Ciclo cellulare Flashcards
Importanza ciclo cellulare: crescita e divisione
La crescita e la divisione cellulare rappresentano il meccanismo fondamentale alla base della vita degli esseri viventi; ogni singola cellula, sia che appartenga a un organismo unicellulare, sia che appartenga a un organismo pluricellulare, deve essere capace di crescere e dividersi in modo controllato. Una cellula cresce perché sintetizza nuove molecole di proteine, acidi nucleici, lipidi e carboidrati; man mano che queste molecole si accumulano, la membrana cellulare si espande. Ma le cellule non possono crescere indefinitamente, poiché l’accrescimento della cellula si accompagna a una diminuzione del rapporto superficie/volume e, quindi, anche a una riduzione della capacità di scambio con l’ambiente circostante. Per questi motivi, la crescita cellulare deve essere seguita dalla divisione cellulare, in cui da una cellula madre sono generate due cellule figlie. Gli organismi unicellulari (sia procarioti, come i batteri, sia eucarioti, come i lieviti) utilizzano la divisione cellulare per riprodursi: ogni divisione produce un intero nuovo organismo; nel caso degli organismi unicellulari, quindi, la divisione cellulare fa aumentare il numero totale di individui di una popolazione. I procarioti, a differenza degli eucarioti, si dividono prevalentemente per scissione binaria. Negli organismi pluricellulari sono necessari molti cicli di divisione cellulare per produrre un nuovo organismo da una cellula uovo fecondata (zigote) e la divisione cellulare svolge un ruolo importante anche nella crescita dell’organismo e nella ripartizione e rigenerazione di tessuti e organi.
Una cellula si riproduce compiendo una serie ordinata di eventi con i quali duplica il suo contenuto, incluso tutto il proprio corredo cromosomico, ridistribuisce equamente i suoi componenti fra le due cellule figlie e poi si divide in due. La serie di eventi che conducono alla formazione di due cellule figlie da una cellula parentale è definita ciclo di divisione cellulare (o ciclo cellulare): questo ciclo di duplicazione e divisione comprende una serie di processi altamente coordinati che assicurano che la duplicazione cellulare avvenga in maniera precisa e nel rispetto dei tempi programmati. Quindi, il ciclo cellulare è costituito da tutti gli stadi attraverso cui una cellula passa da una divisione cellulare alla successiva.
Fasi
Negli eucarioti il ciclo cellulare consiste di due parti principali: la fase M o fase mitotica, e l’interfase.
La fase M è in genere la parte più breve del ciclo cellulare ed è costituita da due eventi: (1) il processo di mitosi, ossia la divisione del nucleo, durante il quale i cromosomi duplicati sono segregati (separati) in due nuclei distinti; è la fase più critica del ciclo cellulare, che assicura che ogni nuovo nucleo riceva lo stesso numero e gli stessi tipi di cromosomi presenti nel nucleo parentale; (2) la citodieresi, che consiste nella divisione del citoplasma per formare due cellule figlie.
Il periodo tra una fase M e la successiva si chiama interfase e occupa il 90-95% del ciclo cellulare; una cellula, infatti, tipicamente passa la maggior parte del proprio tempo nell’interfase e, solo in seguito a stimoli ben precisi, si impegna a entrare in mitosi e conclude il ciclo formando due cellule figlie. L’interfase è un periodo di intensa attività cellulare; a livello molecolare, è il periodo durante il quale avvengono, in maniera assai regolata, sia la crescita cellulare sia la duplicazione del DNA, in preparazione della divisione cellulare. L’interfase nel suo insieme può essere suddivisa in tre stadi principali: le fasi G1, S e G2.
La fase G1 (G sta per gap, intervallo) è la prima fase di crescita cellulare prima della duplicazione dei cromosomi; la cellula, appena uscita dalla mitosi, è metabolicamente attiva e attraversa un periodo di crescita citoplasmatica durante il quale sintetizza proteine e tutte le molecole necessarie alla vita cellulare (a esclusione del DNA); la fase G1 ha una durata molto variabile nei diversi tipi cellulari e, di solito, è la più lunga.
Le cellule che si arrestano in G1, in attesa di un segnale che ne induca l’ingresso nel ciclo cellulare e ne ordini la divisione, entrano in uno stato quiescente specializzato detto fase G0. Altre cellule abbandonano definitivamente il ciclo cellulare (rimangono perennemente in G0).
La fase G1 è seguita dalla fase S (S = sintesi) durante la quale la cellula è impegnata nella replicazione del proprio DNA nucleare e nella sintesi di tutte le proteine accessorie necessarie a mantenere l’organizzazione strutturale in cromatina; la fase S genera quindi due copie identiche di ciascun cromosoma, chiamate cromatidi fratelli.
Il completamento della sintesi del DNA è seguito dalla fase G2 durante la quale la cellula prosegue la crescita e sono sintetizzare le proteine in preparazione della fase M.
Regolazione ciclo cellulare
Il ciclo cellulare è finemente regolato da un sistema di controllo che ha diversi compiti: deve garantire che tutti i processi associati con le diverse fasi del ciclo cellulare siano portati a termine al tempo dovuto e nella sequenza corretta; deve assicurare che ogni fase del ciclo sia stata completata correttamente prima che inizi la successiva; infine, deve essere in grado di rispondere alle condizioni esterne che segnalano alla cellula di crescere e dividersi.
La progressione delle cellule attraverso il ciclo cellulare è regolata sia da segnali extracellulari provenienti dall’ambiente sia da segnali intracellulari. Questi segnali che regolano il ciclo cellulare agiscono su determinati punti di controllo.
Punti di controllo
Un punto di controllo corrisponde a un momento del ciclo cellulare a livello del quale avviene il controllo da parte di segnali di “arresto” o “progressione” del ciclo. I controlli effettuati ai punti di controllo determinano se la cellula procederà o meno nel resto del ciclo. La decisione si basa su segnali chimici che riflettono sia le condizioni intracellulari sia le condizioni dell’ambiente extracellulare. I diversi punti di controllo agiscono innanzitutto per garantire che alle cellule figlie siano trasmessi genomi completi e non danneggiati.
Il primo punto di controllo è la fine della fase G1. Il punto di controllo G1 è cruciale in quanto garantisce che la cellula abbia i necessari fattori di crescita, nutrienti ed enzimi per sintetizzare il DNA; in assenza di segnali corretti che indicano che la cellula è pronta a procedere, il punto di controllo G1 non consente l’ingresso in fase S e l’inizio della sintesi del DNA. La divisione può essere bloccata i rallentata riducendo i nutrienti o lo spazio disponibile. Nelle cellule animali il punto di controllo in G1 è chiamato punto di restrizione; le cellule che hanno superato il punto di restrizione entrano in fase S, altrimenti entrano in fase G0 e vi restano per periodi di tempo variabili.
Un secondo punto di transizione fondamentale è il punto di controllo G2, che si trova a confine tra la fase G2 e la fase M, dove si decide se la cellula può entrare in mitosi; questo punto di controllo garantisce che la replicazione del DNA sia terminata in modo corretto, prima dell’inizio della mitosi. Se una cellula ha del DNA danneggiato e/o non completamente replicato, il punto di controllo G2 non le consente di entrare in mitosi.
Il terzo punto di controllo si trova al passaggio tra la metafase e l’anafase, dove si programma la segregazione dei cromosomi nelle due cellule figlie e l’uscita dalla mitosi. Il punto di controllo metafase-anafase impedisce l’anafase fintanto che i cinetocori non sono tutti correttamente attaccati alle fibre del fuso a livello del piano equatoriale della cellula. In assenza di questo meccanismo di controllo, non sarebbe garantito che ogni nuova cellula figlia riceva un corredo completo di cromosomi.
Quando i punti di controllo non sono più efficaci, il ciclo cellulare diviene alterato e può dar luogo a patologie. Un esempio sono i tumori in cui le cellule continuano a duplicarsi anche se il DNA è danneggiato.
Proteine e ciclo cellulare
Il sistema di controllo del ciclo cellulare è basato su meccanismi di fosforilazione (aggiunta di un gruppo fosfato; catalizzata dall’enzima chinasi) e defosforilazione (rimozione di un gruppo fosfato; catalizzato dall’enzima fosfatasi) di particolari proteine.
Le proteine chinasi coinvolte nel controllo del ciclo cellulare sono definite chinasi ciclina-dipendenti (Cdk) perché sono attivate da proteine del sistema di controllo dette cicline, così chiamate perché i loro livelli fluttuano ciclicamente durante il ciclo cellulare. La maggior parte degli eucarioti ha molteplici Cdk e differenti cicline sono presenti nelle diverse fasi del ciclo cellulare.
L’attività del Cdk è regolata a un primo livello di controllo dalla presenza o assenza di una particolare ciclina; oltre a ciò, le Cdk sono anche regolare, sia positivamente che negativamente, dalla fosforilazione.
Le cicline spesso sono riferite alla fase del ciclo cellulare che regolano: ci sono quindi cicline G1, cicline G1/S, cicline S e cicline M; i complessi attivati che esse formano con le loro specifiche Cdk si chiamano, rispettivamente, G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e M-Cdk.
Il complesso M-Cdk – definito anche fattore di maturazione (MPF) – è responsabile dell’avvio della mitosi nelle cellule somatiche e della maturazione degli ovociti in cellule uovo. Nelle cellule somatiche, MPF agisce a livello del punto di controllo G2/M come segnale di innesco della mitosi.
Alla fine di ciascuna fase del ciclo cellulare i livelli della specifica ciclina si riducono drasticamente a causa della sua degradazione.
Fattori extracellulari e ciclo cellulare
Se da un lato è necessario che il ciclo cellulare sia perfettamente regolato al suo interno, è altrettanto vero che è essenziale che il ciclo cellulare possa essere indotto in seguito a eventi esterni. Infatti, giocano un ruolo fondamentale nella modulazione del ciclo cellulare tutte quelle molecole segnale extracellulari, di tipo peptidico o proteico: mitogeni e fattori di crescita. I mitogeni inducono le cellule a dividersi, i fattori di crescita invece stimolano la crescita cellulare, cioè un aumento della massa cellulare (numero e dimensioni delle cellule).
Le molecole segnale possiedono dei recettori specifici a livello della membrana cellulare i quali, legati al fattore di crescita o al mitogeno specifico, sono capaci di innescare una serie di vie di segnalazione molecolare interne alla cellula (vie di trasduzione del segnale), che hanno come bersaglio ultimo i complessi ciclina-Cdk.
Un esempio altrettanto valido di controllo del ciclo cellulare dipendente dall’ambiente esterno è la capacità delle cellule di bloccare la loro crescita quando si trovano in un ambiente molto “affollato”, ossia a stretto contatto con altre cellule. Le cellule sono capaci di “capire” che devono fermare la crescita e rallentare o bloccare la progressione alla fase M. Questo fenomeno prende il nome di inibizione da contatto. Le cellule possiedono sulla loro superficie dei recettori per mantenere i contatti con le cellule vicine e con la matrice extracellulare; se questi recettori sono impegnati in legami con le cellule vicine o con la matrice, il contatto innesca delle vie di trasduzione del segnale che inibiscono la divisione cellulare mantenendo il ciclo nella fase G0 oppure G1.
Riprendendo l’esempio dei tumori: le cellule tumorali perdono la capacità di innescare inibizione da contatto e di conseguenza si formano le masse tumorali.
