cours 11: Relation entre l'ADN et le phénotype

Question 1

la variabilité dans la régulation de la transcription donne deux facteurs…Lesquels?

Answer 1

Pénétrance et expressivité

Question 2

Qu’est-ce que la pénétrance ? Quelle est la différence entre la pénétrance complète et incomplète ?

Answer 2

pénétrance: proportion d’individus possédant un génotype spécifique qui expriment réellement ce génoytpe au niveau phénotypique. Elle se calcule toujours au niveau d’une population.

o Pénétrance complète: tous les individus possédant le génotype vont exprimer le phénotype attendu (100% pénétrance).
o Pénétrance incomplète: tous les individus possédant legénotype ne vont pas forcément exprimer le phénotype attendu (% d’individus au phénotype attendu).
La proportion d’individus possédant un génotype spécifique qui expriment réellement ce génotype au niveau phénotypique

Question 3

Qu’est-ce que l’expressivité ?

Answer 3

Niveau auquel un allèle donné est exprimé au niveau phénotypique, c’est-à-dire l’intensité du phénotype.

Question 4

Quelle est la différence entre la pénétrance et l’expressivité ?

Answer 4

Distinction avec la pénétrance :
La pénétrance et l’expressivité sont deux phénomènes différents: la pénétrance concerne la présence ou l’absence d’un phénotype; l’expressivité concerne le degré d’expression d’un phénotype lorsqu’il est présent.

Question 5

la variabilité de plusieurs traits phénotypiques et de maladies dépend de quoi ?

Answer 5

La variabilité de plusieurs traits phénotypique et de maladies dépend de point de polymorphisme simple (single nucleotide polymorphism, SNP).

Question 6

Où se trouvent les point de polymorphismes simple, qui détermine la variabilité de plusieurs traits phénotypiques et de maladies?

Answer 6

Ces points de polymorphisme ne sont pas retrouvés
seulement dans les gènes codants.

 La majorité des SNP liés à des maladies se retrouve dans
l’ADN intergénique ou dans des introns.

Question 7

La pénétrance et l’expressivité dépendent de quoi ?

Explique bien la différence entre deux même génotype ayant une mutation à un endroit légèrement différent sur le même exon…

Answer 7

La pénétrance et l’expressivité d’un phénotype en particulier dépendent donc du polymorphisme des régions régulatrices ou entourant le gène d’intérêt.

ainsi le même génotype pour un gène d’intérêt peut mener à une perte de fonction, un gain de fonction. Si dans un même génotype, la mutation se retrouve sur le chromosome inhibé, il n’y pas de problème, la pénétrance est faible et l’expression de l’allèle fonctionnelle est haute.

Par contre, si la mutation se retrouve dans le chromosome fonctionnel, la protéine fonctionnelle ne pourra se produire efficacement, ce qui diminue l’expression de l’allèle fonctionelle et augmente la pénétrance.

Question 8

Explique la pénétrance et l’expressivité dans le cas d’une famille avec le syndrome de QT-long

Answer 8

la pénétrance peut être complète à 100% : transmission d’aspect autosomique dominant sur plusieurs générations.
Le fœtus est porteur de la variation pathogène (génotype positif) mais ne présente aucun phénotype.

elle peut également être incomplète (62,5%)

elle peut aussi être incomplète (75%) et une expression variable ce qui touche également le foetus, qui peut montrer des signes électrocardiographiques précoces.

comme cette maladie présente plusieurs façon de s’exprimer selon la pénétrance, il est difficile pour les médecins de traiter celle-ci.

Question 9

Explique l’Implication de SHH dans la polydactilie.

Qu’arrive-t-il à un individu homozygote pour une mutation directement dans le gène SHH?

Comment peut-on expliquer la formation des doigts supplémentaires chez les individus souffrant de la polydactylie?

Answer 9

SHH: chez un embryon sauvage, le SHH sera seulement à la base du doigt, alors que pour l’individu mutant homozygote, SHH sera également à la zone opposée, ce qui crée un doigt supplémentaire (plus haute concentration de SHH?)

Dans une famille où la polydactilie court, les mutations ne sont pas les mêmes dans les différentes familles mais elles sont toujours à la même place (sur les zones ZRS, entre l’exon 5 et l’exon 6 du gène LMBR1)

Question 10

Où les sites de polymorphismes dans les régions régulatrices se retrouvent par rapport au gène affecté ?

Answer 10

elles peuvent se trouver à une bonne distance

Question 11

Qu’est-ce que l’épigénétique ?

Answer 11

changements stables et transmissibles lors de la mitose, causés par l’activation et la désactivation des gènes. Sans altération des séquences de nucléotides. Elle se fait par la modification de la condensationd e l’ADN dans des régions précises (par modification des histones et méthylation de l’ADN)

Question 12

Quel est le processus d’extinction des gènes par la méthylation?

Answer 12

L’ajout de groupement méthyle (CH3)
directement sur l’ADN (au niveau des cytosines ou adénines) marque la région pour la formation d’hétérochromatine.

Lors de la division cellulaire, les groupements méthyles sont maintenus et leur présence active la méthylation du brin complémentaire.

Question 13

Quel est l’effet de l’ajout d’acétyle ou d’un groupement phosphate ?

Answer 13

L’ajout d’acétyle ou d’un groupement phosphate neutralise la charge des histones et permet un accès facilité à l’ADN. Augmente la transcription.

Question 14

Qu’est ce qui peut modifier l’expression des gènes ?

Answer 14

l’acéthylation ou la méthylation

Question 15

Qu’est-ce que le syndrome du X fragile ?

Answer 15

La présence d’un plus grand nombre de répétitions que la normale sur une région particulière du chromosome X est liée à divers problèmes de développement, notamment des troubles d’apprentissage et des troubles cognitifs : trouble de langage, déficience intellectuelle légère à modérée…

Cette région comprend plusieurs îlots CpG (séquences riches en CG). L’augmentation des répétitions induit la méthylation du promoteur du gène FMR1 (fragile X mental retardation 1). = problèmes neurologiques.

l’augmentation des répétitions augmente la méthylation sur une séquence NON codante, ce qui réprime quand même la transcription d’un gène important pour l’activité neuronale.

Question 16

Quand le foetus va-t-il reprendre un taux de méthylation très haut des sites CPG ?

Answer 16

une fois que le foetus est un blastocyte

Question 17

Quels facteurs peuvent altérer les marqueurs épigénétiques ?

Answer 17

Des facteurs intrinsèques, tels que les hormones ou l’âge, et facteurs externes (environnementaux) peuvent altérer les marqueurs épigénétiques.
 Plusieurs maladies ou cancers sont liés à ces altérations des
marqueurs épigénétiques.
Causes externes :
* Nutrition
* Exercice
* Polluant (tabac, amiante, métaux lourds…) * Drogue
* Température (plante…) …

Question 18

Quelle a été la différence de méthylation du gène IGF2 (insulin-like growth factor II) entre les personnes exposées avant la naissance à la famine et leurs frères et soeurs de même sexe ?

Answer 18

les foetus ont subi moins d’effets que les enfants ayant vécu la famine. En effet, la mère en mangeant donne prioritairement la nourriture au foetus, ce qui en diminue les impacts.

Question 19

Nomme des exemples de modifications épigénétiques prénatales

Answer 19

Pollution et asthme (et allergies)
Plomb et développement cognitif
Famine et risque de maladies (schizophrénie et les maladies du cœur)

Question 20

Explique l’épigénétique et son impact sur les jumeaux.

Answer 20

Au début, épigénomes des jumeaux identiques sont similaires
o Les modifications épigénétiques sont vertes pour un des jumeaux et rouges pour l’autre
o Le jaune représente les modifications épigénétiques partagées

Les conditions environnementales vont différer au cours du temps
o Les zones jaunes représentent les modifications épigénétiques
partagées
o Les épigénomes des jumeaux ont divergé

À la suite d’expositions environnementales différentes, certains gènes peuvent être activés chez un jumeau mais désactivés chez l’autre.
 Asthme, maladies cardiovasculaires

Question 21

Indique lesquels de ces changements sont génétiques ou épigénétiques

1. changements se séquence nucléotidique
2. changement dans la compaction de l’ADN
3. irréversible
4. réversible
5. peut être causé par une maladie

Answer 21

génétique: 1,5
épigénétique: 2,4,5

Question 22

Quels sont les effets des…
1. groupes acétyles
2. groupes méthyl

Answer 22

Les groupes acétyle décondensent l’ADN ce qui augmente l’expression

Les groupes méthyl condensent l’ADN ce qui diminue l’expression

Question 23

Qu’est-ce que l’empreinte génétique ?

Answer 23

L’empreinte génétique est un phénomène où une des deux copies (soit maternelle ou paternelle) est gardée silencieuse par la méthylation.

Question 24

Quel est l’impact si une mutation se produit dans un chromosome impacté par l’empreinte génétique?

et si la mutation touche le brin activé?

Answer 24

ce n’est pas grave puisqu’il ne fait pas de protéines fonctionnelle

si la mutation touche le brin activé, les conséquences sont plus importantes car il est impossible de procéder à la fabrication d’une protéine fonctionnelle.

Question 25

Qu’est-ce que la disomie parentale ? quelle est la conséquence de l’empreinte génétiques? nomme les scénarios possibles.

Answer 25

quand les deux chromosomes proviennent du même parent. Si l’empreinte génétique est appliqué au parent qui a fourni les deux chromosomes, c’est grave.

les causes de la disomie parentale peuvent être : trisomie + monosomie = correction = disomie ou réparation d’une trisomie = retrait au hasard d’un des trois chromosomes, ce qiu peut enlever complètement la contribution d’un des deux parents.

Question 26

Comment se fournit un gène impacté par l’empreinte génétique ? Par exemple, une mère qui a un garçon…

Answer 26

Chez la mère, le gène ne s’exprime pas puisqu’il est sous empreinte génétique (toutes les chromosomes maternels sont sous empreinte génétique), mais si elle a un garçon, le gène ne sera pas sous empreinte génétique et il va donc s’exprimer.

Question 27

Quels sont les mécanismes épigénétiques assciées aux maladies génétiques acquises ?

Answer 27

(A) empreinte génétique
 le syndrome de Prader-Willi

(B) inactivation du chromosome X
 le syndrome de Turner en anneau X)

(C) ADN méthyltransférase
 le syndrome ICF)

(D) protéine de liaison à la méthylation de l’ADN
 le syndrome de Rett

(E) système de régulation génique épigénétique
 le diabète de type 2).

Question 28

Qu’est-ce que le syndrome d’angelman?

Answer 28

Maladie neurologique qui affecte le développement physique et mental: déficit important de la parole, problème de balance, hyperactivité avec rire fréquent…
o Maladie génétique généralement causée par la délétion d’une portion du chromosome 15 maternel comprenant le gène UBE3A (ubiquitine ligase), (70 80%)
o Le processus d’empreinte génétique fait en sorte que cette maladie est transmise uniquement par la mère (empreinte paternelle)
o Disomie uniparental paternelle(3–5%); mutations de UBE3A (10–20%);et défaut de l’empreinte génomique qui inactive l’expression maternelle de UBE3A (3–5%).

la disomie uniparentel paternelle = 2 copies du père = empreinte paternelle, grave.
défaut de l’empreinte génomique qui inactice le gène fonctionnel de la mère

Question 28

Quelle est la différence entre le syndrome de Prader-Willi (SPW) et le syndrome d’Angelman?

Answer 28

Étiologie génétique du syndrome de Prader-Willi (SPW) = empreinte maternelle = le papa qui donne les gènes
o la délétion paternelle (plus de gène fonctionnel)
o la disomie uniparentale maternelle(UPD) = 2 gènes de la mère sous empreinte
o la mutation de l’empreinte: microdélétion englobant le
centre de l’empreinte

Syndrome d’Angelman = empreinte paternelle = la maman qui donne les gènes
o Délétion maternelle = donne syndrome
o UPD paternel (disomie ou le pere donne ses gènes, mais ils sont sous empreinte paternelle)
ou erreur le gène maternel est aussi silencieux

Question 29

Théorie de l’évolution de l’empreinte génétique :

Qu’est-ce que la théorie de Kinship?

Answer 29

Les gènes dont le niveau d’expression gouverne l’étendue de certaines interactions physiologiques ou comportementales entre individus:
 L’expression fœtale d’un facteur de croissance influence non seulement le développement du fœtus, mais peut
également affecter de manière indirecte la croissance, et potentiellement la valeur sélective, des frères et sœurs à
travers sa demande en ressources maternelles partagées.
 Effets différents pour les deux allèles si parenté inégale (des demi-frères et sœurs maternels, qui partagent des
allèles maternels mais paternels).

Question 30

quels sont les deux prérequis de la théorie de Kinship?

Answer 30

Deux prérequis :

o des marqueurs épigénétiques qui différencient les
gènes maternels et paternels
o Différence dans le lien de parenté des gènes maternels et
paternels dans le groupe.

Stratégie évolutivement stable (ESS) pour l’expression génique à partir des deux origines parentales
 un niveau d’expression où seule la copie de l’origine
parentale qui favorisait initialement un niveau plus élevé d’expression est exprimée

Question 31

Théorie de l’évolution de l’empreinte génétique :

Qu’est ce que la théorie de l’antagonisme sexuel de l’empreinte génomique ?

Answer 31

une sélection antagoniste sexuellement, qui produit des fréquences alléliques différentes, représentées sous forme de diagrammes circulaires, pour les gènes d’origine maternelle et paternelle.
La sélection naturelle favorise les individus capables d’exprimer l’allèle le plus adapté, qui pour les mâles serait l’allèle paternel et pour les femelles serait l’allèle maternel.
La théorie de l’antagonisme sexuel peut prédire une expression maternelle ou paternel chez les deux sexes, de sorte que l’allèle exprimé provient du sexe parental qui subit une pression de sélection plus forte.

Question 32

Théorie de l’évolution de l’empreinte génétique :

Qu’est-ce que la théorie de la co-adaptation mère-descendants ?

Answer 32

La théorie de la coadaptation mère-descendants de l’empreinte génomique repose sur la corrélation des gènes chez la mère et des gènes d’origine maternelle chez la progéniture (bleu clair).
La valeur sélective de la progéniture est déterminée par l’interaction (violet foncé) entre les phénotypes des mères et des progénitures.

L’empreinte génomique paternelle peut être favorisée pour deux raisons :
o La concordance phénotypique entre les mères et leur progéniture conduit à une grande valeur sélective.

o si différents loci sont impliqués dans l’interaction phénotypique, une sélection corrélationnelle générerait des haplotypes avec des combinaisons d’allèles qui interagissent bien ensemble : La progéniture est plus susceptible d’hériter de sa mère un allèle qui interagit bien avec les allèles présents dans le génotype de la mère.
La valeur sélective d’un individu peut être mesurée par la proportion de ses descendants qui atteignent la maturité sexuelle

Question 33

Qu’est ce que la compensation de dosage ?

Answer 33

≡processus par lequel l’expression des gènes portés par le chromosome X est quantitativement équivalente chez le mâle et la femelle, suite à l’inactivation des chromosomes X supplémentaires

Question 34

en quoi l’humain est sensible au dosage chromosomique ?

Answer 34

L’humain est sensible au dosage chromosomique : la perte ou le gain d’un chromosome lors de la fécondation ou lors du développement précoce du fœtus est généralement létal.

Question 35

Le corpusucule de Barr correspond à quoi suite à l’inactivation aléatoire dans l’embryon?

Answer 35

L’inactivation initiale est normalement aléatoire et le corpuscule de Barr correspond au chromosome X inactivé

Question 36

Décrit l’inactivation du chromosome X (Corpuscule de Barr)

Answer 36

L’inactivation de l’X se déroule dans les stades précoces de l’embryogenèse. Chez l’humain, le processus se fait lors du stade blastocyste.
L’inactivation du chromosome X est d’abord aléatoire. Mais une fois faite, l’inactivation du chromosome est maintenue à travers les divisions cellulaire : toute la descendance d’une cellule portera le même chromosome X inactivé.
Création d’une mosaïque au niveau de l’organisme.

Question 37

Décrit les étapes d’inactivation du chromosome X avec la séquence de long ARN non codant (XIST). Comment le chromosome de Barr est-il formé?

Answer 37

Présence de la “région d’inactivation” comprenant la séquence du long ARN non-codant (lncRNA) XIST.

Xist se lie et fini par tapisser complètement le chromosome dont il est issu :

si le chromosome X paternel exprime XIST, il sera inactivé.
si c’est le chromosome X maternel qui exprime XIST, c’est ce dernier qui sera inactivé.
Recrute le polycomb repressive complex2(PRC2), qui est une histone méthyle-transférase.

Le chromosome exprimant XIST devient inaccessible à la machinerie de transcription et se condense en hétérochromatine.

Devient le corpuscule de Barr
Le chromosome homologue n’exprime pas XIST, ce qui lui permet de demeurer transcriptionnellement actif.

Question 38

en quoi le mécanisme d’inactivation du chromosome X (corpusucule de Barr) ressemble ou diffère des souris?

Answer 38

Le mécanisme exact est légèrement différent chez la souris et chez l’humain.
On observe une première phase où il y a empreinte génétique dans l’inactivation chez la souris, mais pas chez l’humain.
Similarité :
 Doit toujours se faire tôt dans le
développement
 Reste aléatoire au final.

Question 39

Que permet le mécanisme d’inactivation du chromosome X ?

Answer 39

permet d’avoir toujours un chromosme actif par cellule. Ainsi, si on a deux chromosome X sexuels, on va avoir un Corpuscule de Barr (toujours un corpuscule de Barr de moins que de chromosomes X totaux)

Question 40

Pourquoi le chat mâle ne peut pas être trois couleurs ?

Answer 40

Chez le chat, un des gènes responsables de la couleur du pelage est localisé sur le chr. X.
Il existe deux allèles pour ce gène: B (dominant orange) et b (récessif noir)
* Les mâles porteurs de ce gène sont toujours uniformément colorés (oranges ou noirs), car leur pelage exprime l’allèle du seul X dont ils ont hérité.
* Les femelles homozygotes sont aussi uniformément colorées, car leur pelage exprime l’unique allèle qu’elles possèdent.

Les femelles hétérozygotes ayant reçu un allèle de chaque type ne sont pas uniformément colorées orange comme on pourrait s’y attendre en se basant sur la dominance éventuelle d’un allèle sur l’autre.
Elles sont bicolores, tachetées de noir et d’orange.