Cours 14 : Chimie et pharmacologie Flashcards
Quels sont les 3 mécanismes d’actions généraux des antiparkinsoniens ? (3)
1- Augmentation de l’effet endogène de la dopamine au SNC;
2- Diminution de l’activité des neurones cholinergiques;
3- Diminution de l’activité des neurones glutamatergique.
Comment peut-on augmentation de l’effet endogène de la dopamine au SNC ? (3)
1- Activation des récepteurs dopaminergiques centraux (effet agoniste);
2- Augmentation de la synthèse et libération de dopamine;
3-Inhibition du métabolisme de la dopamine.
Comment peut-on diminuer l’activité des neurones cholinergiques? (1)
Blocage des récepteurs cholinergiques (effet antagoniste)
Comment peut-on diminuer l’activité des neurones glutamatergique ? (1)
Blocage des récepteurs glutamatergiques-NMDA (effet antagoniste)
Nommer les agonistes dopaminergiques selon leurs sous-classes.
1- Alcaloïdes de l’ergot : Bromocriptine (ParlodelMD)
2- Dérivés synthétiques : Pramipexole (Mirapex MD), Ropinirole (RequipMD)
Rotigotine (NeuproMD)
3- Apomorphine : ND au Canada
Décrire le mécanisme d’action des agonistes dopaminergiques.
Activation des récepteurs dopaminergiques striataux (effet agoniste direct)
Quels sont les risques de la Bromocriptine? (3)
Risque d’ulcères gastroduodénaux, fibrose pleuropulmonaire et des valvules cardiaques
Quelle autre utilisation doit-on à la Bromocriptine?
Effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine (peut être utilisé chez les femmes avec trop de montées laiteuses – principale utilisation qu’il lui reste)
V/F - La Bromocriptime est fréquemment utilisé en clinique.
Faux, rarement utilisé car effets secondaires graves peuvent survenir.
Quel AD nécessite un ajustement en IR?
Pramipexole, élimination par l’urine, 90% inchangé. Important de l’ajuster en IR pour ne pas avoir d’effets secondaires (diminution de dose nécessaire).
Quelle est la voie de biotransformation principale du Ropinirol?
Métabolisme hépatique au CYP1A2 en métabolites inactifs + Élimination par l’urine <10% inchangé et 60% sous forme de métabolites.
Qui sommes-nous? (2) Leur demi-vie permet une posologie raisonnable à raison d’une prise trois fois par jour.
Pramipexole et Rapinirol
Quel AD peut-on utiliser chez les patients avec dysphagie?
Rotigotine (NeuproMD) = timbre
V/F - Le Rotigotine (Neupro MD) est couvert par la RAMQ?
Faux.
V/F - L’état d’équilibre du Rotigotine (Neupro MD) est atteint après 1 à 2 jours.
Vrai.
V/F - L’effet clinique du Rotigotine (Neupro MD) est atteint après 1 à 2 jours.
Faux, état équilibre = 1-2 jours mais effet clinique en 1-2 semaines
V/F - L’apomorphine est fréquemment utilisé au Canada.
Faux, pas commercialisée
Quelle est la voie d’administration de l’apomorphine?
Injection sous cutanée : injection SC intermittente ou en perfusion continue
V/F - Nausées, vomissements, HTO, étourdissement et constipation sont des E2 des AD?
Vrai
Quelle classe de Rx peut provoquer de la narcolepsie (tomber endormi d’un seul coup; important de mentionner au patient de faire attention s’il doit prendre le volant)?
AD
V/F - AD ne causent pas de somnolence?
Faux, cause somnolence ad somnolence diurne excessive
Quels sont les facteurs de risque de troubles du contrôle des impulsions ?
Sexe masculin, début de la maladie de Parkinson à un
personnelle ou familiale d’abus de substancehistoire jeune âge, histoire personnelle ou familiale d’abus de substance, histoire personnelle de TOC
V/F - AD causent oedème membres inférieurs?
Vrai
V/F - Le troubles du contrôle des impulsions survient presque toujours au début de traitement.
Faux, peut survenir à tout moment après l’initiation de l’agoniste dopaminergique.
Quoi faire quand troubles du contrôle des impulsions survient?
Cesser l’AD graduellement ou diminuer à dose minimale
efficace, cependant ce trouble est rapporté même à des doses minimes d’agonistes dopaminergiques, Rotigotine (NeuproMD) serait moins pire?
Qu’est ce que le syndrome de dysrégulation dopaminergique?
« dépendance » à la L-dopa observé chez les patients qui sont tombés radicalement « off » et qui craignent vraiment de revivre cet état, donc surconsommation de médicaments
Quel est l’effet indésirable propre au Rotigotine ?
Réactions cutanées au site d’application du timbre (27-46%, dose dépendant). Importance de la rotation des sites (ne pas recoller au même endroit avant 14 jours).
V/F - Ropinirole intéraction avec substrat CYP1A2 (majeur) et CYP3A4 (mineur)?
Vrai
V/F - Rotigotine interaction avec substrat CYP3A4 (majeur)?
Faux, Bromocriptine
V/F - AD plus efficace que IMAO-B, Amantadine, AntiAch?
VRAI
V/F - AD plus efficace que L-DOPA ?
FAUX, contraire
V/F - AD en monothérapie en stade précoce sont les premiers choix si moins de 60-70 ans?
VRAI
V/F - On eut associer AD avec L-Dopa en stade avancé?
VRAI
V/F - Les AD synthétiques ont une efficacité similaire, donc si effet indésirable, on peut changer pour autre agoniste dopaminergique à dose équivalente (switch direct) ?
VRAI
Quels Rx peut-on utiliser pour le Syndrome des jambes sans repos modéré à sévère (avec dose environ 5-10 fois moindre)
AD synthétique (pramipexole, ropinirole)
V/F - AD n’ont pas besoin de sevrage, on peut les cesser directement d’un seul coup.
Les agonistes dopaminergiques ne sont pas des molécules que l’on peut cesser brutalement du jour au lendemain. Un coup arrêté, les symptômes parkinsoniens réapparaitront. Il faut environ 1 semaine pour les cesser complètement.
Pourquoi ne pas administrer directement la dopamine?
► La dopamine ne passe pas la BHE, sauf celle du centre des nausées. Elle n’entraînera alors que des effets indésirables et aucun effet clinique;
► La dopamine est disponible sous forme injectable au Canada, mais pour d’autres indications.
Comment se fait la biosynthèse de la dopamine et à quel endroit?
Deux enzymes dégrade la lévodopa : l’AAAD et la COMT. La conversion par l’AAAD entraîne seulement des effets indésirables, puisqu’il y a formation de dopamine en dehors de l’encéphale. Ainsi, il est primordial que la lévodopa soit convertieen dopamine une fois qu’elle a traversé la BHE.
V/F - La lévodopa est naturellement présente dans l’organisme. C’est l’énantiomère Sde la lévodopa qui est actif.
VRAI
V/F - La glutamine est le précurseur métabolique de la dopamine. La décarboxylation qui mène à la dopamine est perpétrée par la (AADC).
Faux, c’est la L-dopa
Mécanisme d’action de la L-dopa.
La lévodopa en tant que médicament permet le rétablissement des niveaux de dopamine au SNC, et par extension, la restauration de la transmission dopaminergique au striatum.
Que peut-on mentionner par rapport à l’alimentation et à l’absorption de la L-dopa?
Les repas riches en protéines peuvent réduire l’absorption de L-Dopa
V/F - L’absorption de la L-dopa est rapide et constance. Elle se produit au niveau de l’estomac.
Faux, rapide, irrégulière et non constante, transport actif via intestin grêle : compétition avec acides aminés (AA)
Nommez les 2 inhibiteurs de la dopa-décarboxylase (IDD).
Carbidopa + Bensérazide
Mécanisme d’action IDD ?
Les inhibiteurs sont donnés en combinaison avec la lévodopa afin d’augmenter la concentration de levodopa qui pénètre dans l’organisme, en diminuant sa conversionen dopamine par l’AAAD en périphérie (avant le passage à travers la BHE). Ainsi, on assiste à une augmentation de la biodisponibilité de L-dopa, et des concentrations plus élevées atteignent le cerveau. Au final, de plus petites doses de lévodopa peuvent être administrées pour une même efficacité.Les IDD sont inactifs s’ils sont administrés sans L-dopa.
Avantages IDD en combinaison avec L-dopa? (3)
► Diminution des effets secondaires périphériques dopaminergiques : hypotension orthostatique, nausées, vomissements;
► Diminution des doses nécessaires de L-Dopa pour une même efficacité;
► Passage du temps de demi-vie de la L-Dopa de 60 à 90 minutes.
CR ou non CR?
Donner la forme CR au coucher pour effet plus longue durée (possible) : afin que le patient puisse quand même bouger un peu pendant la nuit et ne soit pas trop rigide le lendemain matin
V/F - Parfois on peut utiliser une combinaison des deux formulations : dans la même journée ou en prise simultanée
VRAI
Quel est le minimum de mg de carbidopa ou benserazide pour efficacité?
Minimum 75 mg de carbidopa ou benserazide pour efficacité.
Aussi, maximum 200 mg de carbidopa ou benserazide
Quelle est la duré de l’effet des IDD avec L-dopa? En stade précoce? En stade avancé?
► Durant le stade précoce (lune de miel), la durée va de 6 à 8 heures, ce qui permet une prise TID-QID;
► Durant le stade avancé, la durée est de 4 heures et parfois beaucoup moins, c’est pourquoi on voit des prises jusqu’à 10 fois par jour.
V/F - Avec la L-dopa, il est très important que l’heure des prises soit religieusement respectée.
TRÈS VRAI
Quoi faire si nausées avec L-dopa?
Prendre avec nourriture; s’assurer d’un minimum de 75 mg de carbidopa ou benserazid; ajout de dompéridone à considérer.
Quoi faire si HTO ou étourdissement avec L-dopa?
S’assurer d’un minimum de 75 mg de carbidopa ou benserazid; ajout de dompéridone à considérer.
Quels sont les effets possibles de la L-dopa à long terme?
Somnolence ; Complications motrices : plus que les autres antiparkinsoniens; Hallucinations, confusion : moins que les autres antiparkinsoniens; Trouble du contrôle des impulsions (rare); Syndrome de dysrégulation dopaminergique (rare)
Quels sont les interactions de la L-dopa?
Antiacide, fer, nourriture (protéine)
Quel est l’agent le plus efficace en MP?
L-dopa
Lequel est Gold standard?
L-dopa
Quels sont les effets de la L-dopa sur les Sx de la MP?
Améliore la rigidité et la bradykinésie; Effet moindre sur tremblements; Amélioration initiale (parole, déglutition, instabilité posturale)
Quelle classe a plus de risques de développement de complications motrices?
L-DOPA
V/F - Il faut sevrer la L-dopa?
Vrai, cesser de façon progressive : diminution ½-1 co q3-7jours
Par quelle voie est éliminé l’entacapone?
Élimination par les fèces à 90% sous forme de métabolites inactifs conjugué
Mécanisme d’action des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (ICOMT)?
Les ICOMT font une inhibition réversible de la COMT :Blocage du métabolisme périphérique de L-dopa; Augmentation de la biodisponibilité de L-dopa; Augmentation de la concentration de L-dopa au cerveau. Ils sont inactifs si administrés sans L-dopa, pour la même raison que les IDD.
Avantages entacapone?
Prolongation du T1/2 d’élimination de la L-Dopa; Augmentation de la biodisponibilité de 30% de la L-Dopa; Diminution du temps « off »; Diminution de l’épuisement de fin de dose; Réduction de dose de L-Dopa peut être nécessaire (parfois 10-30%)
Effets indésirables de l’entacapone?
Augmente les E2 de L-dopa, coloration urine, coloration dentier si écrasé
Interaction entacapone?
Médicaments métabolisés par la COMT : épinéphrine, norépinéphrine, isoprotérénol, dopamine, dobutamine.
V/F - Aucun sevrage n’est nécessaire pour entacapone en théorie?
Vrai, mais l’idéal est retrait progressif
Quand est ce qu’on utilise entacapone?
Si épuisement de fin de dose secondaire à la L-dopa, pas avantage en première ligne.. seulement quand on a des problème.
Quels sont les inhibiteurs de la MAO-B (IMAO-B)? (2)
Selegiline (Eldepryl MD) et Rasagiline (Azilect MD)
Qui suis-je? IMAO-B irréversible : durée = 1-3 jours (donné BID).
Selegiline
Qui suis-je? IMAO-B irréversible : durée = 1 semaine (donné DIE)
Rasagiline
Qui suis-je? max
Biodisponibilité faible, mais le premier passage hépatique la transforme en métabolites actifs (désalkylation) : I-amphétamine; I-méthamphétamine4
Selegiline
Mécanisme action IMAO-B?
Inhibent de façon sélective et irréversible la MAO-B seulement, ce qui contribue à augmenter la quantité de dopamine au cerveau.
V/F - Il y a des restriction alimentaire avec les IMAO-B? Pourquoi?
La MAO-B désamine la dopamine au cerveau. La MAOA, quant à elle, désactive les catécholamines (adrénaline) et les vasopresseurs alimentaires (tyramine), et désamine la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine au cerveau. Ainsi, lors d’un traitement avec les IMAO-B, il n’y a pas de restrictions alimentaires particulières, puisque ces médicaments inhibent de façon sélective et irréversible la MAO-B seulement.
V/F - La selegiline est administrée BID, soit au déjeuner et au souper
Faux, BID (déjeuner et dîner)
V/F - Les IMAO-B sont des RX souvent utilisés chez les patients parkinsoniens.
Faux, ce sont des médicaments d’exception RAMQ pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson avec fluctuations motrices, malgré une dopathérapie.
V/F - À des doses élevées, les IMAO-B deviennent IMAO non sélectif ?
VRAI
V/F - Sélégiline est mieux toléré que Rasagiline?
FAUX, contraire
Quel IMAO-B cause un syndrome grippal?
Rasagiline
Quel IMAO-B cause de l’insomnie et de la nervosité?
Sélégiline
Quel IMAO-B cause des durs articulaires
Rasagiline
Quel IMAO-B cause de la dépression
Rasagiline
V/F - IMAO-B ne nécessite aucun sevrage?
VRAI
Interaction IMAO-B?
Syndrome serotonergique, crise hypertensive
+ rasagiline avec CYP 1A2
Nommer les RX anticholinergiques.
Procyclidine (KemadrinMD)
Benztropine (CogentinMD)
Trihexyphenidyl (ArtaneMD)
Éthopropazine (ParsitanMD)
Mécanisme d’action ACH?
Les anticholinergiques agissent en bloquant les récepteurs cholinergiques, leur effet est ainsi principalement sur les tremblements
Quel ACH suis-je? plus sédatif
Benztropine
Quel ACH suis-je? stimulant, le moins anticholinergique
Procyclidine
Quel ACH suis-je? peu utilisé
Éthopropazine
Quel ACH suis-je? stimulant, le plus anticholinergique
Trihexyphenidyl
E2 ACH principaux?
Sécheresse de la bouche; Tachycardie; Rétention urinaire; Constipation; Vue brouillée (mydriase); Confusion, hallucinations, troubles cognitifs.
Précautions et C-I ACH ?
Glaucome à angle fermé; Hypertrophie bénigne de la prostate; Rétention urinaire; Démence (troubles cognitifs); Obstruction gastro-intestinale; Patient de 60-70 ans et plus…
V/F - ACH ne sont pas un 1er choix.
VRAI
V/F - On utilise ACH chez patient de moins de 60 ans avec symptômes prédominants de tremblement?
VRAI
V/F - On utilise les ACH pour la prise en charge des symptômes parkinsoniens d’origine médicamenteuse?
VRAI
V/F - Les ACH n’ont pas besoin de sevrage?
FAUX
Qui suis-je? Antiviral influenza A, disponible en capsules de 100 mg ou sirop de 50mg/5mL.
Amantadine (SymmetrelMD)
Mécanisme d’action Amantadine?
Mécanisme exact non élucidé : antagoniste du récepteur glutamatergique Nméthyl-D-aspartate (NMDA); Augmentation de la libération de dopamine; Diminution de la recapture de dopamine; Stimulation des récepteurs dopaminergiques; Effet anticholinergique.
V/F - Amantadine doit être ajusté en IR?
VRAI
V/F - Amantadine peut causer oedème des membres inférieurs?
VRAI
Qui suis-je? Je cause peux provoquer le Livedo reticularis (1-5%) : décoloration violacée tachetée de la peau.
Amantadine
V/F - Amantadine peut causer des cauchemars?
Vrai
Principale utilité de l’Amantadine?
Principale utilité dans la diminution des dyskinésies induites par la L-Dopa
V/F - Amantadine est efficace.
Faux
Précautions et C-I Amantadine?
Antécédents d’hallucinations, délire Insuffisance rénale; Glaucome à angle fermé non traité; Antécédents de convulsion; Patients âgés…
Intx Amantadine?
Interactions pharmacodynamiques : Attention avec autres médicaments avec effets anticholinergiques, dont les anticholinergiques antiparkinsoniens.
V/F - Il faut cesser Amantadine de manière progressive?
VRAI
Quels sont les raisons des intx entre les antiparkinsoniens entre eux?
Augmentation des effets dopaminergiques : Nausées; HTO; Hallucinations, confusion; Dyskinésies associées à L-Dopa (sauf amantadine et anticholinergiques).
Intéractions avec tous les antiparkinsoniens? (3)
1- Antidopaminergiques : Antipsychotiques (sauf clozapine, quétiapine et aripiprazole)
Prochlorpérazineo et Métoclopramideo
2-Alcool et sédatifs : somnolence ++
3-Antihypertenseur ou Rx qui causent HTO : effet additif HTO
V/F - Les complications motrices surviennent habituellement dans le stade avancé de la maladie de Parkinson.
Vrai, après 5 ans de L-dopa, plus de 50% des patients ont des complications motrices.
Qu’est-ce que épuisement de fin de dose (wearing off)?
Baisse de l’effet de L-dopa dans les 4 heures suivant la dernière dose (diminution de la durée d’action).
Qu’est ce qui peut causer un retard de la réponse?(delayed on)
Absorption erratique, compétition avec acides aminés, H. Pylori
Quoi faire si delayed on?
Croquer les comprimés; S’assurer que le patient prend assez d’eau, Prendre à jeun ou avec boisson gazeuse ; Restriction en protéines ; Éviter les épuisements de fin de doses ; Éradiquer le HPylorio
Quoi faire si transitions rapides et erratiques entre périodes on et off ?
Ajout de ICOMT, agoniste dopaminergique ou IMAO-B;
Quels Rx causes des dyskinésies en monothérapie?
Levodopa > AD > IMAO-B
Quoi utiliser si complications motrices sévères?
Apomorphine, perfusion de Duodopa, chirurgie.
V/F - Le Duodopaest un gel en libération continue intrajéjunale qui donne moins de fluctuations motrices?
VRAI
Intx avec tout les RX MP?
Antihypertenseur, alcool, antipsychotique (sauf clozapine et quetiapine), métoclopramide, prochlopérazine
oedeme membre inf?
amantadine + AD
Prolactine
Bromocriptine
Attention si antcd convulsion
Amantadine
Coloration urine?
icomt
Seulement pour épuisement fin dose
Entapacone
RAMQ exeption
rasagiline
pas sevrage?
ICOMT + OMOA B
Crise hypertensive?
IMOAB
2 RX JAMAIS ENSEMBLE?À
AMANTADINE + ANTICHOLINERGIQUE
CAUCHEMARD
AMANTADINE
+ EFFICACE
LDOPA
EL FECES
ICOMPT
AUG 30% EFFET L DOPA
ICOMT
INFLUENZA
AMANTADINE
NACOLEPSIE
AD
3A4 MAJEUR
BROMOCRIPTINE
PUNDING
AD, IDD/LDOPA
LIVEDO RETICULARIS
AMANTADINE
POUR TREMBLEMENT
ANTI CHOL
SYNDROME DYSRÉG DOPA
AD + IDD/LDOPA
PAS si glaucome angle fermé?
amantadine et anticholin
Jamais seul
idd et icomt
Pour indication dyskinésie
Amantadine
Solution épuisement fin dose
1=Entacapone ou 2=IMOA-B
Pour Parkinson induit par Rx
Anticholinergique
