chp7 Flashcards
why is distribution of a drug such a vital step? what does it affect?
Οι διαδικασίες κατανομής και απομάκρυνσης έχουν δυναμικό χαρακτήρα —> καθορίζουν το χρόνο παραμονής του φαρμάκου στο σύστημα που αντανακλάται στη διάρκεια της φαρμακολογικής δράσης
Η κατανομή
—> επιτρέπει την ανάμιξη του φαρμάκου με τα διάφορα υγρά στους ιστούς / όργανα του σώματος
—> έχει σαν αποτέλεσμα την προσέγγιση του φαρμάκου στις θέσεις δράσης
—> Η εκδήλωση φαρμακολογικής δράσης εξαρτάται από την ταχύτητα κατανομής του φαρμάκου
—> Υποδηλώνει το μέγεθος του όγκου των υγρών που φαίνεται ότι διασπείρεται το φάρμακο
which measurement shows the extent of a drugs’ distribution?
Η θεμελιώδης παράμετρος που εκφράζει ποσοτικά το μέγεθος της κατανομής είναι ο φαινομενικός όγκος κατανομής
which factors do we need to take into consideration to understand the distribution of a drug?
- η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
- Το μη συνδεδεμένο φάρμακο διαχέεται μέσω των διαφόρων μεμβρανών του οργανισμού
—> Είναι μεγάλη η σημασία της πρωτεϊνικής σύνδεσης για τη διακίνηση του φαρμάκου στο σώμα
—> for drugs that are 90% or more bonded with proteins and have a small therapeutic index, they get affected immensely when it comes to therapeutic effect
explain what we mean by πρωτεϊνική σύνδεση + which molecules take part in that process
= η αλληλεπίδραση μικρομορίων με τις πρωτεΐνες
Τα αλληλεπιδρώντα μόρια —> τα μακρομόρια, όπως πρωτεΐνες, DNA και λιπίδια
what happens to the drug when it binds to a protein
- Καθώς ένα φάρμακο συνδεδεμένο με πρωτεΐνη δεν μεταβολίζεται και δεν απεκκρίνεται —> θεωρείται ότι είναι φαρμακολογικά ανενεργό λόγω της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής του αδράνειας
- Ένα δεσμευμένο φάρμακο παραμένει πάντα περιορισμένο στον συγκεκριμένο ιστό ή στη συγκεκριμένη θέση με την οποία έχει μεγαλύτερη συγγένεια
- Το σημαντικότερο όφελος είναι η παρατεταμένη διάρκεια δράσης του φαρμάκου —> λόγω του πολύ μεγάλου μεγέθους του συμπλόκου, το τελευταίο δεν μπορεί να υποβληθεί σε διαδικασίες μεταφοράς μέσω των μεμβρανών
name the 2 types of πρωτεϊνική σύνδεση
- Ενδοκυττάρια σύνδεση – (κύριοι υποδοχείς)
- Εξωκυττάρια σύνδεση – (βουβοί υποδοχείς)
explain the 2 types of protein binding
- Ενδοκυττάρια σύνδεση
—> το φάρμακο συνδέεται με την πρωτεΐνη των κυττάρων, η οποία πολλές φορές αποτελεί τον τελικό αποδοχέα του φαρμάκου
—> σχετίζεται με την έκλυση της φαρμακολογικής δράσης - Εξωκυττάρια σύνδεση
—> η σύνδεση των φαρμάκων γίνεται συνήθως εξωκυττάρια
—> δεν δημιουργεί άμεση φαρμακολογική απόκριση
how much does the έκταση της σύνδεσης των φαρμάκων στις πρωτεΐνες του πλάσματος differ
Ποικίλει σημαντικά από φάρμακο σε φάρμακο
—> εξαρτάται αποκλειστικά από τα δομικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου
Describe the effect of drug binding on different tissues + show it in the diagram
- Η συνδεδεμένη μορφή του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος
—> βρίσκεται σε δυναμική ισορροπία με την ελεύθερη του μορφή, που παίρνει μέρος σε όλες τις διαδικασίες του φαρμάκου στο σώμα - Μόνο τα μη δεσμευμένα κινούνται αναστρέψιμα μεταξύ των διαμερισμάτων
- Στο ήπαρ
—> ο σχηματισμένος μεταβολίτης οδηγεί στη χολική απέκκριση του φαρμάκου
—> κάποιο μέρος του φαρμάκου αποθηκεύεται στους ιστούς του ήπατος - Στο αίμα
—> το ελεύθερο φάρμακο αποβάλλεται μέσω των νεφρών
—> ή αποθηκεύεται στους νεφρούς
—> ή μεταφέρεται στον ιστό που θα δημιουργήσει φαρμακολογική δράση
explain the link between έκταση και η ένταση of protein binding
Όσο μεγαλύτερη είναι η έκταση (ποσοστό σύνδεσης) και η ένταση (ισχύς της σύνδεσης) της πρωτεϊνικής σύνδεσης, τόσο σημαντικότερη είναι η επίδρασή της στη διακίνηση του φαρμάκου στο σώμα
—> Η ένταση της σύνδεσης των φαρμάκων διαφέρει από φάρμακο σε φάρμακο + εξαρτάται αποκλειστικά από τα δομικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου
Is the σύνδεση των φαρμάκων στις πρωτεΐνες reversible or permanent?
Η σύνδεση των φαρμάκων στις πρωτεΐνες είναι γενικά αναστρέψιμη & μη αναστρέψιμη (αμφίδρομος & μη αμφίδρομος χαρακτήρας)
a) Η αναστρέψιμη σύνδεση περιλαμβάνει αδύναμους χημικούς δεσμούς, όπως:
1. Δεσμούς υδρογόνου
2. Υδρόφοβους δεσμούς
3. Ιοντικούς δεσμούς
4. Δυνάμεις Van der Waals
b) Η μη αναστρέψιμη σύνδεση φαρμάκου προκύπτει ως αποτέλεσμα του ομοιοπολικού δεσμού
How can we experimentally test the αμφίδρομος χαρακτήρας της αλληλεπίδρασης φαρμάκου– πρωτεΐνης
Στηριζόμενο στην αρχή της διαπύδησης
- Τοποθετείται αρχικά πλάσμα αίματος με φάρμακο, που είναι γνωστό ότι συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
- μέσα σε ερμητικά κλειστό σάκο ημιδιαπερατής μεμβράνης
- Η μεμβράνη επιτρέπει, εξαιτίας του μεγέθους του ανοίγματος των πόρων, μόνο τη διέλευση της ελεύθερης μορφής του φαρμάκου
- Ο σάκκος τοποθετείται μέσα σε ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών pH 7.4 (pH αίματος), που έχει συνήθως ίδιο όγκο με το διάλυμα του σάκου και ανακινείται ήπια
—> Διαπιστώνεται πειραματικά με δειγματοληψία και ανάλυση του φαρμάκου στο εξωτερικό διάλυμα
—> ότι με την πάροδο του χρόνου η ελεύθερη μορφή του διακινείται από το εσωτερικό του σάκου στο εξωτερικό διάλυμα
—> έως ότου υπάρξει εξίσωση της ελεύθερης μορφής συγκέντρωσης του φαρμάκου
what bonds are present if the experiment concludes that the protein-drug complex is reversible
Δεν δημιουργούνται ομοιοπολικοί δεσμοί μεταξύ φαρμάκου–πρωτεΐνης !!!
Οι δεσμοί σύνδεσης είναι ασθενείς δεσμοί:
- τα φάρμακα είναι ασθενή οξέα, βάσεις – βρίσκονται ιονισμένα στο φυσιολογικό pH
—> so first αναπτύσσονται ηλεκτροστατικές έλξεις μεταξύ του ιονισμένου τμήματος των φαρμάκων & των φορτισμένων ομάδων της πρωτεΐνης
—> eg στο μόριο της αλβουμίνης το COO- στο μόριο του γλουταμινικού και του ασπαρτικού οξέος - after, αναπτύσσονται δυνάμεις van der Waals & δεσμοί υδρογόνου
In the reversible protein-drug complex, what plays a role in the formation of hydrophobic bonds?
Το υδατικό μέσο έχει σημασία στην ανάπτυξη των υδρόφοβων δεσμών
—> between μη πολικά τμήματα φαρμάκου–πρωτεΐνης
—> περιλαμβάνουν στην ουσία την εκτόπιση του διατεταγμένου νερού (στις μη πολικές επιφάνειες) προς το συνολικό διάλυμα
Παρατηρείται στο σύστημα αύξηση στην εντροπία
—> επειδή το διατεταγμένο νερό είναι λιγότερο
—> γεγονός που οδηγεί στον σχηματισμό δεσμών υδρόφοβου χαρακτήρα
why are hydrophobic bonds encouraged in a water medium even though normally they would have been discouraged?
Οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις ενισχύονται στο νερό, παρόλο που κανονικά θα έπρεπε να εμποδίζονται, επειδή δημιουργείται λιγότερη εντροπία – δηλαδή τάξη
Both the πρωτεΐνη και το φάρμακο, που έχουν μη πολικές ομάδες, βρίσκονται σε ένα υδάτινο περιβάλλον που δεν αναμιγνύεται εύκολα μαζί τους
—> Ως αποτέλεσμα, απομονώνονται για να συνδεθούν μεταξύ τους και να διαταραχθεί η τάξη μεταξύ τους, δημιουργώντας λιγότερη εντροπία
—> Παράλληλα, το νερό που είναι παγιδευμένο ανάμεσά τους επιστρέφει στο διάλυμα, αυξάνοντας την εντροπία και την κινητικότητα (αταξία)
—> Αυτό επιτρέπει, θερμοδυναμικά, τον σχηματισμό του συμπλόκου πρωτεΐνης-φαρμάκου
Is the formation of covalent bonds and an irreversible protein-drug complex desired? give some examples
Η απουσία ομοιοπολικών δεσμών είναι απόλυτα επιθυμητή, ενώ η παρουσία ομοιοπολικών δεσμών στα σύμπλοκα φαρμάκων–πρωτεϊνών μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα
Example 1:
- ακετυλίωση της ε-αμινομάδας της λυσίνης
- στο μόριο της αλβουμίνης με την ακετυλομάδα της ασπιρίνης (η οποία υδρολύεται προς σαλικυλικό οξύ)
Example 2:
- αντικαρκινικό φάρμακο cisplatin
- με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
which point on the protein is a common target for covalent bond formation
Το πιθανότερο σημείο της ομοιοπολικής σύνδεσης είναι οι σουλφιδρυλικές ομάδες (-SH) της κυστεΐνης
What are the κύρια συστατικά του αίματος τα οποία αλληλεπιδρούν με το φάρμακο?
Οι πρωτεΐνες του πλάσματος καθώς + τα ερυθρά αιμοσφαίρια
—> Οι πρωτεΐνες του πλάσματος βρίσκονται σε πλεονάζουσα ποσότητα στο αίμα και υποβάλλονται σε μεγάλη σύνδεση με το φάρμακο
—> είναι συνήθως αναστρέψιμη και οφείλεται στην μεγάλη ποικιλία διαθέσιμων τύπων πρωτεΐνης στο αίμα
Rank from most to least likely proteins in the blood to bind with the drug
αλβουμίνη > γλυκοπρωτεΐνη > λιποπρωτεΐνη > σφαιρίνη
Describe albumin (structure / concentration / charge / stability)
- Κοινό χαρακτηριστικό των αλβουμινών είναι η παρουσία δισουλφιδικών γεφυρών μεταξύ 2 μορίων κυστεΐνης σε 17 σημεία της πολυπεπτιδικής αλυσίδας
—> Οι γέφυρες αυτές σταθεροποιούν μια αλληλουχία εννέα επαναλαμβανόμενων βρόγχων - Η παρουσία των βρόγχων ερμηνεύει τη μεγαλύτερη σταθερότητα που παρουσιάζει η αλβουμίνη έναντι των οξέων και βάσεων, σε αντίθεση με άλλες πρωτεΐνες
- Σε φυσιολογικό pH, το καθαρό φορτίο της είναι -17
- Το υψηλό φορτίο προσδίδει υδροφιλία και υψηλή διαλυτότητα
- Η συγκέντρωσή της στο αίμα είναι 30-50 g/L
what does albumin bind to
- Τόσο οι ενδογενείς ενώσεις (τα λιπαρά οξέα, η χολερυθρίνη) όπως και το φάρμακο συνδέονται με την αλβουμίνη
- Σχεδόν όλοι οι τύποι των φαρμάκων δεσμεύονται σημαντικά με την ανθρώπινη αλβουμίνη ορού
- υψηλής δεσμευτικής ικανότητας κυρίως για:
a) ανιονικά φάρμακα (ασθενή οξέα)
b) υδρόφοβα φάρμακα
—> σαλικυλικά, βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, ακετυλοχολίνη, βαρφαρίνη, σουλφοναμίδες, πενικιλλίνες, στρεπτομυκίνη, τετρακυκλίνες
what are the 4 binding points on albumin
- Θέση I: θέση σύνδεσης της βαρφαρίνης και αζαπροπαζόνης
—> Ένα μεγάλο μέρος του πληθυσμού των φαρμάκων συνδέεται στη συγκεκριμένη θέση
—> π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα κυρίως η φαινυλβουταζόνη, η ινδομεθακίνη, πολλές σουλφοναμίδες, πολλά αντιεπιληπτικά φάρμακα όπως η φαινυτοΐνη
- Θέση II: θέση σύνδεσης της διαζεπάμης
—> Οι βενζοδιαζεπίνες, τα λιπαρά οξέα, η ιβουπροφαίνη, η κετοπροφαίνη, κ.λπ. δεσμεύονται εκτενώς σε αυτή τη θέση
—> Στις θέσεις I & II δεσμεύονται τα περισσότερα φάρμακα
- Θέση III: θέση σύνδεσης της διγοξίνης
- Θέση IV: θέση σύνδεσης της ταμοξιφαίνης
—> Στις θέσεις III & IV μικρός αριθμός φαρμάκων δεσμεύεται.
name and describe another protein that is a common binding point for drugs other than albumin
α1 –Οξινη Γλυκοπρωτεΐνη
- Παρουσιάζει μεγάλη συγγένεια με βασικά (όξινα επίσης) φάρμακα
- εμφανίζει χαμηλή δεσμευτική ικανότητα που μπορεί να κορεσθεί ακόμη και από την παρουσία θεραπευτικών συγκεντρώσεων ορισμένων φαρμάκων
Φάρμακα που συνδέονται με α-όξινη γλυκοπρωτεΐνη:
- Βαρφαρίνη
- Διαζεπάμη
- Προγεστερόνη
- Χλωροπρομαζίνη
- Προπρανολόνη
- Ιμιπραμίνη
- Νορτριπτυλίνη κ.ά.
Name factors that increase the concentration of α1- γλυκοπρωτεινη
- Ασθενείς με σοβαρά τραύματα (π.χ. αυτοκινητιστικό δυστύχημα) (αύξηση μέχρι 400%)
- Εγκαύματα
- Ρευματοειδής αρθρίτιδα, χρόνια σύνδρομα πόνου
- Παχυσαρκία
- Νεοπλάσματα
- Έμφραγμα μυοκαρδίου
- Σοβαρές χειρουργικές επεμβάσεις
- Χορήγηση αμινοτριπτυλίνης
Lipoproteins are the 3rd type of protein found in blood that allow for drug binding. Describe it.
a) Αποτελούνται από μια σχετικά υδρόφιλη επιφάνεια από:
- Φωσφολιπίδια
- Χοληστερόλη
- Πρωτεΐνες
b) ένα υδρόφοβο κέντρο από:
- Τριγλυκερίδια
- εστέρες χοληστερόλης
—> Έτσι μπορούν να συνδεθούν τόσο τα ιονισμένα όσο και τα μη ιονισμένα φάρμακα σε pH 7.4
categorize the lipoproteins based on size and density
- Χυλομικρά (CM) —> 0.950 g/L —> MB 4Χ10⁸
- Πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) —> < 1.006 g/L —> MB 19.6Χ10⁶
- Χαμηλής πυκνότητας (LDL) —> < 1.063 g/L —> MB 2.3Χ10⁶
- Υψηλής πυκνότητας (HDL) —> < 1.210 g/L —> MB (0.18-0.3)Χ10⁶
describe RBC
- Η διάμετρος ή το πλάτος των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι 500x μεγαλύτερο από εκείνο των πρωτεϊνών του πλάσματος
- Ο ρυθμός και η έκταση της σύνδεσης με τα RBC είναι μεγαλύτερη για τα λιπόφιλα φάρμακα
Τα ερυθρά αιμοσφαίρια αποτελούνται από 3 συνιστώσες:
- Αιμοσφαιρίνη
- Καρβονική ανυδράση
- Κυτταρική μεμβράνη
describe the 3 types of RBC
- Αιμοσφαιρίνη:
- Έχει μοριακό βάρος 64.500
- δομική ομοιότητα με εκείνη της αλβουμίνης
- η συγκέντρωσή της στο αίμα είναι πολύ μεγαλύτερη
—> Παραδείγματα φαρμάκων που συνδέονται με την αιμοσφαιρίνη είναι η φαινυτοΐνη, η πεντοβαρβιτάλη
- Καρβονική ανυδράση:
- Αναστολείς της ανυδράσης
- δεσμεύονται κυρίως με τη χλωροθειαζίδη
- Μεμβράνη ερυθροκυττάρων:
—> Βασικά φάρμακα, όπως η ιμιπραμίνη, είναι γνωστό ότι συνδέονται με τη μεμβράνη των ερυθρών κυττάρων
why is the binding with Πρωτεΐνες του Εξωαγγειακού Ιστού important
- Αύξηση του φαινόμενου όγκου κατανομής του φαρμάκου
- Εντοπισμός του φαρμάκου σε ειδική θέση στο σώμα
what factors affect the protein-drug binding in the external tissues + list the order of binding of tissues
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τη σύνδεση είναι:
– η λιποφιλικότητα
– τα δομικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου
– ο ρυθμός ροής του αίματος
– οι διαφορές στο pH
Σειρά σύνδεσης:
Ήπαρ > Νεφρός > Πνεύμονας > Μύες
List the different tissues and which drugs bind on each
slide 32-33
List all the factors that affect protein-drug binding
- Παράγοντες που σχετίζονται με το φάρμακο
- Φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου
- Συγκέντρωση του φαρμάκου στο σώμα
- Η συγγένεια του φαρμάκου για ένα συγκεκριμένο συστατικό σύνδεσης
- Παράγοντες που σχετίζονται με την πρωτεΐνη και με τα άλλα συστατικά σύνδεσης
- Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά της πρωτεΐνης ή του παράγοντα σύνδεσης
- Συγκέντρωση της πρωτεΐνης /συστατικού σύνδεσης
- Αριθμός των θέσεων σύνδεσης πάνω στην πρωτεΐνη
- Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
- Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή
—> κατάσταση νόσου, ηλικία
what physicochemical characteristics of the drug affect the protein binding?
- Λιποφιλικότητα
- Είναι η περισσότερο επιθυμητή φυσικοχημική παράμετρος και αποτελεί βάση προκειμένου να επιτευχθεί η πρωτεϊνική σύνδεση
- η αύξηση της περιεκτικότητας σε λιπίδια αυξάνει τον ρυθμό και την έκταση της πρωτεϊνικής σύνδεσης
- Εξαιρετικά λιπόφιλα μόρια τείνουν να βρίσκονται στους λιπώδεις ιστούς
- Ανιονικά ή όξινα φάρμακα όπως οι πενικιλλίνες —> δεσμεύονται περισσότερο με την αλβουμίνη
- κατιονικά ή βασικά φάρμακα —> συνδέονται περισσότερο με τις γλυκοπρωτεΐνες
- Συγκέντρωση του φαρμάκου στο σώμα
—> Η μεταβολή της συγκέντρωσης της φαρμακευτικής ουσίας καθώς και των πρωτεϊνικών μορίων ή επιφανειών ακολούθως προκαλούν μεταβολή στη διαδικασία πρωτεϊνικής σύνδεσης
describe the physicochemical protein properties that affect its binding
Οι λιποπρωτεΐνες και ο λιπώδης ιστός τείνουν να δεσμεύουν λιπόφιλα φάρμακα με διάλυση αυτών στον λιπιδιακό πυρήνα τους
describe how concentration of protein affects protein binding
- Ανάμεσα στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η σύνδεση πραγματοποιείται κυρίως με την αλβουμίνη καθώς βρίσκεται σε μεγαλύτερη συγκέντρωση σε σχέση με τις άλλες πρωτεΐνες.
- Το ποσοστό διαφόρων πρωτεϊνών και συστατικών των ιστών διαθέσιμου για σύνδεση τροποποιείται ανάλογα με την κατάσταση νόσου
Describe how the number of θέσεων σύνδεσης πάνω στην πρωτεΐνη affects protein binding
- Σε συνεργασία με την συγκέντρωση των διαθέσιμων πρωτεϊνικών μορίων, ο αριθμός των θέσεων δέσμευσης που διατίθεται στα πρωτεϊνικά μόρια είναι επίσης σημαντικός
- Η αλβουμίνη δεν διαθέτει μόνο μεγάλο αριθμό θέσεων δέσμευσης, αλλά έχει και την μεγαλύτερη ικανότητα διεξαγωγής της διαδικασίας σύνδεσης
- Πολυάριθμα φάρμακα έχουν πολλαπλές θέσεις σύνδεσης με τα μόρια της αλβουμίνης στο πλάσμα —> όπως η κετοπροφένη, ινδομεθακίνη
explain when / how / what happens when there’s αλληλεπιδράσεις εκτόπισης των φαρμάκων
When? Οι αλληλεπιδράσεις εκτόπισης των φαρμάκων συμβαίνουν μεταξύ 2+ φαρμάκων που δεσμεύονται στην ίδια θέση σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
How?
Εάν ένα φάρμακο δεσμεύεται σε μια συγκεκριμένη θέση σύνδεσης, τότε η χορήγηση ενός δεύτερου φαρμάκου που έχει υψηλότερη συγγένεια για αυτή τη θέση έχει ως αποτέλεσμα την εκτόπιση του πρώτου φαρμάκου από τη θέση σύνδεσης
Result?
- Γενικά, σε πολλές περιπτώσεις, οι επιπτώσεις των αλληλεπιδράσεων είναι μικρή
- Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια μικρή εκτόπιση ενός φαρμάκου θα οδηγήσει σε αξιοσημείωτη αύξηση της βιολογικής δραστικότητάς του
List 4 examples of εκτόπισης
Example 1:
- Η χορήγηση φαινυλβουταζόνης σε έναν ασθενή που λαμβάνει βαρφαρίνη —> έχει ως αποτέλεσμα την εκτόπιση της βαρφαρίνης από τη θέση σύνδεσης
- Η βαρφαρίνη έχει υψηλή δεσμευτική ικανότητα (περίπου 99%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, παρουσιάζει μικρό όγκο κατανομής (παραμένει περιορισμένη στο διαμέρισμα του αίματος) και έχει στενό θεραπευτικό δείκτη.
- Εάν μόνο το 1% της βαρφαρίνης μετατοπιστεί λόγω της φαινυλβουταζόνης, η συγκέντρωση της ελεύθερης βαρφαρίνης θα διπλασιαστεί (2%).
- Η ενισχυμένη συγκέντρωση της ελεύθερης βαρφαρίνης μπορεί να προκαλέσει σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια, τα οποία ενδέχεται να οδηγήσουν σε θάνατο.
Example 2:
- Εκτόπιση της χολερυθρίνης
- μετά από IV σουλφοναμιδίων σε νεογνά
- Η χολερυθρίνη είναι φυσιολογική ουσία που συνδέεται εκτεταμένα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
- Η εκτοπιζόμενη χολερυθρίνη μπορεί να περάσει τον BBB και να προκαλέσει εγκεφαλική βλάβη (ίκτερο)
Example 3:
- Εκτόπιση φαρμάκων από ελεύθερα λιπαρά οξέα.
- Επειδή η δραστικότητα της λιπάσης συνεχίζεται και in vitro, η αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων μπορεί να προκαλέσει μείωση στην in vitro μετρούμενη σύνδεση των φαρμάκων.
Example 4:
- Η δράση της ηπαρίνης
- παρατηρήθηκε μειωμένη σύνδεση φαρμάκων
—> Προπρανολόλη
—> Κινιδίνη
—> Διαζεπάμη
—> Χλωροδιαζεποξίδη
—> Οξαζεπάμη
explain how age can affect protein binding
Η περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες στο πλάσμα του αίματος ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με την ηλικία του ατόμου.
- Στα νεογνά ή νεογέννητα μωρά:
- τα επίπεδα αλβουμίνης στο πλάσμα είναι χαμηλά
- γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της μη δεσμευμένης συγκέντρωσης του φαρμάκου
- σημαίνει ότι λιγότερο φάρμακο συνδέεται με τις πρωτεΐνες —> άρα περισσότερο φάρμακο παραμένει ελεύθερο στο σώμα, με αυξημένη δραστικότητα.
- Στους ηλικιωμένους ανθρώπους:
- τα επίπεδα αλβουμίνης είναι επίσης χαμηλά
- με αποτέλεσμα η ελεύθερη συγκέντρωση των φαρμάκων που συνδέονται με αυτή να αυξάνεται
- Αυτό μπορεί να έχει σημαντικές κλινικές επιπτώσεις, καθώς η αυξημένη ελεύθερη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη φαρμακευτική δραστικότητα ή και τοξικότητα, λόγω του περιορισμένου δεσμού του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η σύνδεση των περισσότερων φαρμάκων στο πλάσμα με την αλβουμίνη και την ΑΓΓ (α-1 γλυκοπρωτεΐνη του ορού) είναι σημαντικά χαμηλότερη στα νεογνά σε σύγκριση με τους υγιείς ενήλικες. Explain why
- Χαμηλότερες συγκεντρώσεις αλβουμίνης και ΑΓΓ:
- Στα νεογνά, οι συγκεντρώσεις αλβουμίνης και α-1 γλυκοπρωτεΐνης του ορού (ΑΓΓ) είναι σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με τους ενήλικες
- μειώνει τη δυνατότητα σύνδεσης φαρμάκων με αυτές τις πρωτεΐνες
- Παρουσία εμβρυϊκής αλβουμίνης:
- Στα νεογνά, υπάρχει εμβρυϊκή αλβουμίνη στο πλάσμα
- η οποία έχει μειωμένη συγγένεια σύνδεσης με ορισμένα φάρμακα
- επηρεάζει τη διανομή των φαρμάκων στο σώμα τους
- Υψηλές συγκεντρώσεις χολερυθρίνης και ελεύθερων λιπαρών οξέων:
- Στα νεογνά, οι υψηλές συγκεντρώσεις χολερυθρίνης και ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα μπορούν να εκτοπίσουν φάρμακα από τις θέσεις σύνδεσης με την αλβουμίνη
- Αυτή η εκτόπιση αυξάνει την ποσότητα του ελεύθερου φαρμάκου στο σώμα —> πιθανά αποτελέσματα στη δραστικότητα και την τοξικότητα του φαρμάκου.
- Αλλαγές στη σύνθεση του πλάσματος:
- Στο πλάσμα των νεογνών παρατηρούνται συγκεκριμένες αλλαγές στις πρωτεΐνες (όπως η αλβουμίνη και οι ορφές πρωτεΐνες)
- μπορούν να τροποποιήσουν τις θέσεις σύνδεσης της αλβουμίνης —>6 μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα σύνδεσης των φαρμάκων με την αλβουμίνη
- result —> να αλλάξουν τον τρόπο που τα φάρμακα διανέμονται στο σώμα του νεογνού
List some other patient factors that affect protein binding other than age
slide 47-50
explain how the disease progression affects the protein binding
- Το ποσοστό σύνδεσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος για ορισμένη περιοχή συγκεντρώσεων μπορεί να θεωρηθεί σταθερό για ένα συγκεκριμένο φάρμακο υπό φυσιολογικές συνθήκες
—> Υπάρχουν όμως περιπτώσεις όπου για παθολογικούς λόγους η σύνδεση των φαρμάκων μεταβάλλεται σε σημαντικά ποσοστά
—> Διάφορες παθολογικές καταστάσεις σχετίζονται με την μεταβολή στην περιεκτικότητα των πρωτεϊνών
- Δεδομένου ότι η αλβουμίνη είναι η κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης του φαρμάκου, η υποαλβουμιναιμία μπορεί να βλάψει σοβαρά τη σύνδεση πρωτεΐνης φαρμάκου
—> Σχεδόν κάθε σοβαρή χρόνια νόσος χαρακτηρίζεται από μειωμένο επίπεδο αλβουμίνης
Name different diseases + how they affect protein binding
slide 53
slide 57 - 59
