APP3 Flashcards
Décrire la mégakaryopoïèse de façon générale 3.1. Comment se réplique, thrombopoièse temps et durée de vie
Le mégacaryocyte mature par une réplication endomitotique synchrone, c’est- à-dire une réplication d’ADN en absence de division nucléaire ou cytoplasmique.
Donc, la cellule grossit et grossit, les lobes nucléaires ↑ par multiples de 2.
Les plaquettes sont produites dans la moelle osseuse par la fragmentation des extensions cytoplasmiques des mégacaryocytes, donnant ainsi chacun entre 1000 et 5000 plaquettes. Les plaquettes sont ensuite relâchées à travers l’endothélium des niches vasculaires de la moelle osseuse où sont les mégacaryoctes.
Il faudrait 6 jours entre la différentiation des cellules souches et la production de plaquettes.
Longévité normale d’une plaquette : 10 jours
Décrire les caractéristiques des mégacaryocytes (développement et matures) Membrane, cytoplasme, noyau, ratio noyau :cytoplasme
Dans leur développement, ils ont des invaginations de la membrane plasmique (appelée membrane de démarcation qui évoluent pour former un réseau « hautement branché») et aquièrent aussi un cytoplasme granulaire.
Les mégacaryocytes matures …
* Sont TRÈS GROS
* Ont un noyau unilobaire non centré (genre collé sur la membrane)
* Ont un ratio noyau : cytoplasme bas
Quelle est l’hormone régulatrice de la formation des plaquettes?
Décrire sa production
La thrombopoïétine (TPO)
95% provient du foie
50% est produit de façon constitutive (par défaut), le niveau plasmatique dépendant alors de son retrait lorsqu’il se
lie au récepteur c-MPL des plaquettes et des mégacaryocytes.
Donc :
- Thrombocytopénie (aplasie médullaire) = niveau plasmatique ↑ de TPO
- Thrombocytose = niveau plasmatique ↓ de TPO
50% est produit en réponse à la destruction des plaquettes
Décrire la structure de la plaquette et la fonction de leur glycoprotéines 3.2
- Elles sont très petites dépourvues de noyau et de formes discoides.
- Contient granulations et lysosomes
Les glycoprotéines de surface sont très importantes dans les réactions d’adhésion et d’agrégation plaquettaire :
- GPIa : Adhésion au collagène (adhésion des plaquettes à l’endothélium)
- GPIb : Adhésion au facteur von Willebrand (adhésion des plaquettes à l’endothélium)
- GPIIb-IIIa : Adhésion au facteur von Willebrand et son site de liaison est aussi le récepteur du fibrinogène (adhésion des plaquettes à l’endothélium et pour leur agrégation)
*Les phospholipides de la membrane sont très importants dans la conversion de certains facteurs de coagulation :
- X –> Xa
- Prothrombine (facteur II) –> thrombine (facteur Iia)*
Quels sont les 3 types de granules de plaquettes?
- Granules alpha :
▪ Facteurs de coagulation
▪ vWF → permet l’adhésion des plaquettes et leur agrégation
▪ PDGF → permet la prolifération des muscles lisses pour accélérer la réparation tissulaire - Granules denses :
▪ ADP → rétroactivation des plaquettes (stimule l’activation des plaquettes)
▪ ATP
▪ Sérotonine → vasoconstriction
▪ Calcium → nécessaire pour l’activation des plaquettes -
Lysosomes :
▪ Elles contiennent des enzymes hydrolytiques
Les plaquettes sont aussi riches en protéines de signalement et en protéines du cytosquelette, ce qui permet le changement rapide entre la forme quiescente et active.
Quels sont les antigènes de surface sur les plaquettes?
Les plaquettes ont plusieurs antigènes de surface qui se nomme : antigènes de plaquette humaine (HPA) qui sont importants dans l’auto-immunité dépendante des plaquettes
Deux allèles différents existent :
o a : HPA-1a
o b : HPA-1b
Les plaquettes expriment les antigènes ABO et les HLA-I (pas le HLA-II)
Quelle est la fonction principale des plaquettes et 3 fonctions plus précises?
Fonction principale : Former un clou plaquettaire (bouchon mécanique) lors d’une réponse hémostatique normale suite à un dommage de l’endothélium vasculaire
Plus précisément, la plaquette a 3 fonctions :
- Adhésion : Interaction entre l’endothélium et la plaquette avec l’aide du vWF
-
Agrégation : Nécessite une interaction plaquette - plaquette médiée par vWF et par le fibrinogène. Lors de l’activation des plaquettes, le GPIIb/IIIa passe d’une forme inactive (ne peut pas lier le fibrinogène) à
une forme active (peut lier le fibrinogène) - Réaction de libération (granules) et d’amplification
L’activation initiale des plaquettes se fait par la liaison du GPIa au collagène et du GPIb au vWF → initie la
relâche de leurs granules de sécrétion qui libèrent d’autres facteurs permettant l’activation massive des
plaquettes. L’activation des plaquettes par divers agonistes (thrombine, ADP) mènes à des signalisations intracellulaires
qui mènent à la sécrétion des granules
Décrire le rôle de la cellule endothéliale dans l’hémostase 3.3
La cellule endothéliale a un rôle anti-coagulant, notamment par :
1. Prostaglandines (prostacycline- inhibe l’aggrégation)
2. NO - vasodilatation
3. Ectonucleotidase CD39
4. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) : activé en même temps que TF lors du bris endothélial pour un contrôle négatif
5. Protéine S
6. Thrombomoduline (protéine de surface responsable de l’activation de la protéine C)
7. Tissue plasminogen activator (tPa) : fibrinolyse
Elle peut cependant également être activatrice de coagulation par la synthèse de :
1. Tissue factor : activé en même temps que TFPI lors d’un bris endothélial
2. von Willebrand factor (vWf) (mégacaryocytes aussi)
3. Facteur VIII (sinusoides du foie)
ACTIVATION PLAQUETTAIRE TXA2
Quelles sont les étapes de la coagulation plasmatique (génération de thrombine qui permet la conversion du fibirnogène en fibrine)?
Initiation
1. TF (exposé et activé par la lésion) se lie avec VII (proconvertine, exprimé sur les fibroblastes, les myocytes
paroi vasculaire, microparticules sanguines), formant le complexe TF-VIIa
2. TF-VIIa active IX (Christmas) et X (Stuart-Power): IXa et Xa
3. Formation de petite quantité de thrombine (T) (sans polymérisation de fibrine)
4. Voie extrinsèque rapidement inactivée par le TFPI (Tissue factor pathway inhibitor)
Amplification
5. V et VIII sont activés par les petites quantités de thrombine
6. IXa et VIIIa → activation suffisante Xa
7. Xa forme un complexe avec Va : Xa-Va (complexe pro-thrombinase)
8. Xa-Va clive la II (prothrombine) en T (thrombine). En absence de Va, Xa peut quand même cliver
prothrombine en thrombine, ce qui va permettre de faire une amplification en amont (voir les encadrés)
9. Thrombine clive le fibrinogène en fibrine
10. XIIIa stabilise la fibrine.
Thrombine active :
a. XI en XIa
b. VII-vWF en VIIIa
c. V en Va
d. XIII en XIIIa
Quels sont les facteurs de coagulation et les produits synthétisés par le foie? 3.4
- *Synthèse des facteurs de coagulation via les hépatocytes
- Synthèse du fibrinogène
- Synthèse des facteurs de croissance
- Synthèse de Thrombopoïétine
- Tous sauf le facteur VIII : Synthétisé par les cellules endothéliales des sinusoides du foie
- Facteur de von Willebrand : par les cellules endothéliales et les mégakaryocytes (pas par les hépatocytes)
- Facteur tissulaire : cellules endothéliales*
Charlies pour plus d’infos?
Quelles sont les sources alimentaires de la vitamine K? Par quoi est-elle synthétisée? 3.5
Origine végétale : dans les légumes verts feuillus (épinards, broccoli, choux de bruxelles).
Origine animale : dans les viandes, les huiles de poisson, le lait et ses dérivés.
La vitamine K est principalement synthétisée par les bactéries intestinales
Décrire l’absorption de la vitamine K
La vitamine K est absorbée par l’intestin grêle avec les lipides alimentaires (nécessite sels biliaires et pancréatiques) et est transportée par les chylomicrons. Dans l’organisme, les réserves de vitamine K sont très faibles et doit donc être apportée régulièrement par l’alimentation. Cependant, le cycle de mise en réserve est rapide.
Pour bien fonctionner la vitamine K a besoin des sels biliaires du foie, donc en cas d’insuffisance hépatique/manque de production de sels biliaires cela peut créer une déficience en vitamine K.
Quel est le rôle de la vitamine K?
La vitamine K est un facteur de quoi? (Donc si on l’inhibe on bloque…)
Qui active les Protéine S et protéine C : Ce sont des inhibiteurs des facteurs de coagulation V et VIII. Il y aurait alors un effet pro- thrombotique dans les 1ers jours de l’utilisation de médicament anti-vitamine k (warfarine inhibe protéine C et S)
Quels sont les inhibteurs physiologiques de la coagulation? 3.6
- Antithrombine : inhibe la thrombine + facteurs XII, XI, IXa
-
Protéine C et protéine S : inhibe les cofacteurs Va et VIIIa et la protéine C activé améliore la fibrinolyse
- Dépendantes de la vitamine K
- Protéine S est le cofacteur de la protéine C
- La protéine C est activée par l’activité de la thrombine (probablement mécanisme de régulation) donc inactivé par antithrombine - TFPI (tissue factor pathway inhibitor) : Sécrété par cellules endothéliales –> inactive facteur Xa et le complexe facteur tissulaire(III)-facteur VIIa
Quel est l’acteur principal de la fibrinolyse et les enzymes nécessaires à la fibrinolyse? 3.7
La fibrinolyse se fait surtout par la plasmine, qui peut défaire la fibrine, le fibrinogène, le facteur V et VIII et plusieurs autres protéines.
La transformation plasminogène –> plasmine est possible grâce à certaines enzymes:
- Facteurs XII
- Activateurs de plasminogène:
- t-PA (tissue plasminogen activator) est le plus important –> synthétisé par les cellules endothéliales
- u-PA (urokinase-like plasmin activator)
- Streptokinase (bactérien)
La protéine C activé stimule la fibrinolyse en détruisant les inhibiteurs de la TPA.
Qu’est ce qui régule la fibrinolyse pour éviter de trop détruire le thrombus?
- α-antiplasmine circulante : se lie à la plasmine libre et l’inactive (donc empêche la fibrinolyse)
- PAI (inhibiteurs des activateurs de plasminogène) : sécrété par les cellules endothéliales et bloque la fibrinolyse et a un effet procoagulant au final
Quelles sont les causes des désordres entrainant des saignements? 3.8
Désordres vasculaires –> Hémostase primaire
Thrombocytopénie –> Hémostase primaire
Défaut dans la fonction des plaquettes –> Hémostase primaire
Coagulation défectueuse –> Hémostase secondaire
Quels sont les signes et symptômes et les causes des désordres vasculaires (hémostase primaire)?+ Diagnosctic différentiel)
● Caractérisés par des saignements faciles et spontanés des petits vaisseaux sanguins
● L’anomalie se trouve directement dans les vaisseaux ou dans les tissus conjonctifs périvasculaires
● Les saignements sont principalement sur la peau et produisent des pétéchies, des ecchymoses ou les deux,
mais peuvent provenir de la membrane des muqueuses (sites de saignement superficiels)
● TOUT TES TEST SANGIUINS SONT NORMAUX (Problème au nv du vx)
● Causes des désordres vasculaires peuvent être acquis ou héréditaires
- SCORBUT PEUT CAUSER UN DÉSORDRE VASCULAIRE ACQUIS (DÉFAUT DANS LE COLLAGÈNE)
Quels sont les signes et symptômes et les causes des trhombocytopénies causant des désordres de l’hémostase primaire?
PUPURA,SAIGNEMENT PROLONGÉE, ECCHYMOSE, EPISTAXIS
Quels sont les signes et symptômes et les causes des défauts dans la fonction des plaquettes (hémostase primaire)?
Caractérisé par du purpura spontané sur la peau, des hémorragies des muqueuses et des saignements prolongés suite à un trauma
Quels sont les signes et symptômes et les causes de la coagulation défectueuse (hémostase secondaire)?
Sites de saignement profonds (articulations et tissus mous)
Causes de la dysfonction de la coagulation :
o Troubles héréditaires :
● Hémophilie A → déficience en facteur VIII
● Hémophilie B → déficience en facteur IX
● Maladie de vWF (8 SI TYPE 3)
o Troubles acquis :
● Déficience en vitamine K (↓ II, VII, IX et X)
● Maladies hépatiques FORME TES FC
● CIVD (consommation +++ plaquettes et facteurs de coagulation)
● Déficience de la coagulation causée par des anticorps → anticorps qui cible des facteurs de la coagulation
● Syndrome de la transfusion massive
Donc, quelles sont les manifestations cliniques associées à un désordre de l’hémostase primaire? de l’hémostase secondaire?
Le patron des saignements permettent de prédire la cause :
● Des désordres vasculaires ou de plaquettes sont plus associés à un saignement des muqueuses et dans
la peau
● Des désordres dans la coagulation sont plus associés à un saignement profond dans les articulations et les tissus mous
Est-ce que les troubles de l’hémostase primaire touche plus les hommes ou les femmes? et pour l’hémostase secondaire(COAGULATION)?
Hémostase primaire : égal entre les deux sexes
Hémostase secondaire : >80% sont des hommes
Où est produit le fvW et quels sont ses rôles?
Le facteur de Von Willebrand est produit dans les cellules endothéliales et les mégacaryocytes.
Décrire la physiopathologie de la maladie de von Willebrand 3.9
Elle est due à une réduction du niveau du facteur de von Willebrand, ou à une fonction anormale de ce dernier, qui résulte d’une variété de mutations faux-sens dans différentes parties de son gène (sur le chromosome 12).
La maladie de von Willebrand est le désordre de saignement héréditaire le plus commun.
Quels sont les trois types de la maladie de von Willebrand?
Quelle est la transmission génétique de la maladie de von Willebrand?
La transmission est autosomale dominante. (Dominante incomplète)
Quelles sont les manifestations cliniques de la maladie de von Willebrand?
Symptômes :
* Saignements des muqueuses et cutané (épistaxis, ménorragie, ecchymoses)
* Pertes abondantes de sang lors de coupures superficielles et abrasions.
* Hémorragie post-traumatique ou post-opératoire
* Les hémarthroses et les hématomes musculaires sont rares, sauf lors de la maladie de type 3.
La sévérité des saignements est variable dépendamment du type de mutation et des effets génétiques épistatiques (dépend d’autres gènes), comme le groupe sanguin ABO
V ou F les hommes sont plus affectés par la maladie de von Willebrand?
F. La femme est plus affectée que l’homme (au même taux de vWf).
Quelles sont les anomalies diagnostiques au laboratoire de la maladie de von Willebrand?
DROITE
Quel est le traitement pour la maladie de Von Willebrand?
- Utilisation d’agent antifibrinolytique et de mesures locales.
- Infusion de DDAVP (Desmopressine) pour les personnes de type 1 et 2
- Cela permet la relâche du vWf des cellules endothéliales (30 minutes après l’infusion) -
Concentré de vWf pour les gens avec un niveau très bas de vWF (utilisation de concentrés des facteurs VIII/vWf dérivés
du plasma, le vWf recombinant est en essais cliniques).
Quel est la physiopathologie de l’hémophilie A? 3.10
L’hémophilie A résulte de l’absence ou d’une diminution du facteur VIII dans le plasma.
Le facteur est activé par la thrombine, puis le facteur VIIIa est le cofacteur du facteur IXa dans la voie intrinsèque. En effet, le facteur VIII accélère la réaction qui active le facteur X, catalysée par le facteur IXa. Dans la voie intermédiaire.
Quelle est la transmission génétique de l’hémophilie A?
La transmission génétique est liée au sexe (la majorité des patients sont des hommes). Le gène du facteur VIII est situé près de la pointe du long bras du chromosome X. Le gène est extrêmement large et est constitué de 26 exons.
- Chez la moitié des patients atteints d’hémophilie A, il y a des mutations faux sens, des mutations entrainant un décalage du cadre de lecture ou des délétions dans le gène du facteur VIII.
- Chez d’autres patients, il peut y avoir une inversion flip-tip (dans laquelle le gène du facteur VIII est brisé par une inversion à la fin du chromosome X) qui mène à une forme sévère de l’hémophilie A.
Quelles sont les manifestations cliniques de l’hémophilie A?
Quels sont les types d’hémophilie A?
Quelles sont les anomalies diagnostiques au laboratoire de l’hémophilie A?
JUSTE:
- ↑ de l’APTT (Temps de céphaline activé)
- Dosage du facteur VIII anormal
LE RESTE EST NORMAL
- Décompte plaquettaire : normal
- PT : normal
- APTT : augmenté
- Facteur IX normal
- FvW : normal
Quelle est la physiopathologie de l’hémophilie B? + FRÉQUENCE COMPRATIVEMENT À A
L’hémophilie B résulte de l’absence ou d’une diminution du facteur IX dans le plasma. Il est 5 fois moins fréquent que l’hémophilie A.
Le facteur IX est activé par le facteur XIa de la voie intrinsèque ou bien le complexe entre le facteur VIIa et le facteur tissulaire de la voie extrinsèque. Par la suite, le facteur IXa permet l’activation du facteur X (dans la voie commune). Aussi activé suite à l’amplification(voie intermédiaire) grâce au facteur VIII (TF – VIIa -IXa/VIII)
Quelle est la transmission génétique de l’hémophilie B?
Identique à l’hémophilie A. Donc, la transmission génétique est liée au sexe (la majorité des patients sont des hommes).
Le facteur IX est codé par un gène près du gène codant le facteur VIII, près de la pointe du bras long du chromosome X. Sa synthèse dépend de la vitamine K (comme la prothrombine, le facteur VII et X).
Quels sont des facteurs de risques des la thrombose veineuse? 3.14
Thrombophilie:
- Syndrome anti-phospho
- Facteur V de leiden
- Muation de la PT
- Déficeince de Protéine c et S
- Déficience en antithrombine
ATCD de thrombose veineuse, cancer et confinement au lit
Quelles sont les contre-indications de l’aspirine (anti-plaquettaire)?
L’aspirine est contre-indiquée chez les patients souffrant de saignements gastrointestinaux ou génito-urinaires, de saignements rétiniens, d’ulcères peptiques, d’hémophilie ou d’hypertension incontrôlable
Quel est le mécanisme de dipyridamole (anti-plaquettaire)? + pour qui
- Le dipyridamole (Persantin®) est un inhibiteur de la phosphodiestérase donc elle augmente l’AMPc.
▪ AMPc élevé = ↓ concentration de calcium → prévient l’agrégation et l’adhésion des plaquettes
▪ AMPc faible = ↑ concentration de calcium → permet l’agrégation et l’adhésion des
plaquettes
Il a été démontré que le dipyridamole réduit les complications thromboemboliques chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques et améliore les résultats des pontages coronariens.
Phosphodiestérase enzyme qui dégrade les taux d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans les plaquettes en circulation, ce qui diminue leur sensibilité aux stimuli d’activation.
Quel est le mécanisme des anti-plaquettaires récents (Clopidogrel, Prasugrel, Ticragelor)?Doit passer où
INHIBITEURS RÉCEPTEUR P2Y12 (ADP)
Clopidogrel : Cet antagoniste des récepteurs de l’adénosine diphosphate (ADP) inhibe l’agrégation plaquettaire dépendant de l’ADP, et l’activation de nouvelles plaquettes. Il est activé par le cytochrome p450 dans le foie et dans certains sujets cette activation est réduite de sorte que le médicament est inefficace.
Prasugrel : Il a la même action, mais est plus efficace avec un risque plus élevé de saignement.
Ticragelor: Il inhibe l’agrégation plaquettaire à un site différent. Il ne nécessite pas d’activation hépatique et est un inhibiteur allostérique réversible, ce qui est un avantage si le saignement se produit ou si une chirurgie est nécessaire de toute urgence.
Quel est le mécanisme des inhibiteurs de la glycoprotéine IIB-IIIA? lol
Ce sont des anticorps monoclonaux qui inhibent le récepteur plaquettaire GPIIb / IIIa. Ils peuvent être utilisés une seule fois. (Bloque l’hémostase secondaire, trop puissant , on ne veut pas que le monde utilise ça chez eux)
(anti-plaquettaire)
Quel est le mécanisme de l’héparine non fractionnée standard (anti-thrombotique)? 3.18+ coment on le donne ?
Donner en IV, car pas absrobé en gastro-intestinal
Quel est le mécanisme de l’héparine de bas poids moléculaire (anti-thrombotique)?
Les préparations d’héparine de faible poids moléculaire ont une plus grande capacité à inhiber le facteur Xa que d’inhiber la thrombine et interagisse moins avec les plaquettes que l’héparine standard. Ils peuvent donc avoir une moins grande tendance à provoquer un saignement. Ils ont également une plus grande biodisponibilité et une demi-vie plus prolongée dans le plasma, ce qui rend possible l’administration une fois par jour. Nécessite moins de monitoring. Sous-cutané
Donc, a lot more convenient
Quel est le mécanisme de la warfarine (anti-thrombotique)?
Anti-vitamine K
La warfarine est associée à une diminution de l’activité fonctionnelle des facteurs II, VII, IX et X et des protéines C et S (synthétisé par vitamine K), mais les méthodes immunologiques montrent des niveaux normaux de ces facteurs. Les protéines non fonctionnelles sont appelées PIVKA (protéines formées en absence de vitamine K).
La conversion des facteurs PIVKA en leurs formes biologiquement actives est un événement post-traductionnel impliquant la carboxylation de résidus d’acide glutamique dans la région N-terminale. L’acide glutamique gamma-carboxylé lie les ions calcium, induisant un changement de forme réversible dans les extrémités N des protéines dépendantes de la vitamine K. Ceci expose les résidus hydrophobes qui se lient au phospholipide. Dans le procédé de carboxylation, la vitamine K est convertie en époxyde de vitamine K, qui est recyclé à la forme réduite par une réductase (VKORC-1).
La warfarine interfère avec l’action de la vitamine K époxyde réductase conduisant à une carence en vitamine K fonctionnelle.
Quel est le mécanisme du dabigatran?
Dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine (2a) par voie orale avec une demi-vie courte. Ainsi, il empêche aussi l’agrégation plaquettaire induite par la fibrine. En bloquant soit le site actif seul, soit le site actif et l’exosite 1 les inhibiteurs directs de la thrombine inhibent spécifiquement l’activité de la thrombine
Quels sont les agents fibrinolytiques?
- Streptokinase
- Activateur de plasminogène tissulaire (tPA)
Quelles sont les répercussions des différents agents anti-thrombotiques sur les épreuves de coagulation courantes et leur méthode de monitoring réspectif 3.19
