cours 4 Flashcards
Quels sont les 4 Éléments du processus de la création de la randomisation
- Nombre de groupe à comparer et ratio (souvent 1 :1)
- Stratification et facteur (si admissible)
- Moment de la randomisation
- Qui génère la liste de randomisation
Quels sont les 3 éléments à respecter pour avoir une randomisation efficace et acceptable
- La liste de randomisation est préparée par une tierce personne masquée
- La séquence aléatoire doit rester imprévisible et secrète
- La randomisation doit toujours être respectée durant l’étude
Quels sont les 4 outils de randomisation
Enveloppe de randomisation
bouteilles,flacons, kits avec # séquentiels
Randomisation centralisé
Système programmés et centralisés (IVRS) :
Expliquer et dire avantage et désavantage de
- Enveloppe de randomisation
- les bouteilles,flacons, kits avec # séquentiels
1 - Enveloppes de randomisation :
Chaque élément de la liste aléatoire (AABABABB) est placé individuellement dans une enveloppe numérotée et scellée
• Donc enveloppe 001 contient A, 002 contient A, 003 contient B…
Avantage : Peu couteux, facile et information immédiate
Désavantage : ordre non respecté, perte des enveloppes, lieu pour les conserver
2- Bouteille, flacon, kit avec numéros séquentiels :
Leur contenu dépend de la liste aléatoire (AABABABB) et l’allocation des numéros des kits dépend de l’ordre de présentation des sujets.
Avantage : facile, immédiat, peut avoir divers sites
Désavantage : plus couteux que les enveloppes, ordre peut ne pas être respecté
Expliquer et dire avantage et désavantage de
1- la randomisation centralisé
2- Système programmées et centralisés (IVRS)
Randomisation centralisée :
1. Par fax :
• Inclusion d’un sujet est signalée au sponsor via un formulaire faxé
- Information de base (DDN, initiales..)
• Fax de retour informe le site du traitement (numéro de bouteille ou autre) qui doit être assigné
Avantage : simple et peu couteux
Désavantage : Délai de transmission, non réponse au fax
Système programmés et centralisés (IVRS) :
1. Par téléphone :
• Lors de l’appel, on s’identifie via un code personnel et les données relatives au site et au sujet à randomiser sont entrées = traitement assigné par voix électronique
2. Par internet (login) :
• Accès à un site sécurisé et entrée via un username et password personnel et les données relatives au site et sujet sont entrées = traitement assigné au sujet apparait à l’écran
Désavantage : cout élevé, programmation et support nécessaire, problèmes techniques possibles
nommer 3 méthodes inacceptables pour la randomisation
- Donner traitements A et B en alternance
- Traitement A pour les années de naissance paires et B pour impaires (déséquilibre
- Enveloppe non opaque et non scellés
Quels sont les 2 raisons acceptés pour briser l’aveugle
Raison médicale :
Le produit administré doit être connu par le personnel médical pour continuer à le traiter
Raison de sécurité :
Effet sérieux non prévu survient et doit être rapporté aux autorités réglementaires
Nommer expliquer les 2 types d’aveugle qui permettent de maintenir le secret du produit à l’étude
1- En double aveugle :
Les produits sont camouflés par collants opaques, les emballages des produits sont similaires.
2- En simple aveugle ou open label :
Les produits comparés ont des allures différentes.
Quels sont les 4 techniques d’aveugle
- Apparence du comparateur est masquée ou modifiée.
- Fabrication de placébo similaire ou identique.
- Produit de marque mais avec image clinique pour l’étude
- Double-dummy
Les techniques pour préparer et garder les médicaments d’étude en insu évaluée en fonction de (4)
- Design de l’étude et quantité de médicament
- Caractéristiques du produit médicamenteux du comparateur (stabilité, libération)
- Avantages et inconvénients des techniques (couts, ressources dispo, temps, faisabilité)
- Problèmes potentiels au niveau légal ou éthique
A) explique la technique d’Apparence masquée ou modifiée
B) nommer les 4 façons d’assurer cette technique et expliquer
A) Altération de l’emballage primaire ou secondaire d’un produit.
B)
1. Enlever les marques (sur les tablettes et capsules existantes)
• Effacer un dosage ou nom
• Il ne doit pas avoir de dommage physique au produit (ex : libération affectée)
• Est-ce qu’il est difficile de reproduire un placebo identique?
- Overcoating (film polymérique mince appliqué par-dessus)
• Efficace mais non souhaitable pour tous les produits
• Il faut s’assurer que les films n’affectent pas la dissolution et la stabilité - Overprinting
• Imprimer l’information voulue sur les tablettes et capsules en fonction de l’étude - Sur-encapsulation (traitements d’apparence différentes)
• Encapsulation des 2 traitements de l’étude dans une capsule opaque
• L’aveugle peut être facile à briser
• Beaucoup de travail et main d’œuvre
• Stabilité et dissolution peuvent être affectée
• Grosseur de la capsule doit rester assez petite pour avaler facilement
Nommer et expliquer les 2 façons d’assurer la technique aveugle de type placebo
- Matching placebo (identique)
• Camouflage parfait : apparence, couleur, poids, gout, son en agitant le flacon sont identique au traitement
• Utile pour produit dont la biodisponibilité peut être affectée par les autres techniques de blinding - Similar placebo
• Non identique mais similaire et utilisé en phases précoces car ces études ont un temps et un budget limité
nommer les 2 situations ou le Double-dummy est utilisé
expliquer la technique et nommer un désavantage
Utilisé lorsque :
• 2 traitements à comparer ont un aspect différent
• 2 traitements à comparer ont une fréquence de dosage différente
Chaque traitement aura un placebo identique.
Désavantage : les sujets ont plus d’unités à prendre.
Quels sont les étapes à suivre pour briser l’aveugle
• Étapes :
- Sponsor doit être consulté et avisé
- Décoder : ouvrir l’enveloppe, le kit…
- Documents requis à remplir et envoyer au sponsor
expliquer et nommer les 2 types d’emballage d’un produit étude
Primaire :
Emballage qui touche le médicament.
Secondaire :
Emballage de l’emballage primaire.
Quels sont les 2 points que L’étiquette des produits à l’étude doivent respecter :
- La règlementation du pays où se déroule l’étude
* Dans la langue du pays
Nommez les 9 éléments qui doivent être sur l’étiquette/emballage des produits
- Médicament expérimental à utiliser par chercheur qualifié
- Mention « garder hors de la portée des enfant »
- Identification du produit
- Dosage, route d’administration
- Identification du sponsor
- Numéro de protocole et de randomisation
- Numéro de lot
- Date d’expiration
- Conditions d’entreposage
Expliquer et nommer les 6 Aspects à considérer sur la gestion des médicaments
- Le premier envoi et les envois suivants
• Combien d’unités sont envoyées aux sites pour débuter l’étude et pour combien de patients
• Comment en commander plus
• Combien de temps à l’avance en commander - Conditions d’envoi et d’entreposage
• Sur glace sèche, température ambiante ou autre
• Température d’entreposage
• Contrôle d’humidité et lumière - Maintien obligatoire d’inventaire
• Chaque unité doit être retraçable à n’importe quel moment de l’étude
• Quantité reçu, distribué, retourné, perdue, endommagée, détruite - Définir la compliance attendue au traitement
• Comment se définit l’adhésion adéquate au traitement : quantité prise et évalué vs quantité prescrite
• A quel moment on doit retirer un sujet non compliant - Instructions pour la fin de l’étude
• Réconciliation et retour des médicaments non utilisés et des bouteilles vides
• Médicaments détruits au site selon les instructions du sponsor - Précautions à prendre avec le médicament
• Si elle peut causer des problèmes dans certaines conditions
• Ne figurent pas dans tous les protocoles
Expliquer les visites et les procédure qui sont faites généralement dans un proto d’étude clinique
- Visite de sélection/ Screening :
• Obtention du consentement
• Procédures et tests d’éligibilité - Période Washout ou Run-in : pas toujours fait
- Visite 1 (Basseline) et randomisation :
• Mesures de base
• Le patient est randomisé et assigné à un traitement - Visite 2 à X
- Visite finale et de suivi
- Visite de discontinuation (s’il y a lieu)
Quels sont les 8 aspects importants qui doivent être considéré dans les procédures à l’étude
- Consentement :
• Signature + explications aux sujets
2. Examen physique : • Signes vitaux, collecte de sang à jeun ou non, collecte urine et autres 3. Questionnaire 4. Tests particuliers : • ECG, OCT, acuité visuelle… 5. Randomisation : • Quand et comment 6. Distribution : • Quand distribuer et reprendre le médicament 7. Modification de la dose : • Si nécessaire, comment le faire 8. Intervalle des visites
Quels sont les 3 types de données avec exemples qui sont recueillis à l’aide des procédures durant l’étude
- Données reliées à l’efficacité :
Tout résultats obtenu à partir d’une procédure qui permet d’évaluer l’efficacité du médicament à l’étude (ex : pression intra-oculaire)
2. Données reliées à la sécurité : • effets adverses • poids, taille et signes vitaux, • analyses sanguines et urinaires • examen physique • histoire médicale et médication concomitante
- Autres données :
• Démographiques (âge, race, sexe, tabagisme)
• Informations sur l’administration du traitement
• Réponses aux questionnaires (s’il y a lieu)
Le Matériel et appareil nécessaire peut être assuré par (2)
- Fournis par le sponsor :
• Appareil avec caractéristiques particulières exigé par le sponsor
• Coût élevé (non disponibles aux sites)
• Matériel qui doit être contrôlé (sécurité)
• Matériel disponible pour le commercial uniquement - Disponible au site :
• Telephone, fax, ordinateur, internet
• Centrifugeuse, appareil pour la pression, balance…
Pour ce qui est des déviations au protocoles
A) Elles doivent être porté à qui (2)
B) quelle situation est une déviation toléré
C) les 2 types de déviations
A) sponsor et au comité d’éthique
B)Ne pas administrer le médicament à l’étude car la situation médicale du sujet n’est pas stable. La décision doit être prise par le PI
C)Mineur majeur
Expliquer et nommer des exemples des déviations mineur et majeurs
. Mineures :
Déviations qui ne causent aucun risque pour le sujet et n’affecte pas les résultats de l’étude.
• Initiales oubliées
• Perte de la médication à l’étude
• Le sujet oublie de prendre une dose
• Le patient oublie de venir à une visite et vient 3 jours plus tard
- Majeurs/ significatives :
Déviations qui amènent un risque pour la sécurité, bienêtre et aux droits du sujet. Ces déviations peuvent nuire à l’intégrité des données et de l’étude parce qu’elles peuvent affecter la validité du endoint primaire
• Administration de la mauvaise dose du produit à l’étude
• Écarts significatifs et continuels concernant les dates et les heures aux quelles doivent se faire certaines procédures
• Entreposage du produit à l’étude dans les mauvaises conditions
• Transport inadéquat des échantillons biologiques
Qu’est ce que le SAP (Statistical Analytic Plan) et expliquer ce que cette section du proto contient
Statistical Analytic Plan
Document qui regrouppe les éléments des tests statistiques. Il est rédigé par les statisticiens et approuvé par le groupe scientifique avant la fin de l’étude.
Quels sont les 3 points importants contenus dans le SAP
• Méthodes/tests statistiques utilisés pour analyser les variables reliées à l’efficacité primaire, secondaire et à la sécurité
- Statistiques descriptives ou d’inférence
- Définition du niveau de signification du test statistique (valeur p)
- Test unilatéral ou bilatéral
- Intervalle de confiance
• Le type de comparaison
- Étude de supériorité, équivalence ou non infériorité
- Relation dose-effet
• Calcul de la taille de l’échantillon utilisé (N)
Quels sont les 2 types de Présentation des résultats et type données obtenus
1 - Les variables quantitatives et continues sont présentées par :
- la moyenne et moyenne
- SD,min/max
- intervalle de confiance
2- Certaines variables produisent des résultats classés en catégorie (sexe, race, questionnaires). Ces résultats sont présentés par :
- Fréquence
- Distribution
- Et pourcentage des catégories
A) un calcul adéquat du N permet de (2)
B) le N dépend de 4 facteurs, nommer
A)
• Réduire le rôle du hasard sur le résultat obtenu
• Répondre de manière fiable à l’objectif primaire
B) Le N requis dépend de la nature, des objectifs, de l’ampleur de l’étude et des résultats voulus
nommer les 5 Principaux paramètres utilisés pour calculer le N
1- La variabilité (SD) des données autour de la moyenne :
• Ex : Endpoint primaire diminution moyenne à 18 mmhg +/- 4,0
- La différence à déceler entre les traitements
- La probabilité d’erreur de type I (α) → 5% ou moins ou 0,05
- La probabilité d’erreur de type II (β) → 10-20%. S traduit à l’aide de la puissance de l’étude (1- β 80-90%)
- Autres : le plan d’étude choisi (parallèle vs crossover), dispo des patients, % de retrait
Nommer les 3 éléments qui incite à choisir un plus grand N
- Si on choisit une puissance d’étude élevée (90% vs 80%)
- La différence supposée et réelle entre les 2 traitements est petite
- Variabilité (écart-type) entre les sujets est grande
- On choisit un risque alpha petit
Nommer les 3 types de population d’analyse
- La population « Intent-To-Treat » (ITT)
- La population « Per protocol » (PP)
- La population « Safety »
Expliquer la Population Intent-to-treat (ITT) et nommer les avantages et limites
Tous les sujets randomisés sont analysés peu importe leur sort dans l’étude (déviation, discontinuation etc)
Avantages :
Meilleur moyen pour éviter les biais d’interprétation pour évaluer les effets thérapeutiques du médicament à l’étude. Surtout utilisé dans des études de médicaments.
• Les groupes de départs sont maintenus (sont comparables)
• La puissance de l’étude est conservée (moins de sujets = moins de puissance)
• Le risque de résultats « faux positifs » est diminué
Limites :
• Effet réel du traitement peut être sous-estimé
• Ne minimise pas le biais associé aux données manquantes
expliquer la Population Per Protocol (PP) et Population Safety
Population Per Protocol (PP)
Tous les sujets qui présentent des données complètes et SANS déviations au protocole sont analysés
• Utilisées pour les études de non-infériorité et de bioéquivalence
Population Safety
Tous les sujets ayant reçu au moins une dose du produit à l’étude (placebo ou traitement)
Quelles sont les données très importantes pour l’évaluation de la sécurité du produit.
AE SAE
Quels sont les 5 éléments que Le protocole doit expliquer p/r au SAE/AE
• Ce que c’est un Adverse Event (AE) et ce qui en est pas un
• Ce que c’est un Serious Adverse Event (SAE)
• Le suivi à faire et la durée du suivi suite à un AE ou SAE
• Comment et à qui les rapporter
- Tous rapportés au sponsor
- SAE en 24h au sponsor
• Comment décrire l’intensité (grade) et qui juge leur causalité (cause = médicament? Par le PI)
A)définir ce qu’est un Adverse events
B) qui peut définir la causalité d’un AE
A)Événement médical qui arrive chez un sujet qui participe à une étude clinique et qui reçoit une médication ou intervention expérimentale.
B) Seul un investigateur qualifié (MD) peut juger de cette causalité
Nommer les 5 critères qui caractérisent un SAE
- Cause la mort (MORT = résultat, MORT ≠ SAE)
- Met la vie du sujet en danger
- Provoque une hospitalisation ou la prolonge
- Amène une infirmité ou incapacité permanente ou significative
- Amène une anomalie ou malformation
Quels sont les 3 Principes d’éthique et obligations
• Guider l’investigateur concernant ses principales obligations de se conformer :
- au protocole
- aux GCP
- au comité d’éthique
- Déclaration d’Helsinki
- Politiques et lois en vigueur
• Encadrer l’étude pour protéger les sujets et leur :
- droits
- sécurité
- bien-être
• Assurer des résultats fiables et crédibles
Quels sont les 3 principaux aspect reliés au sujet d’étude qui sont soumis aux règles d’éthique
1- Consentement :
Obligation d’obtenir un consentement éclairé signé par le sujet.
• S’assurer que le sujet a été informé de tous les aspects
• 1er élément du dossier
2- Intégrité :
• Le sujet est volontaire; il peut quitter en tout temps
• Les soins de santé habituel du sujet doivent être maintenus
• La confidentialité est protégée
3- Bien être et sécurité :
• Risque et fréquence doivent être connus par le sujet avant le début de l’étude
• Le sujet ne doit pas continuer s’il tolère mal le produit
• Les nouvelles données du produit doivent être divulguée au sujet
Quels sont les 8 Obligations et règles de conduite lors d’une étude clinique
1- Se conformer aux procédures du protocole :
• Les déviations doivent être rapportées au sponsor et souvent au CE
• Un protocole modifié par le sponsor doit avoir été approuvé par le CE
2- Se conformer au programme d’assurance qualité (QA) :
• Visite faites par les moniteurs (CRA)
• Inspection par le sponsor, le CE et les agences réglementaires
3- Donner accès aux documents et données :
• Dossiers de sujets
• Formulaire de consentement
• Etc
4- Adhérer aux lois fédérales et locales
5- Maintenir les dossiers à jour en tout temps
6- Rapporter les effets indésirables au sponsor :
• Même s’il n’est pas relié au produit (doigt cassé, rhume…)
7- Former le personnel (investigateur) :
• Délégation de tâches auxquels ils ont été formés
• L’investigateur ne peut pas déléguer sa responsabilité à l’étude
8-Gestion du produit :
• Entreposage à la température recommandée
• Documenter l’arrivé, la distribution et le retour au sponsor
