
- absence d’activité enzymatique
Quelles sont les 3 sortes de métabolisateurs possibles ?
1- métabolisateur lent
2- métabolisateur rapide (normal)
3- métabolisateur ultra rapide
Expliquez le concept de capacité VS affinité des CYP.
Capacité : puissance à métaboliser
Affinité : spécificité pour un Rx
*À faible concentration (utilisé en clinique), l’enzyme avec une forte affinité - faible capacité sera l’enzyme primaire de métabolisme
*À forte concentration, enzyme avec faible affinité- forte capacité prendra la relève
Que se passe t’il si un CYP est bloqué ?
si faible bioD et on bloque métabolisme au 3A4 => augmentation bioD ++ et toxicité possible
Solution : espacer le moment de prise ou diminuer la dose
À quel CYP faut-il faire le plus attention au blocage ?
Attention ++ interaction au 3A4 car pas d’autres CYP peuvent prendre la relève =>augmentation concentration Rx => toxicité
Quelles sont les caractéristiques des CYP1A ?
- CYP1A2 exprimé dans le foie de manière constitutive
- CYP1A1 métabolise les hydrocarbures aromatiques ; est retrouvé dans nombreux tissus extra-hépatique (poumons)
*CYP1A1 peu exprimé de manière constitutive
Vrai ou Faux: les CYPs sont impliqués dans l’activation des carcinogènes car ils ont la capacité d’activer 90% de ceux-ci?
VRAI
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP1A2 ?
- se retrouve exclusivement au foie
- représente environ 10-15% de l’activité métabolique hépatique
- quelques polymorphisme mais reste encore à démontrer
- faible affinité - forte capacité
Quels Rx sont des inhibiteurs puissants du CYP1A2 ?
1- fluvoxamine (anti-dépresseur)
2- Ciprofloxacine (AB)
3- Mexilétine (anti aryhtmique , dlr neuropathique)
4- Propafénone (anti-arythmique)
Quels Rx sont des inhibiteurs modérés du CYP1A2 ?
Contraceptifs oraux (surtout oestrogènes)
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2A6 ?
- le seul gène de la famille CYP2A impliqué dans biotransformation de RX chez humain est CYP2A6
- polymorphisme de 2%
Quels sont les agents inducteurs du CYP2A6 ?
- dexaméthasone
- barbiturique
Quelles sont les caractéristiques de la famille des CYP2C ?
- famille la plus complexe chez l’humain
-sous-famille seconde en importance après CYP3A4 , car représente environ 15-20% des enzymes totales au foie - très grande affinité mais pas grande capacité (ne peut pas remplacer d’autres CYP)
Quelle enzyme est la plus abondante dans la famille des CYP2C ?
le CYP2C9
Pour quelles enzymes (2) dans la famille des CYP2C y a t’il des polymorphismes génétiques?
CYP2C9 et CYP2C19 (variabilité inter-ethnique ; asiatique =métabolisateurs lents)
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2C9 ?
- retrouvé dans plusieurs tissus (reins, testicules, glandes surrénales, prostate, ovaires, duodénum)
- activité métabolique prédominante au foie
- 18% du contenu enzymatique hépatique
- forte affinité - faible capacité
Quels RX sont des inhibiteurs puissants du CYP2C9 ?
- ritonavir
- fluconazole (vu 1 dose = pas inquiétant en clinique mais on pourrait quand même séparé les moments de prise des 2 Rx)
- fluvoxamine
Quels RX sont des inhibiteurs modérés du CYP2C9 ?
Amiodarone
Quels RX sont des inducteurs du CYP2C9 ?
Rifampicine
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2C19 ?
- dans plusieurs tissus
- métabolisme des Rx au foie
- forte affinité - faible capacité
- métabolisateurs lents : certains caucasiens, afro-américains, japonais, chinois
Vrai ou Faux: il est plus difficile de faire baisser la TA chez les personnes de race noir ?
VRAI car plusieurs Rx dans HTA passe par le 2C19 et population à risque d’être métabolisateurs lents
Quels RX sont des inhibiteurs puissants du CYP2C19 ?
- fluvoxamine
- ticlopidine
Quels RX sont des inhibiteurs modérés du CYP2C19 ?
contraceptifs oraux
Quels RX sont des inhibiteurs potentiels du CYP2C19 ?
oméprazole, ésoméprazole, fluoxétine/norfluoxétine
Quels RX sont des inducteurs du CYP2C19 ?
rifampicine
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2D6 ?
- CYP2D6 est le seul membre de cette sous-famille exprimé chez humain
- activité métabolique principale au foie, mais aussi cerveau, prostate, moelle épinière, coeur
- 1,5% des CYP au foie
- forte affinité - faible capacité
- À faible concentration (en clinique) = CYP2D6 fonctionne bien
- À concentration élevée = autres enzymes prennent la relève
Les CYP2D6 sont responsables de la biotransformation de quelles classes de Rx ?
- analgésiques opiacés (ex: codéine)
- anti arythmiques
- antagoniste Beta-adrénergique (beta bloquant)
- antidépresseurs
- antihistaminiques
Quels RX sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ?
- quinidine (anti arythmique)
- Ritonavir (VIH)
- Fluoxétine (antidépresseur)
- Norfluoxétine (métabolite du fluoxétine)
- Paroxétine (anti dépresseur)
- Bupropion (antidépresseur, cessation tabagique)
- Cimétidine
Quels RX sont des inhibiteurs puissants à modérés du CYP2D6 ?
- sertraline
- quinine
- primozide
- ticlopidine
- terbinafine
- fluvoxamine
Expliquer le polymorphisme génétique du CYP2D6.
- prévalence du phénotype métabolisateur lent varie en fonction de l’ethnicité (7,5% des caucasiens, 2% asiatiques, 8% afro américains)
- 7% causiens et 3% africains = métabolisateurs ultra-rapide
- le DM et débrisoquine est utilisé pour phénotyper l’activité du CYP2D6
*si métabolisateur lent du 2D6 = moins de dextorphan de formé et plus de morphinol = peut rendre étourdi
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP2E1 ?
- retrouvé chez toutes les espèces sans exception
- seul membre de sa famille
- presque exclusivement au foie (5-7% activité enzymatique hépatique)
- peut métaboliser seulement molécule de faible poids moléculaire (nb limité de Rx)
- lien avec cancer et dépendance à alcool
Quels RX sont des inhibiteurs puissants du CYP2E1 ?
- consommation alcool (non chronique)
- disulfiram
- isoniazide (1e dose)
Quels sont les inducteurs du CYP2E1 ?
- alcool (consommation chronique)
- isoniazide (prise régulière)
- obésité
- diabète non contrôlé
- tabagisme
Quelles sont les caractéristiques de la famille des CYP3A ?
- famille la plus importante au foie (30% des CYP au foie)
- activité dans intestin, utérus, placenta, reins, poumons et autres tissus en plus du foie
- grandes variations interindividuelles
- CYP3A4 = le plus impliqué dans biotransformation des Rx
- capacité de métaboliser de nombreuses molécules
- CYP3A5 (important pour tacrolimus) = exprimé chez seulement 15 à 30% des gens
Quel CYP est particulièrement important chez les bébés prématurés ?
CYP3A7 (50% des CYP dans le foie foetal)
*Cizapride a fait morts de bébé prématurés car métabolisé par CYP3A4 et non pas CYP3A7
*morts subites aussi chez adultes car prenait aussi inhibiteurs puissants du 3A4
Quel CYP de la famille des 3A est présent uniquement a/n de la prostate ?
CYP3A43
*faible activité d’hydroxylation de la testostérone
*pas impliqué dans biotransformation des RX
Quelles sont les caractéristiques de la sous-famille des CYP3A4 ?
- faible affinité - forte capacité (capable de métaboliser presque nimporte quoi)
*si CYP3A4 inhibé = autres enzymes prennent difficilement la relève = accumulation et E2
*métabolisateurs lents du CYP3A4 n’existe pas car non compatible avec la vie
Quels sont les Rx inhibiteurs puissants du CYP3A4 ?
- kétoconazole, intraconazole
- ritonavir
- clarithromycin, érythromycin
- Diltiazem (substrats très puissant car reste collé sur le site d’action)
- norfluoxétine
- Ciprofloxacine , norfloxacine (en labo = in vivo seulement donc pas en pratique)
Quels sont les Rx inhibiteurs modérés du CYP3A4 ?
- citalopram
- jus de pamplemousse (détruit le CYP donc corps doit le reformer pour métaboliser)
Par quel mécanisme certains Rx donnent un mauvais goût dans la bouche ?
car ils sont éliminés dans la salive
Quels sont les Rx inducteurs du CYP3A4 (augmente vitesse de formation du CYP => augmente nb de CYP => augmente métabolisme) ?
*inducteur pas autant rapide qu’un inhibiteur
- carbamazépine / oxcarbamazépine
- phénytoïne
- phénobarbital
- primidone
- rifampicine
- névirapine
- efavirenz
- troglitazone
- dexaméthasone, prednisone
- millepertuis
- ritonavir (chronique)
Quelles sont les caractéristiques de la famille des CYP4A et B ?
- métabolisent acide gras et prostaglandines
- pas impliqué dans biotransformation des RX
- agents de type fibrates = inducteurs spécifiques de ces enzymes
Expliquer ce qu’est une réaction de phase 2 ?
- réaction de détoxication (à la suite ou non de réactions de phase 1)
- réactions synthétiques (de conjugaisons avec enzyme transférases pour ajouter groupement hydrophile)
- réactions réversibles
- molécules éliminés dans urine / bile
- forment métabolites secondaires
Dans les réactions de phase 2, quels groupements peut être ajouté par les enzymes transférases ?
- acide glucuronique
- groupement sulfate
- acide aminé (glycine, taurine)
- gluthation
Quelles sont les caractéristiques de la famille des UGT ?
- famille la plus abondante pour réactions de phase 2
- surtout a/n du foie, tractus gastro-intestinal, mais aussi reins, cerveau, placenta
- dans réticulum endoplasmique
- pas de spécificité pour des substrats
- susceptibles aux inhibitions et inductions
- famille UGT1A et UGT2B = impliqué dans métabolisme des RX
Quelles sont les sous-familles des UGT présents chez l’humain ?
- UGT1A : 1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9
*certains individus métabolisateurs lents du UGT1A1 (attention irinotecan) - UGT2B : 2B7 et 2B15
