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MMD1231 - JD > CM 9 - Génétique et néoplasies hématologiques > Flashcards

CM 9 - Génétique et néoplasies hématologiques Flashcards

1
Q

les méthodes _______________ disponibles dans les hôpitaux permettent de définir les orientations thérapeutiques de plusieurs cancers hématologiques

A

moléculaires

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Q

C’est quoi la médecine personnalisée/ciblée?

A
  • médicament qui fonctionne slm si une anomalie génétique quelconque est présente (coûteux mais efficaces)
  • Beaucoup de nouveaux médicaments coûteux et efficaces seulement dans certains sous-groupes qui sont définis moléculairement
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3
Q

La cytogénétique c’est l’étude de quoi? Biologie moléculaire ?

+

Quels sont leurs examens et qu’est-ce qu’ils étudient ?

A

Cytogénétique:
- étude des chromosomes
- CARYOTYPE (arrêt en métaphase) : (vision complète du génome)
- FISH en interphase : (anomalies ciblées)

Biologie mléculaire:
- L’étude des gènes dans l’ADN
- PCR quantitative en temps réel (Q-PCR)
* Séquençage : ATTCGGCTTAT

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4
Q

Vrai ou faux, le caryotype permet de ciblée les anomalies

A

faux

C’est LE FISH, le caryotype permet d’avoir vision globale de tous tes chromosomes étalées/génome complet)

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5
Q

Étape de Cytogénétique:
Caryotype standard et leur spécimen

A
  1. Mise en culture du spécimen
  2. Colchicine: arrêt en métaphase
  3. Choc hypotonique, étalement sur lame et fixation
  4. Digestion trypsine et coloration Giemsa (bande G)
  5. Photographie ou numérisation des métaphases
  6. Résolution du casse tête…

Spécimen = sang périphérique, moelle

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6
Q

Qui suis-je? Technique qui permet l’identification d’anomalies de nombre (aneuploïdie) et de structure (translocation, large délétion)

A

CARYOTYPE

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7
Q

Vrai ou faux, puisque le caryotype permet d’avoir une vision globale de tous tes chromosomes étalées/génome complet, on dit qu’il est SENSIBLE et avec une BONNE RÉSOLUTION

A

FAUX! le caryotype est PEU SENSIBLE et avec une basse résolution

(examine que 20 cellules)

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8
Q

Importance de la cytogénétique,

Une cytogénétique favorable c’est cmb de % de chance de survie?

Une cytogénétique défavorable c’est cmb de %?

A
  • Preuve de clonalité
  • Peut être diagnostic d’une pathologie
    – Exemple : t(9;22)= Leucémie Myéloïde Chronique
  • Le caryotype est un facteur pronostique majeur (LMA) :
     Une cytogénétique favorable = 60-80 % à long terme
     Une cytogénétique défavorable < 10% de survivants à long terme
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9
Q

Le FISH permet la détection de quoi? + Exemple

A

Ne révèle qu’une seule anomalie :
Celle qu’on cherche !
-Aneuploidie et translocation
- Fusion= t(9;22)

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10
Q

Pourquoi même si le FISH ne révèle qu’une seule anormalie on l’utilise en laboratoire ?

A

 Rapidité, moins laborieux que caryotype (24h)
 Ne nécessite pas cellules en métaphase (comme caryotype)
 Sensibilité accrue de 500 cellules (donc + sensible)

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11
Q

Fonctionnement du FISH et ce qu’il décèlle ? Sur les noyaux en quel phase ?

A

 Utilise segments d’ADN fluorescents sous forme d’amorces spécifiques -> se lient à des séquences d’ADN connues -> dénaturation/hybridation => cherche signal d’hybridation
 Aneuploïdie, translocations(mais juste une anomalie)
 Sur noyau en interphase

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12
Q

Quel type d’anomalie sont détectée par caryotype?

et par fish?

A

caryotype : l’identification d’anomalies de nombre (aneuploïdie) et de structure (translocation, large délétion)

FISH : Aneuploïdie, translocations

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13
Q

La biologie moléculaire est l’étude de quoi?

A

Étude des gènes anormaux de l’ADN

LES TESTS PCRs

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14
Q

Que permet le Monitoring de l’amplification de l’ADN fait pendant les cycles du PCR en temps réel ? Sensibilité de l’examen PCR

A

– Permet quantification
– Très sensible: 1 cellule /10^6
* Ceci permet surveillance de MRD = maladie résiduelle minime

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15
Q

Quel est le but de PCR quantitative en temps réel (Q-PCR)/TAQMAN ?

A

Amplification de séquences d’ADN cibles en utilisant des amorces spécifiques
– «Molecular photocopying »
– Car ADN dans échantillon brut = quantité insuffisante pour analyses, donc PCR requis pour amplification

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16
Q

Quelle est la différence entre le PCR quantitative en temps réel et la RT-PCR (reverse transcriptase)? Pourquoi c’est utile?

A
  • PCR quantitative en temps réel : le point de départ c’est l’ADN
  • RT-PCR : le point de départ c’est de l’ARN messager. Ensuite tu convertit en ADN double Brin et tu l’amplifie via PCR

Utilité:
- ARN un peu plus « labile » mais utile quand les « break
points » potentiels dans la séquence d’ADN couvrent de
grandes distances et sont nombreux.
- Ex. LMC: breakpoint potentiels entre BCR et ABL couvrent plusieurs kilobases de séquences d’ADN, DONC amplification d’ADN laborieuse avec besoin de plusieurs amorces différentes (impossible!) vs mRNA = prévisible avec juste 2 splicing variants

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17
Q

% des leucémie myéloïde aigue avec un caryotype normal ? Donc ….

A

50%,

Donc certaines mutation qui sont associé a des meilleur ou mauvais prognostic

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18
Q

Quelle mutations pour la LMA indiquent un mauvais pronostic (2) et un Bon (2)

A
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19
Q

Quelles mutations peut-on retrouver dans 30% des LMA ? Associé à un bon ou mauvais prognostic?

A

FLT-3 ITD (mauvais pronostic)

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20
Q

Vrai ou faux, la mutation du récepteur FLT-3 ITD est acquis précocément dans la leucemogénèse (développement de la leucémie)

A

faux! acquis TARDIVEMENT

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21
Q

Vrai ou faux, la mutation du récepteur FLT-3 ITD a un fardeau allélique invariable dans la LMA

A

FAUX ! VARIABLE

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22
Q

quel est le phénotype qui accompagne la mutation FLT-3 ITD dans la LMA (3)

A
  • LMA rapidement proliférative
  • Hyperleucocytaire
  • Maladies chimiosensibles mais rapidement récidivantes
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23
Q

Décris le récepteur de FLT-3 et son rôle

A
  • Récepteur à activité Tyr kinase hautement exprimé dans les progéniteurs et LMAs
  • Rôle: survie, prolifération, différentiation cellules hématopoiétiques
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24
Q

Quelles sont les 2 mutations qui hit le récepteur FLT 3-dans la LMA ? et leurs pourcentage

A

o Mutation duplication interne (ITD) dans l’exon 14: 20-25%

  • ITD: La duplication intercale un peptide dans la boucle d’activation menant à une activation constitutive

o Mutation ponctuelle d835 (tyrosine kinase domain; TKD) exon 20: 5 -10%

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25
Q

Les inhibiteurs de FLT-3 sont classés selon quoi pour la LMA?

Classes les (3)

A

En fonction du niveau de sélectivité de kinase

Midostaurin (1ère génération) < Sorafenib (1ère génération) < Gilteritinib (2e génération)

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26
Q

Le _____________ est incorporé à la chimiothérapie d’induction en présence d’une mutation FLT-3 ITD/TKD comme Agents de 1ere ligne et entretien de LMA

A

Midostaurin (1ère génération)

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27
Q

Le_____________est utilisé en entretien post greffe allogénéique pour les patients avec LMA associées à une mutation FLT-3 ITD comme Agents de1ere ligne et entretien:

A

Sorafenib

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28
Q

Depuis janvier 2020, quel changement dans le traitement d’une LMA avec mutation FLT-3 ITD?

A

Le Gilterinib est maintenant accepté au Canada pour traiter une rechute de LMA FLT-3 ITD/TKD en remplacement d’une chimiothérapie d’induction

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29
Q

 Un homme de 46 ans se présente à l’urgence pour faire évaluer un hématome à son bras gauche. Il ne pense pas avoir subi de trauma à cette région. Il rapporte de la fatigue et des épistaxis fréquents depuis environ 5 jours.
 L’examen physique révèle une pâleur des conjonctives, un saignement gingival léger, un volumineux hématome circonférentiel de 15 x 5 cm au biceps gauche et de nombreuses ecchymoses au niveau des membres inférieurs.

Que peut-on conclure

A
  • Vu les symptômes qui sont arrivé rapidement et la présence de pénie, on pense que c’est une leucémie aigue
  • Vu l’âge du patient (pas un enfant) ce ne serait pas LLA, donc LMA
  • REste a voir le frottis et quel type LMA
30
Q

Cas #1

 Frottis:

A
  • Présence de nombreuses cellules de grande taille, très granulaires avec bâtonnets d’Auers et contour nucléaires irréguliers
  • Bâtonnets d’Auer = LMA, confirmé, mais quel type ?
  • Fagot = Promyelocytaire
31
Q

Cas # 1

Avec d’autres analyses pour LMA tu peux dire que c’est quel type mtn?

A

LMA promyélocytaire à cause de la CIVD
- MyéloMonocytaire ou monoblastique serait dvantage lié à de l’hypertrophie des gencives ou une atteinte du SNC

32
Q

Que va t’on retrouver sur un médulogramme d’un patient atteint de leucémie promyélocyte (M3)?

A

moelle hypercellulaire avec granules +++, corps d’Auer en fagot

33
Q

Leucémie promyélocytaire (FAB M3), % des LMA, arrête de maturation en, symptôme typiques, associé à quel translocation? Traitement?

A

3-10% des LMA
 Arrêt de maturation au stade promyélocyte
– Granules +++, corps d’Auer en fagot
 Coagulopathie avec incidence d’hémorragie importante (CIVD) (cause décès potentielle)
 Associée à translocation impliquant le gène du récepteur de l’acide rétinoïque (PML-RARa)
 1986: réponses hématologiques complètes à l’acide all-trans rétinoïque (ATRA) De la vitamine a

34
Q

Quel type de mutation retrouve t’on chez toute les leucémie myéloïde aigue (ex: M3)?

A

bloc de maturation et avantage de croissance pour le progéniteur muté

35
Q

Quel est le réarrangement associé à la LMA promyélocytaire? Et quel gène? Fct des gènes

A
  • t(15;17)(q22;q21)
  • Gène PML-RARα
  • PML = impliqué dans l’apoptose, senescence, régulation épigénétique des cellules souches
  • RARα normal : responsable de la différentiation des cellules hématopoïétiques en réponse à des agonistes comme l’acide rétinoïque et la vitamine D en permettant la transcription de différents gènes cibles. La transcription est initiée par le recrutement d’activateurs.
36
Q

Conséquences de la t(15;17)

A

 Il y a fusion entre PML (chromosome 15) et RARα (chromosome 17) :
– L’oncoprotéine PML/RARα se lie préférentiellement aux répresseurs de la transcription et empêche la différentiation cellulaire.
* Bloc de maturation (commun à toutes les leucémie aiguës)

37
Q

Par quel moyen peut-on mettre en évidence la translocation (15;17) et PML-RARA au laboratoire?

A
  1. FISH pour la t(15;17) – Un signal de fusion PML/RARA est observé dans les noyaux avec la translocation = rapide/urgence médicale
  2. PCR quantitatif (q-PCR) – Pour suivre la maladie résiduelle minime on prend le PCR car SENSIBLE  Détecte et quantifie la présence du gène de fusion (PML-RARA) et de ces isoformes (selon point de cassure). Utilisé dans la surveillance d’une maladie résiduelle minime

La translocation est détectable au caryotype standard mais cette analyse est plus longue et moins sensible que le FISH et le PCR. L’utilité clinique du caryotype standard dans la LMA M3 est donc limitée.

38
Q

Que permet l’utilisation de seulement l’ATRA dans le traitement de la LMA promyelocytaire (FAB-M3)?

A

Utilisation de l’ATRA permet la différentiation cellulaire et même la rémission complète sans chimiothérapie

– Contrôle de la coagulopathie
– Rémission complète peut être atteinte mais sera de courte durée.

39
Q

Quel est le traitement actuel pour la FAB-M3?

A

chimio + ATRA ou Arsenic + ATRA :

– Cure : 85%!! (La « meilleure » leucémie que vous puissiez avoir…)

40
Q

Que retrouverait-on au résultat de test biochimique pour un profil de lyse tumoral?

A

hausse LDH

hausse potassium

hausse créatinine

hausse phosphore

BAISSE calcium

hausse acide urique

41
Q

Vrai ou faux, le syndrome de lyse tumoral est une urgence médicale

A

vrai

car peut mener en insufissance rénale

42
Q
  • Cellules lymphoïdes de taille intermédiare avec chromatine fine et très vacuolisées exprimant: SIg+ (immunoglobuline de surface), CD10+, CD19+, CD20+, CD22+ et négatif pour le CD5–, CD23– et CD34–. L‘index de prolifération est (KI-67) de 100%.
  • LYSE TUMORALE +++

Quelle maladie? PK?

A

PAS LLC CAR CD5 est négatif!

  • Leucémie/lymphome de Burkitt (LNH à cellule B)
  • Lyse tumorale est through the roof
  • ¢ Lymphoïde avec intermédiaire de chromatine et bcp de vacuoles
  • Ki67- est élevé, donc beaucoup de turnover ce qui mène à la lyse spontanée
43
Q

Quel type d’atteinte sont fréquente avec un BURKIT?

A

Atteinte extra-médullaire fréquente (SNC, organes, os)

44
Q

Quelle est la mutation associée à un burkitt ? Fait quoi ? situé où

A
  • Réarrangment du gène MYC
  • MYC appartient à la famille des facteurs de transcription myc
  • Situé sur le chromosome 8 (locus 8q24)
  • Protéine c-myc est un facteur de transcription qui active l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire
45
Q

quelles sont les 3 translocations associés au burkitt

A
  1. t (8;14): 80% des cas – Juxtaposition du gène myc avec gènes des chaînes lourdes (IGH - immunoglobine)
  2. t (8;22): 15% des cas (juxtaposition du gène MYC avec gènes des chaînes légères kappa ou lambda)
  3. t (2;8): 5% des cas (juxtaposition du gène MYC avec gènes des chaînes légères kappa ou lambda)
46
Q

Par quel moyen peut-on mettre en évidence un burkitt au laboratoire?

A
  1. Caryotype standard: cette analyse est plus longue et moins spécifique que le FISH mais peut démontrer la translocation
  2. FISH pour amplification c-myc (8q24) – Capacité de détecter les réarrangements chromosomaux implicant le gène MYC
47
Q

vrai ou faux, il est pertinent d’utiliser un PCR pour diagnostiqué un burkitt

A

faux
La PCR n’est pas utilisée dans la détection de la mutation impliquant MYC car le breakpoint est très large

48
Q
  • Une hémoglobine élevée avec un hématocrite élevée mais un EPO abaissée devrait indiquer quelle patho?
  • céphalées occasionnelles
  • se dit non-fumeur
  • TA de 145/95 mmHg et un léger pléthore facial.
  • Plaquettes à la limite de la N à 440

PK??

A

POLYCYTHÉMIE VRAIE

  1. Polycythémie veut legit dire érythrocytose
  2. Tu dois t’assurer que c’est l’augmentation de tes GR est pas causé secondairement a l’EPO augmenté. Donc tu regardes l’EPO. Ici, EPO est bas, donc très enclin de dire polycythémie vraie
  3. Regardes les symptômes ici:
    - Hyperviscosité donne des céphalée
    - Pas fumeur (donc pas secondaire a EPO)
    - Pléthore fcial = TYPIQUE TU DEVIENS ROUGE A CAUSE QUE T’AS TROP DE GR
  4. Tu regardes les plaquettes parce que la thrombocytose essentielle ressemble bcp. Tu as des plaquettes à la limite de la normal, donc pas de thrombocytose =

POLYCYTHÉMIE VRAI

49
Q

Quelle mutation est associée à la polycythémie vraie

A

JAK2V617F (rôle dans la signalisation cellulaire) 97%

50
Q

Polycythémie Vraie
Critères majeurs et mineur . Tu dois avoir combien des critères majeur et mineur

A
51
Q

Décris le rôle et la mutation JAK2V167F

A
  • Rôle: Rôle dans la signalisation cellulaire
  • Substitution VAL -> Phe à la position 617 dans le domaine JH2 de JAK2
  • Disparition de l’effet d’auto-inhibition de JH2 sur JAK2
  • La voie de transduction du signal JAK/STAT devient constitutivement activée
52
Q

JAK2-V617F prévalence de la mutation dans PV, TE et Myelofibrose

A

 Polyglobulie vraie – 95% positive

  • 2,5% mutation dans exon 12

 Thrombocytose essentielle – 50-55 %
 Myélofibrose primitive – 50-60 %

53
Q

Par quel moyen peut-on mettre en évidence un JAK2 au laboratoire?

A

PCR (analyse moléculaire) pour la mutation JAK2V617F PARCE QUE C’EST UN GÈNE

54
Q
A
55
Q

Investigation de la polycythémie

A

Tout d’abord l’anamnèse et l’examen physique
– Tabagisme, ronflement (SAHS), prise de Rx (testo, cortico, Eprex, inhibiteurs SGLT2), altitude, histoire familiale de polycythémie ou maladie polykystique rénale
– Pléthore facial, stigmates d’hyperviscosité/thrombose, splénomégalie
Premier pallier de tests:
– Recherche de mutation JAK2 et dosage EPO
Deuxième pallier de tests:
– Imagerie abdo (tumeur rénale/hépatique) et pulmonaire, dosage carboxyhémoglobin, gaz artériel, TFR/PSG, BMO, etc…

56
Q

JAK2V617F Traitement ciblé disponible. Contrôle quoi, curatif, et impact sur la survie ?

A

Traitement ciblé disponible :
– Molécules anti-JAK2 utiles dans le traitement de la myélofibrose (ou en 2e ligne en PV)
– Contrôle de l’Hématocrite en PV et améliore les symptômes constitutionnels et la splénomégalie en MF
– Non-curatif
– Aucun impact sur la survie

57
Q

Cas no. 4
 Une femme de 58 ans connu pour DMII, HTA et dyslipidémie vous est référée pour splénomégalie. À l’anamnèse, elle est asthénique at rapporte une perte pondérale de 15 lbs dans les derniers 6 mois.
 L’examen physique révèle une splénomégalie mesurée à 4 cm sous le rebord costal gauche.

A
  • Vu que c’est chronique, on doit savoir si LLC ou LMC
  • Myélimie étage = myéloïde = LMC
  • Basophilie est gros signe aussi, car soit LMC ou PV
58
Q

Pour être dans la phases blastiques de la LMC rendu LMA ou LLA faut au moins 1 des critères suivants

A

 > 20% de blastes myéloïdes dans le sang ou la moelle
 Présence de prolifération de blastes extramédullaire
 Présence d’une augmentation de lymphoblastes dans le sang ou dans la moelle

59
Q

Quel est le réarrangement associé à une LMC ?

A

CHROMOSOME DE PHILADELPHIAE
t (9;22) (q34;q11)

60
Q

Quels sont les points de cassure dans BCR
- pour LMC
- pour LLA

PERMET DE DIRE QUOI

A
  • LMC: b2a2 ou b3a2: protéine p210
  • LLA: e1a2: protéine p190

pas besoin de connaître ça, mais juste comprendre que si les chromosomes de philadelphie sont
positifs et les blastes en même temps, c’est possible que la LLA ait évolué de la LMC.

61
Q

Conséquences du BCR-ABL: avantage de croissance des cellules leucémiques dans la LMC

A
  • Prolifération accrue
  • Apoptose diminuée
  • Adhésion cellulaire diminuée (myélémie étagée)
  • Instabilité génomique accrue (transformation)
62
Q

Comment on met en évidence une mutation t(9;22) dans LMC?

A
  1. Caryotype standard: le chromosome de Philadelphie est généralement repéré de cette façon mais mutations cryptiques possibles
  2. FISH pour la t(9;22)
  3. Analyse moléculaire: PCR quantitatif (RT-PCR) pour la mutation BCR-ABL =Très sensible: détecte une cellule Ph+ exprimant le transcrit bcr-abl parmis 10^5 cellules
63
Q

Traitement LMC

A
  1. Inhibiteurs de tyrosine kinase : Imafnib, Dasafnib et Nilofnib, Bosufnib, Ponafnib
64
Q

Vrai ou faux, dans le suivi d’une LMC, on fait caryotype au diagnostic et annuellement en absence de réponse moléculaire profonde.

On fait quoi au 2 semaine au début, quoi au 3 mois ensuite?

A

vrai,

 Caryotype au diagnostic et annuellement en absence de réponse moléculaire profonde.
 Formule sanguine aux 2 semaines initialement
 RT-PCR aux 3 mois ensuite

65
Q

Si vous désirez évaluer la réponse au traitement, quel test utiliseriez-vous POUR la LMC ? OBEJCTIF

A
  • Suivi : RT-PCR
  • réduction de 3 log après 18 mois de traitement (1000 x moins de transcrits = 0,1%) = réponse moléculaire majeure
66
Q

Pourquoi on doit faire un suivi dans le traitement de la LMC?

A

car certains patient développent une résistance à l’imatinib (15% en résistance primaire ET 5-10% de résistance secondaire)

67
Q

Quelle est la mutation dans BCR-ABL associéee à la résistance de traitement d’imatibin dans la LMC?

A

T315l

dans le domaine kinase de séquencage de l’exon 4-9

68
Q

Vrai ou faux, la majorité des mutations qui apparaissent sous imatibinb sont également résistante aux inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e génération

A

faux! ils vont habituellement être sensible !

69
Q

quel est l’avenir de la guérison de la lmc

A
  • guérison sans greffe
  • L’arrêt de traitement (« treatment-free remission »)
    STIM: Étude de discontinuation chez patients avec réponse complète depuis >2 ans.
70
Q
A

MMD1231 - JD (16 decks)

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