Cour 3: Pharmacologie des anticoagulants et antiplaquettaires Flashcards
1
Q
De quoi est composé un thrombus?
A
- Agrégat plaquettaires
- Fibrine
- Globule rouge piégés
Il peut se former dans les veines ou les artères
2
Q
Quels sont les médicaments catégorie qui assurent la fluidité sanguine?
A
- Antiplaquettaires: inhibent l’activation ou l’agrégation des plaquettes
- Anticoagulant: Atténuent la formation de fibrine
- Agent fibrinolytique/Thrombolytique: dégradent la fibrine
Tous les médicaments augmentent le risque de saignement
3
Q
Quel est le role des plaquettes dans l’hémostases?
A
- Les plaquettes ashèrent aux macromolécules du vaisseau sanguin brisé, où elles s’activent
- Elles libèrent des substance qui activent les plaquettes voisines, les recrutant sur le site lésé
- Les plaqiettes activées s’agrègent pour former le clou hémostatique primaire
4
Q
Quel est le role du système de coagulation dans l’hémostase?
A
- La lésion de la paroi vasculaire expose le facteur tissulaire. qui initie le syst;eme dde coagulation
- Les plaquettes activées renforcent le système de coagulation: elles fournissent une surface où s’assemblent les facteurs de coagulation + elles libèrent les facteurs de coagulation
- S’en suit une génération rapide de thrombine (Facteur IIa).
5
Q
Quel est le role de la thrommbine?
A
- Convertir le fibrinogème soluble en fibrine (les brins de fibrine lient les afrégats pour former un caillot stable
- Active les plaquettes
- Rétroagit pour favoriser une génération supplémentaire de thrombine
6
Q
Quel est la place des antiplaquettaires dans la thérapie?
A
- Les agréats plaquettaire forment le premier bouchon hémostatique aux lésion vasculaires: c’est parfait
- Les plaqettes contribuent aussi aux thrombue pathologique qui entrainent infarctus du myocarde, accivent vasculaires cérébraux et thrombose artéeirlle périphériques
- Plusieurs agents antiplaquettaires ont été développés dans les dernières années. Ils agissent via des mécanismes d’Action différents, et donc peuvent avoir des effet assitifs ou syniergique
7
Q
Nommer les antiplaquettaires.
A
- Inhibiteur des prostaglandine: acide salycilique (AAS, aspirine)
- Inhibiteur des phosphodiestérases: dypiridamole (Aggrenox, Persantine)
- Inhibiteur irréversible du P2Y12 de l’ADP (thiéonopyridine): clopidogrel (Plavix), prasugrel (Effient)
- Inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 de l’ADP Cyclopentytriazolopyrimidines: ticagrélor (Brilinta), cangrélor (Kengrexal)
- Inhibiteur des GPIIb/III: eptifibatide (intégrilin), tirofiban (Aggrastat)
- Inhibiteur réversible des récepteur PAR-1 plaquettaires : vorapaxar (Zonitivity)
- Réducteur du décompte plaquettaire anagrélide
8
Q
Quel est le mécanisme d’action de l’acide acétylsalicylique?
A
- Inhibition irréversible de la cycloxygénase (COX-1), enzyme importante dans l’agrégation des plawquettes, parque’elle produit la TxA2
- La réduction de la TxA2 diminue l’activation des plaquettes et leur recrutement au site de la blessure vascukauire
- Inhibition pour toute la durée de bie de la plaquette (C-à-d, jusqu’à ce qu’elle soit détruite par la rate): entre 7 à 10 jours
- Inactivation complèe de la COX-1 des plaquettes obtenue avec doses quotidiennes de 75 mg
9
Q
Décrire pharmacocinétique de AAS.
A
- F= 40-50% estomac et grêle
- Cmax: 30-45 min
- Effet antiplaquetaire: 1h formulation régulière et 3-4h formulation entérique
- Largement distribué
- Faible liaison aux protéine plasmatiques
- Métabolisme: Carboxyestérase-2 du foie et de l’intestin –> acide acétique et acide salicylique
10
Q
Décrire la durée de l’effet de AAS.
A
- T1/2 AAS: 15-20 min
- T1/2 du salicylate: 3-6h
- Mais durée de l’effet = Durée de vie de la plaquette 7 à 10 jours
11
Q
Discuté de la dose d’aas.
A
- Article: efficacité antithrombotique max entre 50 mg et 325 mg/jour
- DOse plus forte n’améliorent pas l’efficacité + potentiellement moins efficaces en raison inbibition production de prostacycline laquelle préservée lorsque des doses plus faible d’AAS sont utilisé
- Dose plus fortes augmentnt la toxicité, surtout les saignements
- Donc: dose quotidienne de 100 mg et moins sont utilisé pour la plupart des indication
12
Q
Quels sont les indication de AAS?
A
- Angine (stable ou instable) et infarctus
- Ischémie cérébrale transitoire et accident vasculaire cérébral
- Angioplastie et pontage
- Sténose carituduebbe
- Bioprothese valvulaire
- Prévention cardiovasculaire
13
Q
Quels sont les effets indésirable avec AAS?
A
- Dyspepsie
- Ulcèregastrique
- Hémorragie digestive
- Éruption cutanée/allergie
- Tinnitus (dose dépendant) rare à dose antiplaquettaire
14
Q
Quels sont les interaction médicamenteuse avec AAS?
A
AINS: Inhibiteur réversible de la cox-1: ils peuvent avoir effet antithrombotique qui peuvent en faire interférer avec les doses faible d’AAS
15
Q
Qu’est ce qu’on surveille avec l’AAS?
A
- Tolérance (Gastro intestinal-saignement)
- Adhésion au traitement
- Interaction médicamenteuse
16
Q
Quel est le mécanisme d’action du Dipyridamole?
A
- Interfère avec la fonction plaquettaire en augmentant la concentration intracellulaire d’AMP cyclique (inhibiteur puissant de l’aggrégation plaquettaire)
- Effet médié par l’inhibition de la phosphodiestérase ou par le blocage de la capture de l’adénoside (stimule adényl cyclase des plaquettes et de l’AMPc)
- Effet vasodilatateur
17
Q
Quels sont les formulations de dipydamole disponible?
A
- Persantine: Solution intraveineuse 5 mg/mL (vasodilatateur coronariene t inhibiteur de l’adhésion et de l’agrégation plaquettaire
- Aggrenox: Capsule de 200 mg dipyridamole + 25 mg AAS, Libération prolongé de dipyridamole et imédiate d’AAS
18
Q
Décrire la pharmacocinétique du Dipyridamole.
A
- F= 70% et Cmax: 1-2 heures
- Largement distribué
- Ne traverse pas le BHE de manière significative
- Métabolisme hépatique
- Métabolite glucuronoconjugué excrété par la bile dans fèces
- Excrétion rénale de molécule mère négligeable et 5% sous forme de métabolite glucoronoconjugué
- T1/2: 40 minutes
19
Q
Quels sont les indication du dipyridamole?
A
- Seul: Scintigraphie myocardique (vasodilatateur coronarien)
- Avec AAS: Prévention AVC si antécédent AVC ou ICT
20
Q
Quels sont les EI de la dipyridamole?
A
- Céphalées
- Dyspepsie
- DOuleur abdominales
- Nausées
- Diarrhée
21
Q
Quels sont les interaction médicamenteuse avec le Dipyridamole?
A
Peu d’interaction rapportées (adénoside + inhibiteur de la cholinestérase)
22
Q
Quel est le suivi a effectué avec la dipyridamole?
A
- Maux de tête intolérable en début de traiement: prendre une cdapsule au coucher et une faible dose seule d’AAS le matin. Reprendr administration biquotidienne apres 1 sem environ
- Adhésion au tx: capsule avalé entière sans la maché
- Présence d’EI (douleur abdominale, nausées, diarrhées, saignement)
23
Q
Quels inhibiteur du récepteur P2Y12 sont réversible et lesquels sont irréversible?
A
- Irréversible: Ticlopidine, clopidogrelet prasugrel
- Réversible: Ticagrelor et cangrelor
24
Q
Quel est le mécanisme d’action de la ticlopidine?
A
- Bloque de manière irréversible le P2Y12, un récepteur de l’ADP clé à la surface des plaquettes
- Premier médicament de la classe, n’est plus disponible au canada
- Était associé à un risque de thrombocytopénie et de neutropénie
25
Quel est le mécanisme d'action du clopidogrel?
* Bloque de manière irréversible le P2Y12, un récepteur de l'ADP clé à la surface des plaquettes
* 2e médicament de la classe
* A remplacé ticlopidine car plus puissant et moins toxique
26
# .
Quels sont les indication du clopidogrel?
* Prévention secondaire suite à infactus du myocarde, AVC et maladie artérielle périphérique
* Avec AAS, prévention secondaire précoce et long terme syndrome coronarien aigu (traitement médical ou intervention coronarienne percutanée ou pontage aortocoronarien)
* Infarctus myocarde avec sus-décalage segment ST
* Fibrillation auriculaire: chez patients chex qui anticoagulothérapie ne convient pas
27
Quels sont les contre-indication du clopidogrel?
* Hémmoragie active
* Trouble hépatique grave ou ictère cholostatique
* Patient recevant du répaglinide (GlucoNorm) Dû inhibition du CYP 2C8, augmentation concentration répaglinide (4-5X)
28
Quel est la posologie du clopidogrel?
* Prévention secondaire: 1 co de 75 mg DIE à long terme
* Syndrome coronarien aigu: Dose d'attaque de 300 mg puis 75 mg DIE avec AAS (80 à 325 mg/jour)
* Infarctus myocarde avec sus-décalage ST: 75 mg DIE avec AAS, avec ou sans thrombolytique (avec ou sans dose d'attaque)
* FA: 75 mg die avec AAS (75 à 100 mg/jour)
* Dose oubliée? aussitot que possible, mais ne pas doubler la dose
29
Décrire la pharmacocinétique du clopidogrel.
* F=550%, Cmax : 45 min
* Liaison réversible aux protéine plasmatique du clopidogrel et de son principal métabolite circulant (inactif)
* Pro médicament: Polymorphisme génétique influence activité du CYP 2C19 et Pgp(ABCB1) métabolisme + lent faible répondeur
* 30-60% des patient seraient des non répondant
* Excrétion: 50% rénal 46% fécale
* T 1/2: environ 6h
30
Quels sont les effets indésirables du clopidogrel?
* Saignement: il n'existe pas d'antidote connue au clopidogrel; pour une inversion rapide de l'effet, une transfusion de plaquettes peut-être utilisée
* Diarrhée (ticlopidine > clopidogrel)
* Rash
* Neutropénie (ticlopidine > clopidogrel): généralement dans les 12 premières semaines --> surveiller FSC; réversible (1-3 semaines)
* Thrombocytopénie (ticlopidine)
31
Quels sont les interaction médicamenteuses avec le clopidogrel?
* Inhibiteur CYP 2C19: oméprazole, pantopraxole (interfere moins), ésoméprazole, lansoprazole, cimétidine. ticlopidine, fluvoxamine, fluoxétine. moclob.mide, felbamate, choramphénicol
* Inducteur du CYP2C19: augmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel --> potentialise risque de saignement
* Opioïde: retarde et réduit abs clopidogrel
* Rosuvastatin: ne pas dépasser 20 gm par jour si utilisé en concomitance avec clopidogrel
* ISRS: modifie activaton des plaquettes et augmente risque d'hémorragie + effet sur CYP 2C19 de certaine molécule: prudence
* Répaglinide (CI)
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Quoi faire pour le suivi du clopidogrel?
* Éviter AINS pour risque de saignement
* Trouble digestif ou nausées: prendre avec nourriture
* Ecchymose: aviser si pas de raison particulières
* Sang dans les selles ou selles noires ou rouge
* Saignement de nez qui ne se réseorbe pas spontanément
* Éruption cutanée
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Quel sont les indications du prasugrel?
Prévention secondaire précoce et à long terme des évênements athérothrombotique chez les patients avec un syndrome coronarien aigu pris en chargepar une intervention coronarienne per cutanée: toujours en administré en concomitance avec l'AAS
34
Quels sont les contre idications du prasugrel?
* Antcédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire
* Saignement actif
* Inssufisance hépatique grave (Classe C de Child pugh)
35
Quel est le mécanisme d'action du prasugrel?
* Inhibiteur de l'activation et de l'agrégation plaquettaire par la liaison de son métabolite actif aux récepteurs plaquettaires P2Y12 de l'ADP
* Inhibition plaquettaire survient dans les 30 minutes - 1 heure suivant la prise; inhibition plus rapide et importance que celle du clopidogrel
36
Décrire la posologie du prasugrel.
* Dose d'attaque de 60 mg puis 10mg/jour: AAS de 75-325 mg/jour doit également être prise
* Dose d'attaque administré pendant l'intervention coronarienne percutané
* Dose oubliée: la prendre dès que possible; si la journée s'est écoulée, attendre au lendemain et prendre à l'heure habituelle - Il ne faut pas prendre deux doses la même journée
* Chirurgie non urgente: cesser le traitement au moins 7 jours d'avance
37
Décrire la pharmacocinétique du prasugrel.
* F = 79%, Cmax = 30 min
* Rapidement hydrolysée dans l'intestin puis transformé en métabolite actif par CYP 3A4 et 2B6
* Le métabolite actif est ensuite métabolisé en 2 composé inactif
* Excrétion: 68% urinaire, 27% fécale en métabolite inactif
* T1/2: élimination du métabolite actif: environ 7.4 heures
38
Quels sont les EI avec le pasugrel?
Saignement (> clopidogrel):
* Pas recommandé chez plus de 75 ans car risque de saignement mortel et intracranien
* Pas recommandé chez < 60 kg car risque d'accumulation métabolite actif et risque de saignement
39
Quels sont les interactions médicamenteuse avec le prasugrel?
* Warfarin
* AINS
* Même si subtrat 3A4 et 2B6 peu d'interaction formelle recencé
40
Quels sont les indication du ticagrelor?
* Syndrome coronarien aigu: avec AAS pour prévention secondaire de l'athérothrombotique
* Infarctus myocarde il y a au moins 1 an: avec AAS
* Prévention primaire en coronaropathie, diabète de type 2 et atcd d'intervention coronarienne per cutané: Avec AAS pour réduire risque d'un premier infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral pour les gens à risque élevée
41
Quel est le mécanismse d'Action du ticagrelor?
* Famille des cyclopentytriazolopyrimidine
* Inhibiteur réversible de P2Y12
42
Décrire la pharmacocinétique du ticagrelor.
* absorption: rapide, tmax: 3.5h, F: 36, peut être broyer, administré par voie orale ou sonde nasogastrique
* Distribution: liaison au protéine plasmatique > 99%
* Métabolisme: hépatique, principal métabolite est actif, CYP 3A principal enzyme
* Excrétion: Fèces, et urine sous forme de métabolite
* T1/2: environ 7h et métabolite actif 8.5h
43
Décrire l'activité du ticagrelor.
* Médicament actif (pas un pro médicament)
* Actif sans biotransformation
* Son principal métabolite actif est resposable de 30-40% dse l'activité
44
Décrire l'activité thérapeutique et toxique du ticagrelor.
* 95% d'inhibition plaquettaire 2h post dose
* Action débute en 30 min
* Durée d'action 3-5 jours
45
Quels sont les EI du ticagrelor?
* Saignement (> clopidogrel): risque de saignement intracranien/antidote en développement
* Dyspnée: transitoire, pas associé à maladie pumonaire
* Nausée, dyspepsie
* Bradycardie
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Quels sont les interaction médicamenteuse avec le ticagrelor?
* AAS
* Inhibiteur puissant du 3A4: kétoconazole, itraconazole, clarithromycine
* Inducteur puissant du 3A4: rifampicine, phénytoïde
* Opoïde: peut diminuer exposition systémique au ticagrelor
* Augmentation concentration sérique de simvastatin et lovastatin
* Peut affecter métabolisme de la digoxin
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Résumé inhibiteur P2Y12 de l'ADP
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Quels sont les indication du cangrélor?
* Lors d'intervention coronarienne percutané chez les patients n'ayant pas reçu d'inhibiteur de la P2Y12 plaquettaire par voir orale et ne recçoive pas d'inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa
* Utilisation par voie parentérale
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Quels sont les contre indication avec le cangrélor?
antécédent d'AVC hémmoragique ou ischémique
50
Quel est le mécanisme d'action du cangrelor?
* Antagoniste direct des récepteur antiplaquettaire P2Y12 qui bloque la liaison de l'ADP au récepteur --> bloque ainsi l'activation et l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP
* Liaison réversible et sélective au récepteur P2Y12
* Inhibition de l'agrégation et de l'activation plaquettaire induite par l'ADP pendant l'intervention coronareinne per cutané réduit le risque d'évennement cardiovasculaite thrombtique
51
Comment faire la transition du cangrelor vers la voie orale?
* Administrer immédiatement après l'arrêt du cangrelor: Ticagrelor 180 mg, prasugrel 60 mg ou clopidogrel 600 mg
* Il est très important de ne pas administrer de prasugrel ou de clopidogrel avant l'arrêt de la perfusion.
52
Quel est la posologie du cangrelor?
* Bolus intraveineux de 30 ug/kg avant l'ICP
* Perfusion de 4 ug/kg/min pendant au moins 2h ou pendant toutes la durée de l'ICP
* Effet antiplaquettaire dans les 2 minutes qui suivent la perfusion. Retour à la normal dans l'heure qui suit l'arrêt de perfusion
* Pas d'ajustement selon la fonciton rénale (mais utilisé avec prudence si IR)
53
Décrire la pharmacocinétique de cangrelor.
* Liaison protéine plasmatique 97-98%
* Métabolisme: indépendant du foie etDéphosphorylation dans la circulation --> principale métabolite à un effet plaquettaire négliegeable.
* Excrétion: Urine 58%, selles: 35%
* T1/2: 3-6 min
54
Quels sont les effets indésirabvles du cangrelor?
* Saignement
* Dyspnée
55
Quel serait le traitement pour bloquer l'effet antiplaquettaire du cangrelor?
Pas de traitement spécifique. Revient à la normal dans l'heure qui suit la perfusion
56
Quels sont les indications des inhibiteur de la GPIIb/IIIa?
* Traitement des patient présentant des sx d'angine et d'infarctus du myocarde, sans élévation du segment ST, y compris ceux qui ont besoin d'une intervention coronarienne per cutané
* Eptifibatide : traitment des patient ayant une intervention coronarienne per cutané, y compris l'instalation d'endoprothèse coronarienne
* Conçue pour être pris avec AAS et héparine
57
Quel est le mécanisme d'action de l'inhibiteur GPIIb/IIIa?
* Inhibe la voie commune final de l'agrégation plaquettaire en bloquant la liaison du fibrinogène et le facteur Willebrand aux GpIIb/IIIa activés
* GPIIb/IIIa: glycoprotéine à la surface des plaquettes; quand les plaquettes sont activées, elle sert de récepteur fibrinogène au vWF, qui ancrent laes plaquettes les unes sur les autres, en facilitant leur aggrégation
58
Inhibiteur GPIIIb/IIa disponible et caractéristique.
59
Décrire l'Éptifibatide.
* liaison réversible au récepteur
* Administration IV (double bolus 180 µg/kg à 10 minutes d’intervalles puis perfusion 2 µg/kg/min pendant 18 à 24 h)
* Élimination rénale
* Durée d'action: 4-6h
* EI: saignement et thromocytopénie
60
Décrire le tirofiban
* Liaison réversible au récepteur
* Administration IV: (bolus de 25 µg/kg puis perfusion de 0,15 µg/kg/min pour un maximum de 18h)
* Élimination rénale: réducition de la dose de perfusiokn de moitié chez patient alec ClCr < 60 ml/min
* Durée d'action: 4-8h
* EI: saignement, thrombocytépénie
61
Quel est le mécanisme d'Action du vorapaxor?
* Inhibe l'activation plaqeuttair médiée par la thrombine en ciblant le PAR-1, le principale récepteur de la thrombine sur les plaquettes
* inhibition sélective et réversible
* Au moins 7 jours est a prévoir avant le début d'Action
* Dose recommandé entraine inhibition de > 80% de l'aggrégation plaquettaire dans la semaine suivant l'initiation
62
Quel est l'indication pour le vorapaxor?
EN association avec l'AAS: réduction des évenement athérothrombotique chez les adultes présentant un risque élevé qui ont atcd d'infactus du myocarde. Instaurer au moins 2 semaines après l'infarctus et dans les 12 mois suivant
| posologie: 2.5 mg die
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Quel est la contre idicatoin au vorapaxor?
Patient avec atcd d'AVC ou accident ischémique transitoire: risque élevée de saignement intra carnien dans cette population.
64
Décrire la pharmacocinétique du Vorapaxar.
* F= 100%, Cmax 1-2h
* Très fortement lié au protéine plasmatique dont l'albumine
* Métabolisme hépatique: 3A4 2J2 métabolite actif
65
Quels sont les effets secondaires avec le vorapaxar.
* Saignement: Épistaxis, hématome, hématurie, hémmoragie rectale, hémmoragie gingivale, mélana, , hémmoragie gastro intestinal
* Anémie
66
Quels sont les interaction médicamenteuses avec le vorapaxar?
* Inhibiteur puissant du CYP 3A4
* Inducteur puissant du CYP 3A4
* Prasugrel, ticagrélor: éviter car manque de donnée
* Anticoagulant oraux et héparine: risque d'hémoragie éviter.
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Que faire comme suivie avec le vorapaxar?
* Longue demie-vie et pas de traitement pour renverser effet antiplaquettaire: si saignement administratoin de plaquette
* Surveiller tolérance, surtout saignement
68
Quel est l'indication pour l'anagrélide?
* Traitement de la thrombocytémie secondaire à un néoplasme myéloprolifératif
* Objectif: réduire la numération plaquettaire et le risque de thrombose
69
Quel est le mécanisme d'action de l'anagrélide?
* Pas encore élucidé pour l'effet antithrombotique
* Inhibiteur de l'aMPcphosphodiestérase IIIdans les plaquettes (donc augmente AMPc, ce qui pourrait expliquer l'effet d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, mais à des doses plus élevée que celle utilisés
70
Décrire la pharmacocinétique de l'Anagrélide.
* F: 70%, Cmax: 1h aliment augmente F mais peut d'impact clinique
* Métabolisme hépatique CYP 1A2, 2 métabolite actif
* Excrétion rénal: (80%, < 1% inchangé)
* t1/2: 1-2h, d'où intervalle posologique Ad QID
71
QUels sont les effets thérapeutiques et toxique de anagrélide?
* Effet sur numérisation plaquettaire 7 à 14 jours après le début du traitment
* Réponce complète après 4-12 semaines
* Dose minimal efficace pour réduire et maintenir une numérisation plaquettaire inférieur à 600 000/mcl
72
Quels sont les effets indésirables avec l'anagrélide?
* Céphalé
* Palpitation
* Tachycardie
* Diarrhée, nausée
* Athénie
* Oedème
73
Quel suivi faire avec l'anagrélide?
* Numérisation plaquettaire fréquente jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte (pour éviter thrombocytopénie)
* Éviter arrêt brusque ou diminution importante de dose: risque augmentation soudaine du nombre de plaquettes (risque throbose
* Augmentation dans les 4 jours¸, revient au taux initial en 1 à 2 semaines et peut les dépasser: assurer suivi
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Nommer 3 vue dans ce cours médicaments potentiellement innaproprié chez la personne agée
* AAS
* Prasugrel
* Ticagrelor
75
Nommer les inhibiteurs indirect de la thrombine.
* Héparine non fractionné
* Héparine de faible poids moléculaire
* Danaparoïde
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D'où provient l'héparine non fractionné?
* Présente naturellement dans l'organisme (Granules sécrétoire des mastocytes)
* Historiquement extraite de la muqueuse intestinale du porc
* Exprimé en unités USP/mg
* Avant: une unité USP = quantité d’héparine qui empêche la coagulation de 1mL de plasma de mouton citraté pendant 1 heure après l’ajout de calcium
* Maintenant: Nouvelle unité USP harmonisée avec unité internationale à environ 10% moins puissante que l’ancienne: doses légèrement plus élevées pour même niveau d’anticoagulation
77
Comment fonctionne l'héparine non fractionné?
* L'héparine n'a aucune activité anticoagulante intrinsèque
* Elle se lie à l'antithrombine et accélère le taux auquel cette dernière inhibe diverse protéases de coagulation
* L'antithrombine inhibe la thrombine et le facteur Xa en servant de " substrat suicide": elles deviennent piégées dans la boucle du centre réactif de l'antitrhombine sous forme d'un complexestable 1:1
* Il existe une variabilité inter/intra patient
* Indice térapeutique étroit
78
Décrire la structure des Héparines non fractionné.
Structure pentasaccharidique de liaison à l'antithrombine de l'héparine. Les groupes sulfate nécessaires à la liaison à l'antithrombine sont indiqués en rouge
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Comment agissent les héparine, HFPM et foncsaparinux?
* Agissent de manière catalytique
* Après s'être liés à l'antithrombine et avoir favorisé la formation de complexes covalents entre l'antithrombine + le facteur Xa ou la thrombine, ils se dissocient du complexe
* Ils peuvet ensuite catalyser d'Aytres molécules d'antithrombine
80
Décrire le mécanisme d'action des HNF.
* Accélère la vitesse à laquelle l'antithrombine inhibe les facteurs de coagulation activés
* Inhibe ainsi le processus de coagulation et prévient la propagation du thrombus --> Permet au système fibrinolytique de faire la lyse du caillot
* Inactivation de la thrombine (IIa) signifie: prévention de la formation de fibrine. Inhibition de l'activation des facteurs V et VII par la trhombine et inactivation de l'activité procoagulante du facteur VIIa
81
Quels sont les indication des HNF?
* Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire
* Angine instable et infactus du myocarde
* Intervention coronarienne per cutanée
* Circulation extra corporelle cadiopulmonaire
* Coagulation intravasculaire disséminée
* En sc: thromboprophylaxie chez les patients immobilisés
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# Vrai ou faux
Les HNF peuvent être utilisé en grossesse.
Vrai: ne traverse pas le placenta et n'a pas été associé èa des malformation foetale.
83
Décrire la pharmacocinétique des HFN.
* Administration parentérale (n'est pas absorbé par la muqueuse gastro-int)
* Perfusion IV continue / intermitente (q4-6h) ou sc (8-12h)
* Début d'action immédiat quand administré IV
* F varie beaucoup par voie SC et début action retardé de 1 à 2h
* T1/2 dans le plasma dépend de la dose administrée
* Éliminée et dégradée principalement par le système réticulo-endothélial; petite quantité d'héparine intacte apparaît dans l'urine
* Élimination initial rapide saturable, Phase 2: lente, rénal, non saturable.
* Élimination prolongée en IH et IR terminale
84
Décrire l'administration des HNF.
* Traitement de la thromboembolie veineuse:
* Bolus de 5000 unités ou selon le poids, puis perfusion de 800 à 1600 unité/h
* Temps de séphaline activé (aPTT) utilis pour surveiller (2 à 3 fois supérieur à valeur moyenne normale de l'aPTT habituellement thérapeutique
* Prévention de la coagulation pendant l'intervention coronarienne percutanée ou chirugie cardiaque avec circulation extracorporelle percutanée ou chirurgie cardiaque acec circulation extracorporelle
* Doses très élecées nécessiares
* Test coagulation moins sensible (Temps de coagulation activé, ACT est utilisé)
* Prévention thromboembolie: dose sc de 5000 unités administrées deux à trois fois par jour
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Quels sont les méthodes de surveillance des HNF?
* Temps de céphaline activée (TCA)
* Temps de saignement activé (ACT)
* Méthode alternative: anti-XA
86
Qu'est ce que le temps de céphalien activée?
* Temsp nécessaire (en seconde) pour la formation d'un thrombus: de l'activation du XII ad formation fibrine
* TCA peut-être influencée par coagulomètre, sensibilité des réactifs, équipement, protéines et facteurs de coagulation circulants...
* 1.5 -2.5 fois le témoins -> moins précis et ne tient pas comte des changement de réactifs, appareils différemts entre laboratoires
87
Qu'est ce que le temps de saignement activée?
* Utilisée lorsque de haute doses d'héparine sont utilisées (chirgie cardiaque, angioplastie)
* Si on utilise TCA sera ifiniment prolongé
* ACT moins sensible
88
Qu'est ce que l'Anti-Xa?
* Méthode plus précise
* Indépendant des réactifs de thromboplastine
* Insensible aux protéines plasmatique
* Alternative TCA: lors de résistance (p. ex. syndrome inflammatoire)
* TCA spontanément allongé
89
Quand penser à une résistance à l'héparine?
* > 35 000 u/jour
* Pseudo-résistance: taux anti-Xa est thérapeutique malgré TCA sous-thérapeutique: concentration élevée de facteur VIII et fibrinogne, pas d'ajustement requis car anti-Xa thérapeutique
* Véritable résistance: Taux anti-Xa et TCA sous-thérapeutiques: Taux élevés de protéine plasmatique qui rivalisent avec l'antithrombine pour la lisaison à l'héparine ou en raison d'une déficience en antithrombine
* Augmenyayoin doses ad anti-Xa ou TCA thérapeutique
* Concentré d'antithrombine si grave déficience/ou anticoagulant oral direct
90
Quels sont les effets indésirables des HNF et HFPM?
* Complication hémorragiques
* Si saignement: arrêt administration ou sulfate de protamine pour contrer l'action de hnf (pas très efficace pour HFPM)
* Ostéoporose (HNF > HFPM): rare et associé à tx prolongé, + fréquent à haute dose
* inhibition de la synthèse d'aldostrone: hyperkaliémie
* Enzyme hépatique: augmente AST/ATL
* BIlan lipidique perturbé
* Alopécie
* Trombocytopénie
91
Quels sont les type des trhombocytopénie?
Type 1 (légère): non immune
* Assez fréquente (HFN > HFPM)
* Baisse graduelle et transitoire des plaquettes
* Survient après 3-5 jours de traitement
* N'est pas nécessaire de cesser thérapie
Type 2: immunologique
* D.éfinie comme numération plaquetaire < 150 000 u/L ou une diminution de 50% par rapport à la valeur prétraitement
* Survient chez environ 0.5% des patient 5 à 10 jours après début tx héparine ou qq h si exposition antérieur récente (30-90 j)
* Complication thrombotique mettent en jeu pronostic vital et peuvent précédé l'apparitoin de la thrombocitopénie
* Femme et patient ayant eu chirurgie (Vs traitement médical) sont plus suceptible
92
Que faire en TIH de type 2?
* Cesser immédiatement HNF ou HFPM
* Diagnostic peut être confirmé par test d'anticorps
* Comme complication thrombotique peuvent survenir après l'arrêt du traitement, il faut utiliser u anticoagilant alternatif: Bivalirudine, Argatroban, Fondaparinux, Danaparoïde, apixaban, dabigatran, édoxaban et rivaroxaban
* Il ne faut pas utiliser les HFP'
* La warfarine peut précipiter la gangrène veineuse d'un membre ou la nécrose cutanée --> ne pas utiliser tant que numération plaquettaire pas revenue à la normal
93
Nommer des héparine de faible poids moléculaire.
* Daltéparine
* Énoxaparine (peut être donnée IV)
* Nadroparine
* Tinzaparine
94
Quels sont les indication des HFPM?
95
Qu'est ce qui diffère entre les dmolécule d'HFPM?
* Poids moléculaire
* Site d'activité ATIII
* Contenu en glycosominoglycan
* Affinité protéine circulantes
* Effets sur les plaquettes
* Ratio anti-Xa: IIa
* Puissance à inhiber la PAI-1
96
Exemples de posologie pour HFPM selon indication.
97
Décrire la pharmacocinétique de l'HFPM.
* Distribution: ne traversent paas la barrière placentaire
* Hypothèse: élimination rénale plus importante avec les HFPM ayant un plus petit poids moléculaire (énoxaparine et nadroparine)
* Daltapérine et tinzaparine utilisaraient davantafe la voie d'élimination du syst;eme réticuloendoplasmique
98
Quels suivi effectué avec les HFPM?
* Avantage: ne nécessita pas de suivi de l'activité de l'Anti-Xa
* Plaquette (surtout si reçu HNFa auparavant
99
Chez qui un dosage anti-Xa peut-être pertinent?
* Femme enceinte
* Pédiatrie (Bébé < 2 mois)
* Patient de faible poids
* Obésité
* Inssufisance rénale
* Suspicion de surdose d'HFMP
100
Quels sont les cibles d'anti-Xa pour HFPM?
* Cible de sécurité
* Faible corrélation activité anti-Xa et évènements
* Prophylaxie: entre 0.2-0.4 U/ml
* Traitement:ID 1.0-2.0 U/ml; BID 0.5-1.5 U/ml
| Cible anti-Xa différentes pour la tinzaparine
101
# Vrai ou faux
L'HFPM traverse le placenta.
Faux: ne traversent pas le placanta et reconnues sécuritaire pour le foetus.
102
Quels sont les indication de la danaparoïde?
Traitement des patients présentant un épisode aigu de thrombocytopénie induite par l'héparine TIH et prhopylaie chez les patient qui ont des atcd de TIH
103
Quel est le mécanisme d'action de la danaparoïde?
* Ratio anti-Xa/anti-lia > Héparine, car dépasse 20:1
* L'activité anti-Xa s'exerce par l'intermédiaire de l'antithrombine
* Empêche la formation du thrombus avec une efficacité comparable à celle de l'héparine, mais agit de façon plus marquée pour enrayer le développement d'un thrombus déjà formé
* Activité antithrombotique serait supérieure à celle de l'héparine, durerait plu longtemps et aurait des effets hémmoragiques moins prononcés
* A peu d'effet sur la fonction plaquettaire
104
Quel est la posologie du danaparoïde?
* Administration par voie sous-cutanées (2-3 fois par jour) ou intraveineuse(Bolus suivi d'une perfusion)
* Plusieur schémas thérapeutique possible, selon indication (p. ex, prophylaxie de la TVP; TVP ou embolie; Intervention cardiaque), le poids
* Exemples: 750 unité Anti-Xa par voie s.c. BID 7-10 jours
* 1250 unité anti-Xa en bolus IV puis 400/h, puis 300h/h puis 150/200/h (5-7 jours)
105
Décrire la pharmacocinétique du danaparoïde.
* F=100% par voie s/c
* Cmax avant le pic plasmatique de l'activité anti-Xa: 4-5h
* Métabolisme: aucun role du foie
* Excrétion: rénale, T1/2 pourrait être plus longue chez les patients avec IR (activité anti-Xa si fonction rénale normale = 25h; altérée: 29-35h
106
Quels sont les contre-indicationsde la danaparoïde?
* Hypertension grave non traité
* Rétinopathie diabétique ou hémorragique
* Accident hémmoragique cérébral en phase aigue
* Saignement qu'on ne peut arrêter
* Précaution: IR, IH, atcd d'ulcère gastro-intestinal
107
Quoi faire comme suivi de la thérapie danaparoïde?
* Évaluation du taux plasmatique de l'anti-Xa
* pas de relation évidente entre activité anti-Xa et efficacité
* Car 3 types de réaction dans la circulation: anti-Xa antithrombine, inhibitrice de la production de thrombine, avec 1/2 vie différente
* Surveillance des saignements (voir drains chirurgicaux)
* Mesure périodique du taux d'hémoglobine
* Taux d'anti-Xa
* Numération plaquettaire (q2 jours pendant premi;ere semaines 2 fois par semaine pendant les 2 semaines suivante et 1 fois par semaine après 3 semaines de traitements)
* Rash (0.9%)
108
Quoi faire en cas d'urgence avec la danaparoïde?
* Plasmaphérèse (réduit taux plasmatique de l'activité anti-Xa
* Protamine NE neutralise PAS l'activité du danaparoïde
109
Quels sont les interaction médicamenteuse du Danaparoïde?
* Peut être administré avec anticoagulant oraux ou antiplaquettaires ou AINS, mais prudence est de mise
* Administration précoce d'anticoagualant oraux pourrait provoquer une nécrose cutanées ou des complications thrombotique
110
Quels sont les médicaments inhibiteurs direct de la thrombine?
Argatroban et bivalirudine
111
Site de liaison de la thrombine
112
Quel est le mécanisme d'Argatroban?
* Petite molécule synthétique qui inhibe directement la thrombine par liaison réversible à son site d'action: synthétique alternative à son site d'action
* Agit en inhibant les réaction catalysée ou induite par la thrombine: formation de la fibrine. Activation des facteurs de coagulation XIII, V et VIII, activation de la protéinr C, agrégation plaquettaire
113
Quels sont les indication de l'argatroban?
Traitement antivoagulant chez les patient en trhombocytopénie induite par l'héparine (TIH)
114
Quels sont les contre-indication de l'argatroban?
* Hémorragie majeur
* Intolérance hériditaire au fructose
* Précaution avec dysfonctionnement hépatique
* Aucun ajustement en IR, mais attention quand même
115
Décrire la pharmacocinétique de l'argatroban.
* Métabolisme hépatique via hydroxylation (Voie majeur)
* CYP 3A4/5 en 4 métabolites avec activité anticoagulante plus faible
* Excrétion: Fèces via sécrétion billiaire (65%), urine (22%), T1/2: 40-50 minutrs
* Début d'action rapide: 30 min; concentratoin plasmatique à l'équillibre en 1 à 3 heures
116
Quels sont les EI de l'argatroban?
* Hémmoragie
* Diarrhée
* Vomissements
* Hypotension
* Dyspnée
* FIèvre
117
Quel est la posologie de l'argatroban?
* VOie IV uniquement
* Dose initial est de 2 ug/kg/min administrée en perfusion continue
* Dose réduite à 0.5 ug/kg/min si atteinte hépatique modérée
* On ajuste la dose afin d'avoi effet clinique désiré (TCE 1.5 à 3 fois valeur de départ, max 100 sec)
* Mesurer 2-4h après début du traitement (q4h premier 24h)
* Mesurer TCA aprèschangement de débit
* Minimum DIE ensuite
118
Quoi faire comme suivi avec l'argatroban?
Outre le TCA, on doit aussi mesurer la formule sanguine complète DIE ad résolution de la TIH ou si risque de saignement élevé, puis 2 fois/semaine ensuite.
119
Que faut-il faire avbec d'Administrer l'argatroban?
Il faut cesser l'héparine (incluant HFPM et héparine pour irriguer les cathéters), warfarine et renverser effet (vitamine K)
120
Quels sont les interaction médicamenteuse avec l'argatroban?
* Warfarine: augmentation du temps de quick et du RNI
* Lors du passage de l'argatroban à la warfarin, il NE faut PAS administrer de dose d'attaque de warfarin, car effet additif des deux substances sur le RNI. (Débuter traitement à la dose de maintien prévu)
* DÉbuter warfarine quand plaquette > 150 X10 à la 9X 48h
* Chevauchement avec argatroban requis pour au moins 5 jours
121
Quoi faire en cas de surdosage de l'argatroban?
* RÉduire la perfusion ou la cesser: valeurs initiales pré-perfusion en 2-4h après l'arrêt du traitement
* Pas d'antidote spécifique
* Mesurer le temps de céphaline activée (TCA) et autres paramètres de coagulation pertinents
122
Quel est le mécanisme d'action du Bivalirudine?
* Petite molécule synthétique qui inhibe directement la thrombine par liaison réversible à son site d'action et au site de liaison de la fibrine
* Synthétique: alternative à héparine sécuritaire
123
Quels sont les indication de la Bivalirudine?
* Traitement anticoagulant chez les patients recevant une intervention coronarienne percutanée
* Traitement anticoagulant chez les patients atteints ou à risque de trombocythopénie induite par l'héparune subissant une intervention coronarienne percutanées ou une chirurgie cardiaque
* Doit asministré avec AAS (clopidogrel aussi possible) pendant l'intervention coronarienne percutanée
* Avec ou sans AAS pour la chirurgie cardiaque
124
Quels sont les contre-indication de la bivalirudine?
* Hémmoragie majeure
* Ulcère gastrique ou duodénal grave
* Traumatisme cérébro-spinal grave
* Endocardite bactérienne
* Hypertension grave non maitrisée
* RÉthinopathie diabétique ou hémmoragique
* Anesthésie rachidienne ou épidurale
125
Décrire la pharmacocinétque du Bivalirudine.
* Ne se lie pas aix protéine plasmatique autres que la thrombine ni aux globules rouges
* Pas de métabolisme
* Éliminée du plasma par rein (20%) et par clivage protéolytique (80%)
* Hémodialyse (taux d'élimination environ 25% par hémodyalise)
* T1/2: 25 minutes (fonction rénale normal); 57 min si ClCr 10-29 ml/min --> contre indiquée si ClCr < 10 ml/min
126
Quels sont les effets secondaires du bivaluridine?
Hémorragie
127
Quels sont les facteurs de risque d'hémmoragie avec la bivalirudine?
* Age
* Sexe féminin
* Uttilisation concomitante de Rx dont les risque d'hémmoragie sont connue, tels que l'héparine, la warfarine, les trhombolityques
128
Quel est la posologi du bivarulidine?
* VOie IV uniquement; bolus suivi d'une perfusion
* Dose change selon le poids du patient et le type de chirurgie
* Intervention coronarrienne percutaée et chirurgie cardiaque sans circulation extra-corporelle; 75 mg/kg puis 1.75 mg/kg/h
* Chirurgie cardiaque avec circulation extra-corporelle: 1 mg/Kg puis 2.5 mg/kg/h
* Le bolus initial doit demeurer inchangé chez les patients atteint d'IR, mais une réduction de la dose de perfusion peut être nécessaire
129
QUels sont les interaction médicamenteuse avec la bivalirudine?
* Peu rapporté
* On peut amorcer le traitement 30 minutes aprées la fin de l'héparine non fractionnée par voie intraveineuse ou 8 heures après la fin de l'administration d'une héparine de faible poids moléculaire par voie sous-cutanée
130
Quoi faire en cas de surdosafe de la bivaluridine?
* Cesser la perfusion
* Assurer un traitement de soutien
* Temps de coagulation revient à la norm
131
Quoi faire comme monitorage avec la bivalirudine?
TCA = 1.5-3 fois le témoin (max 100 secondes)
132
Nommer n inhibiteur indirect du facteur Xa par voie parentérale.
Fondaparinux (Arixtra)
133
Quel est le mécanisme d'action du Fondaparinux?
* Inhibiteur synthétique spécifique du facteur Xa
* Agit en potentialisant l'effet antithrombine III qui inhibe de façon sélective le facteur Xa
* En se liant spécifiquement à l'ATIII, il potentialise la neutralisation du facteur Xa par un facteur 30 environ
* La neutralisation du facteur Xa interromp la série des réaction en cascade de la coagulation sanguine (inhibant la formation de trhombine et empêchant la formation du thrombus)
* Pas d'effet dur facteur IIa et aucun effet sur plaquettes
134
Quels sont les indications du Foncdaparinux?
* Prophylaxie des thromboembolies veineuses suite à une chirurgie orthopédique
* Prophylaxie des thromboembolies veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire
* Traitement du syndrome coronarien aigue
* Non officiel: TIH
135
Quels sont les ocntre indication du fondaparinux?
* Saignement actif
* Endocardite bactérienne aigue
* Thrmobopénie avec test positif pour anticoprs antiplaquettaire en présence de fondaparinux
136
Décrire la pharmacocinétique du fondaparinux.
* F=100%, pic plasmatique: 2h après injection sc de 2.5 mg
* Ne se lie pas aux protéine plasmatique autres que la thrombine ni aux globules rouge
* Pas de métabolisme
* T1/2: 17-21h
* COntre indiqué si ClCr < 30 ml/min; ajustement si ClCr 30-50ml/min
137
Quels sont les effets indésirable du fondaparinux?
* Hémmoragie
* Nausées
* Céphalées
* Insomnie
* Hypokalimie
138
Quel est la posologie du fondaparinux?
* Prophylaxie suivant chirurgie orthopédiuque: 2.5 mg sc die (attendre au moins 6h après la fin de l'intervention) DUrée environ 7 jours (max 24 jours)
* Prophylaxie suivant chirurgie abdominales: 2.5 mg sc die (attendre au moins 6-8 h après la fin de l'intervention). Durée 5-9 jours (max 10 jours)
* Traitement des thromboses veineuse profondes et des embolies pulmonaire: 5 mg (si < 50 kg), 7.5 mg (50-100 kg) ou 10 mg (si > 100 kg)
* Traitement syndrome coronarien aigu: 2.5 mg die sc. Débuter dès que possible suivant diagnostique
* Pour le traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, première dose doit être donnée par voie intraveineuse
139
Quoi faire en surdosage du fondaparinux?
* Cesser traitement
* Pas d'antidote
140
Quel est le suivi avec le fondaparinux?
Aucun fait de routine
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Discuter du fondaparinux en grossesse?
Moins d'évidence que pour les HFPM
142
143
Qu'est ce que le danaparoïde?
* Préparation à base de glycosaminoglycuronannes sulfatés non héparinique de faibles poids mp;éculaire provenant de la muqueuse intestina;es du porc
* Poids moléculaire moyen
