Cours 5 Flashcards
Qu’est-ce que la clozapine ?
La Clozapine (Clozaril) est un antipsychotique atypique utilisé dans le traitement de la schizophrénie résistante. Il est aussi utilisé dans le traitement des troubles bipolaires (aide pour les comportements suicidaires). Neuroleptique atypique. Agoniste D2 partiel.
Qu’est-ce que l’agranulocytose induite par la clozapine et ses symptômes ?
Disparition aiguë et sélective de la lignée del’un des types de globules blancs dans le sang.
Symptômes: forte fièvre à 40o C. Hypersalivation, incontinence, myocardie, prise de poids
Vrai ou faux.
Il y a peu d’indications pour savoir quoi faire lorsque la Clozapine à doses suffisantes n’est pas suffisamment efficace.
Vrai.
Vrai ou faux. Des doses élevées de clozapine peuvent être plus efficace, mais comprend également davantage d’effets secondaires comme des convulsions.
Vrai.
Qu’est-ce que la fluvoxamine (Luvox)?
Antidépresseur ISRS parfois utilisé en conjonction avec un neuroleptique atypique. Ce médicament peut aussi élever le niveau de Clozapine en bloquant le cytochrome P450 de type 1A2, qui métabolise partiellement la Clozapine.
Qu’est-ce que la lamotrigine (Lamictal) ?
Anticonvulsif employé pour traiter certaines formes de troubles bipolaires.
Ces antipsychotiques sont typiques ou atypiques.
a) Haldol
b) Olanzapine
c) Ziprasidone
d) Amisulpride
a) Haldol: antipsychotique typique
b) Olanzapine (Zyprexa): atypique
c) Ziprasidone (Zeldox): atypique
d) atypique
Qu’est-ce que la rispéridone ?
La Rispéridone (Risperdal) orale, est un antipsychotique largement étudié en association avec la Clozapine, mais avec des résultats mitigés dans la recension scientifique.
Vrai ou faux.
La clozapine donnée à une dose maximum sature complètement les récepteurs dopaminergiques D2.
Faux.
Dans le cas clinique, malgré des doses thérapeutiques censées être une dose maximum de Clozapine, les récepteurs dopaminergiques D2 ne sont pas complètement saturés et cet antagonisme du récepteur D2 supplémentaire par la Rispéridone a été thérapeutique.
L’amisulpride administré en conjonction avec la clozapine peut amener des effets secondaires importants. Lesquelles ? (2)
Arythmie et torsade de pointes à l’ECG.
Qu’est-ce qu’une psychose ?
La psychose est une perte de contact temporaire avec la réalité qui indique la présence de maladies mentales sous-jacentes comme:
- La schizophrénie.
- Les troubles neurocognitifs (La démence de type Alzheimer,
Accidents cérébraux-vasculaire)
- Les troubles bipolaires ou la dépression psychotique.
- Certaines tumeurs au cerveau.
- La consommation abusive de drogues.
Quels sont les principaux symptômes de la schizophrénie ? (positifs, négatifs et cognitits)
Symptômes Positifs
- Hallucinations (auditives 75%, visuelles, tactiles)
- Idées délirantes
- Désorganisation de la pensée et du comportement
Symptômes Négatifs
- Réduction des activités
- Diminution de l’expression émotionnelle
- Perte de l’entregent. Le patient ne participe plus à des activités sociales
- Isolement et apathie
Symptômes cognitifs
- Pensées tangentielles
- Difficulté à prendre des décisions
- Mémoire à court terme
- Problèmes d’attention et de concentration
Durant une tâche cognitive, quel région est sous-activé chez les patients schizophrènes ?
Les patients schizophrènes ont une sous-activation de la régions dorsolatérale préfrontale. Le degré d’activité du DLPFC mesuré par la neuroimagerie fonctionnelle, est en corrélation avec le nombre de symptômes cognitifs.
Quel région n’est pas correctement engagée lors du traitement émotionnel chez un patient schizophrène ?
Normalement, l’exposition à un stimulus émotionnel, tel qu’un visage effrayant, provoque une hyperactivation amygdalienne. L’amygdale n’est pas correctement engagée lors de l’exposition à un stimulus émotionnel chez un patient schizophrène.
Normalement, l’exposition à un stimulus neutre, tel qu’un visage neutre, provoque peu d’activation de l’amygdale. Les patients schizophrènes peuvent juger autrui par erreur comme menaçants, avec l’hyperactivation amygdalienne inappropriée.
Il existe plusieurs récepteurs postsynaptiques (D1 à D5). Lequel est mieux compris et pourquoi ?
Les fonctions des récepteurs D2 sont mieux comprises, parce qu’il s’agit du site de liaison primaire pour pratiquement tous les agents antipsychotiques.
Vrai ou faux.
Le transporteur de dopamine (DAT) présynaptique est responsable de l’élimination de l’excès de dopamine de la synapse tandis que le transporteur de monoamine vésiculaire (VMAT2) encapsule la dopamine dans les vésicules synaptiques pour la neurotransmission future.
Vrai.
Nommes les 4 voies dopaminergiques.
1) Nigrostriée
- SEP et dyskinésie tardive (motricité parkinsonisme)
2) Hyperactivité DA: Voie mésolimbique
- Sx positifs (délires et hallucination)
3) Hypoactivité DA : Voie mésocorticale
- Sx négatifs et cognitif (isolement et mémoire)
4) Voie tubéroinfundibulaire
- De l’hypothalamus vers l’hypophyse antérieur
- Contrôle inhibiteur de la production de prolactine (rôle endocrinien)
L’hypofonctionnement de quel récepteur ionotrope peut provoquer des psychoses ?
NMDA. Hypothèse d’hypofonctionnement dans la schizophrénie
Ex: Le PCP ou la Kétamine vont bloquer le récepteur NMDA et provoquer une psychose.
Quel effet peut avoir le glutamate en trop grande concentration ?
Le glutamate est soupçonné de jouer un rôle dans les fonctions cérébrales d’apprentissage et de mémorisation, mais en trop grande concentration il est susceptible d’entraîner des effets pathologiques comme ceux rencontrés dans la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d’Alzheimer, le lathyrisme.
Explique comment l’hypoactivité des récepteurs NMDA entraîne l’hyperactivité du système DA mésolimbique et ainsi les sx positifs.
Les projections glutamate descendantes (GLU neuron) communiquent avec le réseau dopaminergique mésolimbique au niveau de l’aire tegmentaire ventrale (ATV). À ce niveau, il y a communication entre la Dopamine (DA) et le glutamate (Glu) via l’interneurone GABA. Le Glu des récepteurs NMDA des interneurones provoque la production de GABA (inhibiteur). La production de GABA inhibent les réseaux DA.
Explique comment l’hypoactivité des récepteurs NMDA entraîne l’hypoactivité du système DA mésocortical et ainsi les sx négatifs.
Les projections Glu communiquent directement avec les projections dopamine (DA) mésocorticales de l’aire tegmentaire ventrale (ATV).
Qu’est-ce que l’hypothèse dopaminergique intégrée ?
1) Voie mésolimbique hyperactif (Sx positif)
2) Voie mésocortical vers le DLPFC est hypoactif (Sx cognitif et négatif)
3) Voie mésocortical vers VMPFC est hypoactif (Sx affectif et négatif)
4) Voie nigrostrié normal
5) Voie tuberinfundibulaire normal
Les antipsychotiques typiques ont des affinités avec quel récepteur et sur quel réseau ont-ils des effets secondaires ?
Affinité avec récepteurs D2
Effets secondaires
- Histamine (récepteur histaminergique 1)
- Noradrénaline (récepteur adrénergique – alpha 1)
- Muscarine (récepteur Muscariniques et nicotinique M1)
- Les Symptômes extra pyramidaux (SEP)
Les antipsychotiques atypiques ont des affinités avec quel récepteur et sur quel réseau ont-ils des effets secondaires ?
Affinité D2, mais aussi avec récepteurs 5HT.
Effets secondaires
-Syndrome métabolique
Quel est le point commun des neuroleptiques?
Antagoniste Dopaminergique (DA).
Touche le récepteur D2.
L’effet antipsychotique résulte principalement du blocage des récepteurs D2 au niveau de la voie mésolimbique.
Prévient les symptômes positifs.
Comment agissent
a) les antipsychotiques
b) la dopamine
sur les récepteur D2 ?
a) Les antipsychotiques bloquent ces récepteurs D2 ce qui occasionne une coupure (ou une diminution) d’activité neuronale.
b) La dopamine agit comme un agoniste ce qui occasionne une activité neuronale accrue.
Quel est le rôle des récepteur muscarinique ?
Le récepteur muscarinique est un récepteur métabotropique qui lie l’acétylcholine libérée dans le milieu extracellulaire, et inhibe l’adénylate cyclase, ce qui diminue la concentration intracellulaire en AMP cyclique, ou il y a une activation de la phospholipase C (PLC), provoquant une augmentation de la concentration intracellulaire de diacylglycérol et d’inositol triphosphate (IP3). Ces deux seconds messagers activent ou inhibent plusieurs voies métaboliques, qui peuvent activer des canaux ioniques et influencer le potentiel de membrane. Sont également liés à la protéine G.
Quels sont les effets secondaires cholinergiques des antipsychotiques ?
Les antipsychotiques typiques vont bloquer les récepteurs muscariniques M1 et bloquer la neurotransmission de l’Ach.
Conséquences:
- Vision floue
- Bouche sèche
- Somnolence
- Constipation
Quel effet a le blocage de la réception DA sur l’Acétylcholine ?
Dans la région du striatum, il y a communication entre les neurones DA et cholinergiques (Ach). Normalement, l’activité DA supprime la transmission de l’Ach pré-synaptique. Lors d’un blocage D2, la DA n’est plus présente pour bloquer l’Ach et celle-ci se retrouve en plus grande quantité ce qui entraine des SEP (Symptômes extra-pyramidaux).
Quel est le rôle des récepteurs histaminergiques H1 et où sont-ils situés?
Récepteur métabotrope. Active la protéine G qui active un second messager. Les antagonistes H1 bloquent l’activation de ce second messager.
Les H1 sont situés surtout dans l’hypothalamus postérieur (noyau tubéro-mamillaire)
*Histamine actif durant l’éveil.
Quels sont les effets secondaires histaminergiques des antipsychotiques ?
Le blocage des récepteurs H1 entraîne un gain de poids et de la somnolence.
Quel est le rôle des récepteurs noradrénergiques ?
Récepteurs métabotropes.
Canaux alpha 1 :
- contrôle la pression artérielle
- vasoconstriction
- pro-agrégeant plaquettaire sanguin
Quels sont les effets secondaires adrénergiques des antipsychotiques ?
1) Diminution de la pression artérielle
2) Étourdissements
3) Somnolence
Pourquoi le traitement de la schizophrénie peut entrainer des effets extrapyramidaux alors que la voie nigro-striatale (NS) n’est pas touché dans la schizophrénie ?
La voie nigrostriée n’est pas touchée dans la schizophrénie, mais le traitement de la schizophrénie nécessite le blocage des récepteurs D2 ce qui empêche la dopamine de se fixer sur ces récepteurs et provoque des effets extrapyramidaux.
À quoi sert la voie nigrostriée ?
Ce réseau constitue un système modulateur desaires corticales motrices. Il intervient dans le phénomène decontrôle des fonctions motrices.
Nomme 3 signes extrapyramidaux (SEP).
1) Hypertonie ou rigidité
2) Akinésie (initiations des mouvements difficiles)
3) Akathisie (mouvements répétitifs et difficile à réprimer)
La diminution de l’hyperactivité de la voie mésolimbique par les antipsychotiques typiques peut amener quel effet secondaire ?
Diminution des symptômes positifs (ce qu’on recherche) et diminution du plaisir et de la récompense.
Les neuroleptiques classiques ne montrent pas de sélectivité pour les récepteurs D2. Quel effet cela a-t-il sur les 4 voies ?
Mésolimbique :
- Blocage simultané des autres voies dopaminergiques
Mésocorticale :
- Accentuation des symptômes négatifs
- Émoussement affectif accentué
Nigrostriée : inhibition motrice
- Pseudo Parkinson
- SEP symptômes extrapyramidaux
Tubéro-infundibulaire: hyperprolactinémie, troubles hormonaux
Décrit la fenêtre thérapeutique (petite ou grande) et le seuil d’effet (% sur les récepteurs) pour les antipsychotiques conventionnels ?
Le seuil pour une efficacité thérapeutique est très proche du seuil des effets secondaires.
Pour être efficace, les neuroleptiques doivent occuper environ 80% des récepteurs D2.
Quels sont les 4 types d’antipsychotique atypique ?
1) Antagoniste D2 (dopamine) et 5HT2a (sérotonine)
2) Antagoniste D2 avec dissociation rapide
3) Agoniste partiel D2
4) Agoniste 5HT partiel sur le récepteur 5HT1A
Quels sont les avantages cliniques des neuroleptiques atypiques ? (2)
Clinique:
- Réduction des effets extrapyramidaux
- Réduction des symptômes négatifs
Comment fonctionne les neuroleptiques atypiques ?
Les agonistes partiels (DPA) vont partiellement activer la neurotransmission DA sans la bloquer.
Quels sont les récepteurs sérotoninergiques les plus important pour le traitement anti-psychotiques atypiques et quels sont leur fonctions ? (4)
1) Récepteurs 5HT1A
- Augmente la Dopamine
- Rôle dans la dépression, l’anxiété et les cognitions
2) Récepteurs 5HT2A
- Diminue la Dopamine (indirectement)
- Hallucinations (excitation du glutamate)
3) Récepteurs 5HT2C
- Régule DA et NA
- Rôle dans l’obésité
- Humeur et cognition
4) Auto-récepteur 5HT1
Détectent la présence de 5HT dans la synapse. Lorsque la quantité de sérotonine s’amplifie, ce neurotransmetteur se lie à l’auto-récepteur 5HT1. Ce qui transmet le message de diminuer l’excédent de 5HT dans l’espace synaptique.
Il y a des interactions entre la sérotonine et la dopamine. Dans quel structure est-ce que sérotonine inhibe la dopamine ? (2)
1) Corps cellulaires dopaminergiques de la substance noire (substantia nigra)
2) Terminaisons axonales dans les ganglions de la base et du néostriatum
Décrit le circuit menant aux symptômes positifs dans la psychose.
Implique les neurones 5HT ascendantes du raphe vers le cortex. Stimule le glutamate descendant à l’aide des récepteurs 5HT2a corticaux. La voie glutamate (Glu) descendante fait synapse avec l’aire ventral tegmentale (VTA). L’augmentation de Glu augmente la transmission de dopamine de la voie mésolimbique.
Comment les antipsychotiques atypiques diminue les symptômes positifs ?
Les AP atypiques, bloquent l’action du récepteur 5HT2a et réduisent l’activité des neurones glutamate (ligne bleue). La réduction de la neurotransmission de Glutamate va permettre de réduire l’activité dopaminergique dans la voie mésolimbique.
Résultats = diminution des Sx positifs.
Comment les antipsychotiques atypiques diminue les effets extrapyramidaux ?
Les récepteurs D2 du circuit nigrostriatale sont bloqués par l’atypique. Les récepteurs 5HT2a sont aussi bloqués.
Résultat: Une quantité plus importante de DA peut se lier au récepteur D2, réduisant ainsi les SEP tout en réduisant les Sx positifs.
Vrai ou faux.
Avec les neuroleptiques typiques 90% des récepteur D2 striataux sont occupés versus 70% à 80% avec les neuroleptiques atypiques.
Vrai
Décrit la fenêtre thérapeutique (petite ou grande) et le seuil d’effet (% sur les récepteurs) pour les antipsychotiques atypiques ?
La fenêtre thérapeutique est plus large que pour les neuroleptiques typiques.
Pour être efficace, les neuroleptiques atypiques peuvent occuper environ 60% des récepteurs D2 (du striatum).
Quel effet secondaire important peut avoir les neuroleptiques atypiques ?
Syndrome métabolique
- Gain de poids
- Hyperglycémie
- Diabète
- Hypertriglycéridémie
- Problème majeur de santé publique
Quels sont les autres récepteurs (que ceux ciblés) influencés par les neuroleptiques atypiques
et leur effet ? (2)
1) Antagonisme du 5HT2c + H1 : Gain de poids
2) Antagonisme du Muscarinique-3 : contrôle de l’insuline
Vrai ou faux.
INVEGA TRINZA (palmitate de palipéridone) et INVEGASUSTENNA sont des traitements antipsychotiques pour favoriser l’adhérence.
Vrai.
Invega Sustenna pour 4-6 semaines. En pratique, le délai de réponse peut s’étirer pour 16-20 semaines.
Si ça fonctionne bien, on commence l’Invega Trinza.
Plusieurs problèmes ont été relevés en lien avec l’Abilify (antipsychotiques de 3e génération). Lesquelles ?
1) Gain de poids rapide
2) Jeu compulsif
3) Marketing illégal
4) Supériorité contestée
*D’autres antipsychotiques ont également été poursuivit dû à des problèmes cardiaques (Zeldox), diabète (Seroquel/Zyprexa) et prolifération du tissu mammaire (risperdal).
Vrai ou faux.
La démence à corps de Lewy présente un déclin rapide, du parkinsonisme et des hallucinations.
Vrai. Il y a également une hyper-sensibilité aux neuroleptiques (CPZ et Haldol).
Qu’est-ce que la démence vasculaire ?
La démence vasculaire est une perte de la fonction cognitive due à la destruction du tissu cérébral, car son apport en sang est réduit ou bloqué. La cause est habituellement un AVC, soit un AVC important ou plusieurs petits.
Amène :
- Pallier
- Hypertension
- Hyper cholesterol
Qu’est-ce que la démence à corps de Lewy ?
Agrégats anormaux de protéines qui se développe à l’intérieur de la cellule nerveuse (inclusion cytoplasmique).
Histologie: masses sphériques. Cortical ou sous-cortical.
Quel est la différence entre un accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique ?
Ischémique (80% des cas) ou infarctus. Hypoperfusion cérébrale (apport de sang diminué par un blocage)
Hémorragie (20%) cérébrale ou méningée (rupture artère).
Quels sont les trois stade de la maladie d’Alzheimer ?
Stade 1: Pré symptomatique
- Cognition intact malgré des niveaux élevés de plaques amyloïdes.
Stade 2: Déficit cognitif léger
- Premier déficit de mémoire épisodique
- Corrélation avec une augmentation de protéines Tau dans le liquide céphalo-rachidien.
- Hypométabolisme du glucose à la tomographie par émission de positron.
Stade 3: Démence
- Symptômes souvent aigus de pertes de mémoire.
- Début des traitements
Chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, le cerveau peut perdre 8 à 10% de son poids tous les dix ans, contre 2% chez un sujet sain. Cette atrophie affecte quelles régions ?
L’atrophie corticale s’accompagne d’une dilatation des ventricules cérébraux et des sillons corticaux ainsi que d’une perte neuronale affectant particulièrement le système cholinergique (noyau basal de Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale et hippocampe).
Décrit les 5 phases de la cascade bêta-amyloïde.
1) Tout débute avec une anomalie dans le gène du précurseur (APP*) de la plaque. Quand ce précurseur est traité par le canal b-secretase (rectangle vert), il va produire des peptides toxiques A-B-42.
2) Les peptides s’assemblent pour former des oligomères (ou fragments d’ADN). Ces oligomères vont interférer avec l’action des neurotransmetteurs.
3) Les oligomères AB42 s’assemblent avec d’autres molécules pour former des plaques (plaques amyloïdes). Ces plaques entraînent des réponses inflammatoires (activation des astrocytes, production des cytokines et radicaux libres)
4) Les plaques vont activer les kinases qui vont avoir un impact sur la protéine Tau. Brise les microtubules en provoquant des enchevêtrements. Les nutriments ne peuvent plus être transportés.
5) Plaques + Enchevêtrement neurofibrillaire (tangles en anglais) = dysfonction/mort neuronales
Que sont les plaques séniles (beta-amyloïdes) ?
Fragments de protéine. Plaques en surabondance. Une production contrôlée peut être tolérée, mais doit être nettoyé régulièrement, ce qui n’est pas le cas pour Az.
Qu’est-ce que l’APO-E ?
Protéine transporteuse de molécules (triglycérides et cholestérol). Transportent (et éliminent) aussi les précurseurs de B-amyloides.
Vrai ou faux.
La capacité d’élimination des plaques séniles sont 30% moindre chez les personnes souffrant d’alzheimer.
Vrai.
Problème:
Gène codant le précurseur de cette protéine.
Quel chromosome est associé à l’apolipoproteine-E et l’alzheimer ?
Chromosome 19 est lié à l’APO-E et aussi à l’Az.
Où sont situé les voies cholinergiques et quel est leur rôle ?
Le système du télencéphale basal, comprenant le noyau basal de Meynert, est constitué de neurones synthétisant de l’acétylcholine et/ou du GABA. Celles-ci assurent à eux seul 70% de l’innervation cholinergique corticale (vers le cortex préfrontal, l’hippocampe et l’amygdale) en plus d’envoyer des projections aux noyaux thalamiques. Leur stimulation est éveillante mais leur lésion neurotoxique n’entraîne qu’une diminution très transitoire de l’éveil.
Ach peut-être réutilisée ou inactivée. Par quel enzymes est-elle dégradé ? (2)
L’Ach est dégradée par deux enzymes:
1) Acetyl cholinesterase
2) Butyryl cholinesterase
Compléter la phrase.
Récepteurs M1 (muscarinique) sont importants dans la régulation de ___________.
la mémoire.
Quels récepteurs nicotiniques
a) facilite la transmission d’AcH
b) régulent la dopamine dans le noyau accumbens (2).
a) Alpha 7
b) Alpha4/Beta2
Vrai ou faux.
Les médicaments les plus fréquemment utilisés pour traiter la maladie d’Alzheimer sont appelés inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
Vrai.
Qu’est-ce que le Donepezil (aricept) et ses effets secondaires ?
Médicament pour l’alzheimer. Inhibiteur de cholinestérase. Il promouvoit la disponibilité de l’Ach. CNS: Mémoire
Périphérie: effets secondaires gastro-intestinaux.
Vrai ou faux.
La réponse aux inhibiteurs de cholinestérase peut varier, mais est tout de même supérieur à aucun traitement.
Vrai. Avec un diagnostique tôt, il est possible de significativement diminuer le déclin cognitif, mais certaine personne répondent moins bien.
Nomme un autre intervention possible contre les plaques amyloïdes que les inhibiteurs de cholinestérase.
Immunisation avec des anticorps.
Antagoniste de B-Amyloide :
- Apomorphine
- Cannabinoide
- Mélatonine
Quel nouvelle molécule contre l’Alzheimer semblait prometteuse, mais se retira de l’examen réglementaire par Santé Canada ?
Aducanumab (anticorps monoclonalhumain).
La maladie d’Alzheimer est incurable donc quels sont les avantages de prendre une médication ?
1) Permet de ralentir significativement la maladie.
2) Améliorations du fonctionnement quotidien suite au Denepezil surtout pour le groupe Az modéré.
3)
Nomme quatre autres traitements pharmacologiques contre la démence que le donepezil.
1) Rivastigmine (Inhibiteur de acetylcholinesterase et de butyrylcholinesterase)
2) Galantamine (Inhibiteur de acetylcholinesterase)
3) Glutamate NMDA agoniste.
4) Antidépresseur
Vrai ou faux.
Il n’y a aucun traitement disponible pour les causes de l’Alzheimer. On ne peut que ralentir les symptômes.
Vrai. Les effets sont optimaux lorsque le traitement commence tôt.Le pronostic reste toutefois faible.
La génétique est prometteuse!!
