chp4 Flashcards
what’s the goal of modified drug transport systems
- μέγιστη συμμόρφωση του ασθενούς
- στην ελάχιστη δόση
- με τις λιγότερες παρενέργειες
describe a drug transport system which is ιδανικό
- θα πρέπει να μεταφέρει το φάρμακο με ρυθμό που υπαγορεύεται από τις ανάγκες του σώματος κατά την περίοδο της θεραπείας
- θα πρέπει να μεταφέρει τη δραστική ουσία αποκλειστικά στη θέση δράσης
—> επιτυγχάνεται με την ανάπτυξη νέων τροποποιημένων δοσολογικών μορφών αποδέσμευσης του φαρμάκου.
List the νέων τροποποιημένων δοσολογικών μορφών
αποδέσμευσης + describe each
- Μεταφορά φαρμάκου παρατεταμένης αποδέσμευσης:
- οποιαδήποτε μορφή δοσολογίας που διατηρεί τα θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα ή στον ιστό με συνεχή αποδέσμευση του φαρμάκου για μια παρατεταμένη χρονική περίοδο, μετά από χορήγηση μιας μονής δόσης
- Σε περίπτωση ενέσιμων μορφών δοσολογίας μπορεί να κυμαίνεται από ημέρες έως μήνες.
- Μεταφορά φαρμάκου ελεγχόμενης αποδέσμευσης:
- αφορά την παράδοση του φαρμάκου σε ένα προκαθορισμένο ρυθμό και/ή σε μια συγκεκριμένη θέση
- σύμφωνα με τις ανάγκες του σώματος και τις καταστάσεις νόσου για ορισμένο χρονικό διάστημα.
- Συστήματα στόχευσης φαρμάκων:
- αφορούν τη στόχευση ενός φαρμάκου απευθείας σε μια συγκεκριμένη βιολογική θέση
- Επιβραδυνόμενη αποδέσμευση:
- χρησιμοποιούν επαναλαμβανόμενες, διαλείπουσες δοσολογίες ενός φαρμάκου από 1+ μονάδες άμεσης αποδέσμευσης ενσωματωμένες
- σε μια ενιαία μορφή δοσολογίας ή σε ένα εντερικό σύστημα καθυστερημένης αποδέσμευσης
- π.χ. στα επαναλαμβανόμενης δράσης δισκία, στις κάψουλες και στα εντεροδιαλυτά δισκία, η χρονική αποδέσμευση επιτυγχάνεται με επικάλυψη δισκίου
- Δοσολογική μορφή επαναλαμβανόμενης δράσης:
- περιέχει 2 ή 3 πλήρεις δόσεις
- έχουν σχεδιαστεί έτσι ώστε οι δόσεις να αποδεσμεύονται διαδοχικά η μία μετά την άλλη
- Άλλες νέες μορφές δοσολογίας:
- μικροσφαιρίδια
- νανοσωματίδια
- διαδερμικά συστήματα
- συστήματα οφθαλμικής και ρινικής χορήγησης φαρμάκου
- εμφυτεύματα
define and compare in the simplest way the target of the main 4 systems of modified drug transport
- Τα συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης
= συστήματα τα οποία μπορούν να παρέχουν κάποιον έλεγχο του φαρμάκου στο σώμα
- Τα συστήματα παρατεταμένης αποδέσμευσης
—> παρατείνουν μόνο τα θεραπευτικά επίπεδα στο αίμα ή στον ιστό του φαρμάκου για παρατεταμένη χρονική περίοδο
—> δεν μπορούν να θεωρηθούν συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης
- Τα συστήματα ελεγχόμενης και παρατεταμένης αποδέσμευσης διακρίνονται στα συστήματα χορήγησης φαρμάκων ελεγχόμενης ταχύτητας.
- Τα συστήματα στόχευσης φαρμάκων
—> μπορεί να θεωρηθούν ως μια μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης
—> επδ ασκούν χωρικό έλεγχο της αποδέσμευσης του φαρμάκου εντός του σώματος
Show in a graph the change in the dosage concentration of a regular / traditional drug
Στη συμβατική θεραπεία, υποπολλαπλάσιες ποσοτήτες των φαρμάκων εισάγονται στο σύστημα σε καθορισμένα χρονικά διαστήματα
—> με αποτέλεσμα να υπάρχει σημαντική διακύμανση στο επίπεδο συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα
—> the big changes in concentration are dangerous and could lead to either toxicity when the dosage goes above MEC, or could lead to ineffective therapy when the dosage is below the MEC
Draw the graph of the ideal drug concentration + explain
Slide 9
Ιδανικό δοσολογικό σχήμα θεωρείται εκείνο κατά το οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου σχεδόν συμπίπτει με την ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (MEC), διατηρώντας ένα σταθερό επίπεδο καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Compare the systems Παρατεταμένης Αποδέσμευσης vs controlled
- Συστήματα Ελεγχόμενης Αποδέσμευσης
- διατηρεί σταθερά τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα ή στον ιστό
- Διατηρούν σταθερά τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα - ιστό στόχο —> συνήθως με την απελευθέρωση του φαρμάκου σε ένα πρότυπο μηδενικής τάξης (no change in rate with conc)
- Περιέχουν μηχανισμούς εντοπισμού του φαρμάκου στην ενεργή θέση
- Συστήματα Παρατεταμένης Αποδέσμευσης
- απελευθερώνει το φάρμακο επί παρατεταμένου χρονικού διάστηματος
- Eπιτυγχάνουν κινητική απελευθέρωσης πρώτης τάξης
- Δεν περιέχουν μηχανισμούς εντοπισμού του φαρμάκου στην ενεργή θέση
- Μπορεί να αποτελέσουν και σύστημα ελεγχόμενης αποδέσμευσης
- Παρατεταμένη αποδέσμευση συνεπάγεται βραδεία αποδέσμευση ενός φαρμάκου κατά τη διάρκεια μιας χρονικής περιόδου
Give all the advantages of modified release systems
(+) Μείωση των διακυμάνσεων στα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα
(+) Μείωση της συχνότητας χορήγησης
(+) Συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία
(+) Μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών (συστηματικά και τοπικά), κυρίως των ισχυρών φαρμάκων
(+) Μείωση του κόστους της υγειονομικής περίθαλψης
(+) Βελτιωμένη αποτελεσματικότητα της θεραπείας
(+) Μειώνει τον χρόνο νοσηλείας του ασθενούς
(+) Επιτυγχάνεται μέγιστη βιοδιαθεσιμότητα με ελάχιστη δόση
(+) Ελαχιστοποίηση συσσώρευσης του φαρμάκου κατόπιν χρόνιας χορήγησης
(+) Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνουν το επιθυμητό αποτέλεσμα —> διατηρείται για μια προβλεπόμενη χρονική περίοδο
(+) Τα φάρμακα ευαίσθητα σε ενζυματική αδρανοποίηση ή βακτηριακή αποσύνθεση μπορεί να προστατευθούν με τον μηχανισμό ενθυλάκωσης σε πολυμερές σύστημα κατάλληλο για παρατεταμένη αποδέσμευση
List all the περιορισμοι of modified release systems
- Δεν επιτρέπει την άμεση διακοπή της θεραπείας
- Ο ιατρός έχει λιγότερη ευελιξία στη ρύθμιση δοσολογίας
—> όπως καθορίζεται από το σχεδιασμό της δοσολογικής μορφής - Οι μορφές δοσολογίας παρατεταμένης αποδέσμευσης σχεδιάζονται για γενικό πληθυσμό δηλαδή με βάση τις μέσες τιμές του χρόνου ημιζωής
- Δεν συνυπολογίζονται οι νοσηρές καταστάσεις που μπορεί να μεταβάλλουν τη διάθεση φαρμάκων στο σώμα και να προκαλέσουν σημαντικές διακυμάνσεις στους ασθενείς
- Η διαδικασία παραγωγής σκευασμάτων παρατεταμένης απελευθέρωσης είναι δαπανηρή
- Απρόβλεπτη και φτωχή in vitro - in vivo συσχέτιση
- Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου για τη χρονική περίοδο απελευθέρωσης επηρεάζεται και περιορίζεται από το χρόνο παραμονής στο ΓΕΣ
- Χρειάζεται επιπρόσθετη εκπαίδευση στους ασθενείς (όπως να μην θρυμματίζουν τη μορφή πριν από την κατάποση)
- Φάρμακα που έχουν πολύ μικρό χρόνο ημίσειας ζωής ή πολύ μεγάλο χρόνο ημιζωής είναι φτωχοί υποψήφιοι (π.χ. διαζεπάμη)
- Η καθυστερημένη έναρξη της δράσης μερικές φορές δεν είναι χρήσιμη σε οξείες καταστάσεις
List all the Χαρακτηριστικά Φαρμάκων Ακατάλληλων για την per os Παρατεταμένη Αποδέσμευση
- Τα φάρμακα τα οποία απορροφώνται και αποβάλλονται ταχέως με σύντομο χρόνο ημιζωής (< 1 ώρα)
- Τα φάρμακα με μεγάλο χρόνο ημιζωής (> 12 ώρες)
- Για τα φάρμακα που απαιτούνται μεγάλες δόσεις (> 1 g).
- Η εκτεταμένη σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος αυξάνει τον χρόνο ημιζωής τους και συνεπώς αυτά τα φάρμακα γενικά δεν προτιμούνται να παρασκευάζονται σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης
- Τα φάρμακα με αθροιστική δράση και ανεπιθύμητες παρενέργειες. Παράδειγμα Φαινοβαρβιτάλη
- Τα φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη
- Τα φάρμακα που απαιτούν ακριβή τιτλοποίηση της δοσολογίας για κάθε άτομο
- Σε γενικές γραμμές, ένα εξαιρετικά διαλυτό ή ένα εξαιρετικά αδιάλυτο φάρμακο είναι φτωχοί υποψήφιοι σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης
describe the ideal rate of release of a drug as well as the ideal absorption
Rate —> θα πρέπει να απελευθερώνει το φάρμακο με σταθερό ή μηδενικής τάξεως ρυθμό
Absorption
—> Μετά την απελευθέρωση από το φαρμακευτικό προϊόν, το φάρμακο πρέπει να απορροφάται ταχέως
—> ρυθμός απορρόφησης του φαρμάκου θα πρέπει να ακολουθεί κινητική μηδενικής τάξης παρόμοια με την IV φαρμάκου
Ideally what should the rate of release vs absorption be? how is it in practice? why?
Σε όλες τις περιπτώσεις, το φαρμακευτικό προϊόν είναι σχεδιασμένο έτσι ώστε ο ρυθμός συστηματικής απορρόφησης του φαρμάκου να περιορίζεται από τον ρυθμό απελευθέρωσης του φαρμάκου μέσω του συστήματος χορήγησης φαρμάκου
—> BUT most που απελευθερώνουν ένα φάρμακο με κινητική μηδενικής τάξης in vitro δεν επιδεικνύουν απορρόφηση φαρμάκου μηδενικής τάξης όταν χορηγούνται in vivo
—> Η έλλειψη απορρόφησης φαρμάκου μηδενικής τάξεως μετά την από του στόματος χορήγηση μπορεί να οφείλεται σε έναν αριθμό απρόβλεπτων συμβάντων που συμβαίνουν στον γαστρεντερικό σωλήνα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης
How are p.o. drugs used for immediate vs delayed release reacting differently inside the body
The p.o. παρατεταμένης αποδέσμευσης:
- παραμένουν στο ΓΕΣ περισσότερο από τα συμβατικά φάρμακα άμεσης αποδέσμευσης που προορίζονται για ταχεία απορρόφηση
- επηρεάζεται περισσότερο από την ανατομία και τη φυσιολογία του ΓΕΣ και το περιεχόμενό του
—> φυσιολογικά χαρακτηριστικά του ΓΕΣ (διακυμάνσεις στο pH, η ροή του αίματος, η κινητικότητα, η παρουσία τροφής, ενζύμων, βακτηρίων κλπ)
—> επηρεάζουν τη θέση αποδέσμευσης του εντός του ΓΕΣ
—> μπορεί να επηρεάσουν τον ρυθμό απελευθέρωσης του φαρμάκου από το προϊόν
Describe the effect of the p.o. delayed release drug passing through the stomach vs the small intestine
Στόμαχος
- can stay for hours εάν χορηγηθεί κατά τη φάση της πέψης
- Τα λιπαρά συστατικά, τα θρεπτικά συστατικά και η ωσμωτικότητα μπορεί να παρατείνουν περαιτέρω το χρόνο παραμονής του φαρμάκου στο στομάχι
- food affects some drugs’ release rate
—> Δεν είναι γνωστό εάν αυτός ο ταχύτερος ρυθμός απελευθέρωσης φαρμάκου σχετίζεται με μια αλλαγή στο pH, τον ρυθμό εκκένωσης του στομάχου ή με μια αλληλεπίδραση τροφής με φάρμακα - Ένας μεγαλύτερος χρόνος κατακράτησης στο στομάχι μπορεί να εκθέσει το φάρμακο σε ισχυρό όξινο περιβάλλον
Λεπτό Έντερο
- Το εγγύς τμήμα του λεπτού εντέρου έχει pH περίπου 6
—> λόγω της εξουδετέρωσης του οξέος από διττανθρακικά που εκκρίνονται από τον βλεννογόνο του δωδεκαδακτύλου και το πάγκρεας - huge SA για την απορρόφηση του φαρμάκου
—> λόγω της παρουσίας μικρολάχνων - χρόνος διέλευσης = 3hrs
—> το χρονικό διάστημα μετάβασης συμπεραίνεται ότι είναι πολύ μικρό για δοσολογικές μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης που διαρκούν έως και 12 ώρες
—> εκτός εάν το φάρμακο πρόκειται να απορροφηθεί στο κόλον - Το παχύ έντερο έχει λίγο υγρό και η αφθονία των βακτηρίων μπορεί να κάνει την απορρόφηση του φαρμάκου ακανόνιστη και ατελής
Explain what we need to be careful of when designing the drugs if it has χαμηλή υδατική διαλυτότητα + solution
If we have φάρμακο με χαμηλή υδατική διαλυτότητα
—> γενικά δεν πρέπει να διαμορφώνεται σε δισκίο που δεν αποσυντίθεται
—> επειδή ο κίνδυνος ατελούς διάλυσης του φαρμάκου είναι υψηλός
Solution
—> θα πρέπει να σκευαστεί ένα φάρμακο με χαμηλή διαλυτότητα σε ουδέτερο pH
—> έτσι ώστε το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου να απελευθερώνεται πριν φτάσει στο κόλον
—> καθώς η έλλειψη υγρού στο κόλον μπορεί να δυσχεράνει την πλήρη διάλυση
Solution N2
—> Τα δισκία διάβρωσης είναι πιο αξιόπιστα για αυτά τα φάρμακα επειδή ολόκληρο το δισκίο τελικά διαλύεται
What needs to be done for a drug πολύ υδατοδιαλυτό στο όξινο pH στο στομάχι αλλά πολύ αδιάλυτο στο εντερικό pH
Issue
—> μπορεί να είναι πολύ δύσκολο να μορφοποιηθεί σε προϊόν παρατεταμένης αποδέσμευσης, because ideally it would be insoluble in the stomach and soluble in the intestine
Potential solution
—> Η υπερβολική προστασία της επικάλυψης μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα
—> ενώ η πολύ μικρή προστασία μπορεί να οδηγήσει σε απόρριψη της δόσης στο στομάχι
Actual solution
—> Μπορεί να είναι δυνατή μια μέτρια παράταση της διάρκειας με σφαιρίδια με εντερική επίστρωση
—> Ο ωσμωτικός τύπος ελεγχόμενου συστήματος μπορεί να είναι πιο κατάλληλος για αυτόν τον τύπο φαρμάκου
List all the Παράγοντες που πρέπει να εξετάζονται στα συστήματα παρατεταμένης αποδέσμευσης
Βιολογικοί Παράγοντες:
- Απορρόφηση
- Κατανομή
- Μεταβολισμός
- Χρόνος ημιζωής
- Παράθυρο ασφάλειας
Φυσικο-χημικοί παράγοντες:
- Δοσολογικό μέγεθος
- Συντελεστής κατανομής και μοριακό βάρος
- Υδατική διαλυτότητα
- Σταθερότητα φαρμάκου
- Πρωτεινική σύνδεση
- pKα
Before the absorption, what needs to be done?
Ένα φάρμακο για να απορροφηθεί, χρειάζεται πρώτα να διαλυθεί σε υγρό μέσο πριν φτάσει στην συστηματική κυκλοφορία
List and explain all the important factors linked to absorption that will limit our ability to make the drug into a extended release form
- Ο ρυθμός, η έκταση και η ομοιομορφία της απορρόφησης του φαρμάκου είναι σημαντικοί παράγοντες κατά την εξέταση ενός σκευάσματος ελεγχόμενης απελευθέρωσης
- Ο ρυθμός απορρόφησης πρέπει είναι πολύ πιο μεγάλος από τον ρυθμό απελευθέρωσης
- Ο μέγιστος χρόνος ημίσειας ζωής απορρόφησης πρέπει να είναι περίπου 3-4hrs
—> αλλιώς το σκεύασμα θα περάσει από την περιοχή με δυναμικό απορρόφησης πριν ολοκληρωθεί η απελευθέρωση του φαρμάκου - φαρμακευτικές ενώσεις που είναι σταθερές με χαμηλότερο ποσοστό απορρόφησης —> not good candidates
- Ο χρόνος διέλευσης του φαρμάκου στις απορροφητικές περιοχές της ΓΕΣ είναι περίπου 8-12 ώρες
- ταχύς ρυθμός της απορρόφησης του φαρμάκου, σε σχέση με την κυκλοφορία του είναι απαραίτητος
- μέσω της απορρόφησης ενός φαρμάκου στο ΓΕΣ, φάρμακα όπως η καναμυκίνη και γενταμυκίνη εμφανίζουν απορρόφηση σε διαφορετικές τοποθεσίες ενώ η ριβοφλαβίνη απορροφάται αποτελεσματικά από τη χρήση μεταφορέα στο άνω μέρος του ΓΕΣ —> difficult to make any of them bc it shouldn’t be a specific absorption spot if we want an extended release
what’s the kinetic limiting factor for a delayed release system
Το περιοριστικό κινητικά στάδιο του ρυθμού παράδοσης φαρμάκου από ένα σύστημα παρατεταμένης απελευθέρωσης είναι η απελευθέρωσή του από τη μορφή δοσολογίας του και όχι η απορρόφηση του
Explain how distribution is an important biological factor for extended release drug systems
Η κατανομή των φαρμάκων στους ιστούς μπορεί να είναι σημαντικός παράγοντας στη συνολική κινητική αποβολής του φαρμάκου
—> Μειώνει τη συγκέντρωση του φαρμάκου
—> μπορεί να είναι και κινητικά περιοριστικό βήμα στην ισορροπία του με το αίμα και το εξωαγγειακό ιστό
- Κατά συνέπεια, ο φαινόμενος όγκος κατανομής παίρνει διαφορετικές τιμές ανάλογα με χρονική πορεία της διάθεσης του φαρμάκου
—> πρέπει να υπάρχουν πληροφορίες για τη διάθεση του φαρμάκου
Describe 2 circumstances that will affect our ability to design φαρμακοτεχνική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευση in regards to the metabolism of the drug
- Εάν το φάρμακο κατά τη χρόνια χορήγηση είναι ισχυρός επαγωγέας ή αναστολέας ενζύμου
—> θα είναι φτωχός υποψήφιος
—> λόγω της δυσκολίας διατήρησης ομοιόμορφων επίπεδων φαρμάκου στο αίμα - Εάν υπάρχουν μεταβλητά επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα μέσω της πρώτης διόδου (liver or intestine)
—> Generally φάρμακα που μεταβολίζονται σημαντικά πριν την απορρόφηση, στον αυλό του εντέρου, μπορεί να δείξουν μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα από βραδύτερη απελευθέρωση
Which drugs would benefit a lot from an extended release system in regards to metabolism
Στα περισσότερα συστήματα, τα εντερικά ένζυμα είναι κορεσμένα
—> Όσο το φάρμακο απελευθερώνεται με βραδύτερο ρυθμό σε αυτές τις περιοχές τόσο λιγότερο θα είναι συνολικό φάρμακο που παρουσιάζεται για ενζυματική δράση
—> Η συσκευή απελευθέρωσης για ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, επιτρέπει πλήρη μετατροπή του φαρμάκου στον μεταβολίτη του
What’s the main role / target of extended release system
Ο συνήθης στόχος είναι να διατηρηθούν τα θεραπευτικά επίπεδα στο αίμα για μεγάλα χρονικά διαστήματα
—> το φάρμακο πρέπει να εισέλθει στην κυκλοφορία με τον ίδιο περίπου ρυθμό με τον οποίο αποβάλλεται
what measurement is used to figure out the rate of excretion of a extended release drug
The ρυθμός αποβολής ποσοτικά περιγράφεται από τον χρόνο ημιζωής (t1/2)
—> Οι θεραπευτικές ενώσεις με μικρό χρόνο ημιζωής είναι εξαιρετικά υποψήφια για την παρασκευή παρατεταμένης αποδέσμευσης
—> καθώς μπορούν να μειώσουν τη συχνότητα δοσολογίας
Once we know the half life how does that help us design our extended release system drug
Since it’s important for the drug to go into the blood with the same rate at which it is excreted for it to have a stable level in the blood —> so knowing the excretion rate (using the half life), we can calculate the quantity needed για αποδεσμευση του φαρμακου
How does a low or big half life affect the extended release system
- Τα φάρμακα με χρόνο ημιζωής μικρότερο από 2 ώρες
—> π.χ: φουροσεμίδη, λεβοντόπα
—> είναι φτωχοί παράγοντες για τυποποίηση παρατεταμένης αποδέσμευσης
—> επειδή απαιτούν μεγάλους ρυθμούς και μεγάλες δόσεις
—> if we try to extend the same dosage 50mg over a longer period for example 2 releases (25mg each) , bc the half life is fast, after the release of the first dose it will be removed fast and we will be left with no drug during each release
—> so it would require to increase initial dosage eg to 100mg which is toxic and could cause more side effects
- Περισσότερο από 8 ώρες
—> δεν χρησιμοποιούνται σε συστήματα παρατεταμένης αποδέσμευσης
—> δεδομένου ότι η επίδρασή τους έχει ήδη υποστεί παράταση, they already last long enough
—> π.χ. Διγοξίνη, βαρφαρίνη, φαινυτοΐνη
Explain how a smaller half life can benefit from an extended release system
Less dosages are needed to be given so there’s better conformity from the patient as the concentration of the drug stays stable for a longer period of time
Explain how the Παράθυρο ασφάλειας affects whether an extended release system is a good idea
Σε γενικές γραμμές όσο μεγαλύτερος είναι ο θεραπευτικός δείκτης, τόσο ασφαλέστερο είναι το φάρμακο
—> το μοτίβο της απελευθέρωσης του φαρμάκου πρέπει να είναι ακριβές, έτσι ώστε η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα που επιτυγχάνεται να βρίσκεται εντός του θεραπευτικού εύρους
ISSUE: Τα φάρμακα με πολύ μικρές τιμές TI
—> είναι συνήθως φτωχοί υποψήφιοι
—> λόγω φαρμακολογικού περιορισμού του ελέγχου και του ρυθμού απελευθέρωσης
Explain how the Υδατική διαλυτότητα affect the ER systems
Φάρμακο με καλή υδατική διαλυτότητα, ειδικά εάν το pΗ είναι ανεξάρτητο, αποτελεί ένα καλό υποψήφιο μόριο
—> φάρμακο για να απορροφηθεί θα πρέπει πρώτα να διαλυθεί στην υδατική φάση που περιβάλλει τη θέση χορήγησης
—> στη συνέχεια να κατανεμηθεί στη μεμβράνη απορρόφησης
explain how pKa affects the ER systems
Η υδατική διαλυτότητα ασθενούς οξέος & ασθενούς βάσης καθορίζεται από το pKα της ένωσης και το pΗ του μέσου
—> Όταν ένα ασθενές όξινο φάρμακο υπάρχει ως μη ιονισμένη μορφή στο στομάχι, η απορρόφηση ευνοείται από όξινο μέσο
—> Όταν ένα ασθενές βασικό φάρμακο υπάρχει σε ιονισμένη μορφή εντός του στομάχου, η απορρόφηση αυτού του τύπου είναι φτωχή σε αυτό το μέσο
What does the Συντελεστής Κατανομής determine for a drug + its values
= K = logP
- Large logP = lipophilic
- small logP = hydrophilic
—> Συντελεστής κατανομής οργανική φάση (phospholipid membrane) / υδατική φάση (blood plasma) παίζει σημαντικό ρόλο στην αξιολόγηση της διείσδυσης του φαρμάκου
—> γιατί για να αποβληθεί ένα φάρμακο, θα πρέπει να διαχυθεί μέσα από μια ποικιλία βιολογικών μεμβρανών
explain the link between logP and the drugs ability to be absorbed
Σύμφωνα με τον συσχετισμό «Hanch»
—> μια παραβολική σχέση χαρακτηρίζει τον log του συντελεστή καταμερισμού και τον log της καταγραφής της δραστηριότητας ή της ικανότητάς του φαρμάκου να απορροφηθεί
—> logP με υψηλότερες ή χαμηλότερες τιμές από την βέλτιστη τιμή είναι φτωχοί υποψήφιοι για το σκεύασμα
a) Φάρμακα με εξαιρετικά υψηλό συντελεστή κατανομής:
- είναι πολύ λιποδιαλυτά
- διεισδύουν σε διάφορες μεμβράνες πολύ εύκολα
- BUT τιμές μεγαλύτερες από τη βέλτιστη τιμή μπορεί να οδηγήσουν σε χαμηλή υδατική διαλυτότητα αλλά σε αυξημένη λιποδιαλυτότητα —> συνεπώς τα φάρμακα να μην μπορούν να βγουν έξω από την λιπιδική μεμβράνη.
b) Drugs with very low logP
- τιμές του συντελεστή κατανομής κάτω από την βέλτιστη τιμή οδηγούν σε μειωμένη λιποδιαλυτότητα
- με αποτέλεσμα τα φάρμακα να παραμένουν εντοπισμένα στην πρώτη υδατική φάση που έρχονται σε επαφή
How do we solve a drug with an inadequate logP value
Επικαλύψη με:
- επιφανειοδραστικές ουσίες
- ή νανοσωματίδια
- ή φορέας
- ή προφάρμακο
Explain which drugs are more stable and then explain the effect of stability on ER systems
Οι στερεές μορφές φαρμάκων υφίσταται αποδόμηση με πολύ βραδύτερο ρυθμό από ότι όταν τα φάρμακα που βρίσκονται υπο μορφή εναιωρημάτων ή διαλυμάτων
—> Τα φάρμακα που είναι σταθερά στο στομάχι απελευθερώνονται στο στομάχι και εκείνα που είναι ασταθή στο στομάχι απελευθερώνονται στο έντερο
Effect on ER:
Τα φάρμακα με προβλήματα σταθερότητας σε οποιαδήποτε συγκεκριμένη περιοχή του ΓΕΣ είναι λιγότερο κατάλληλα για το σκεύασμα
Solution —> Τα φάρμακα μπορεί να προστατεύονται από ενζυματική αποικοδόμηση με την ενσωμάτωσή τους σε πολυμερική μήτρα
How does protein binding affect drug release + how is the binding achieved
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος οδηγεί στην κατακράτηση του φαρμάκου στον αγγειακό χώρο
—> Εκτεταμένη δέσμευση των πρωτεϊνών του πλάσματος οδηγεί σε μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής για το φάρμακο
—> Το σύμπλοκο πρωτεϊνης – φαρμάκου μπορεί να χρησιμεύσει ως δεξαμενή φαρμάκου στον αγγειακό χώρο
Complex formation:
- Κύριες δυνάμεις για τη σύνδεση είναι Van der Waal δυνάμεις, οι δεσμοί υδρογόνου και οι ηλεκτροστατικές δυνάμεις
- Οι φορτισμένες ενώσεις έχουν μεγαλύτερη τάση να συνδέονται με τις πρωτεΐνες
explain why the MB is an important factor
It affects the ικανότητα διάχυσης (= ικανότητα ενός φαρμάκου να διαχυθεί διαμέσου μεμβρανών). Τα φάρμακα με υψηλό MB εμφανίζουν πολύ αργή κινητική
—> Στα περισσότερα πολυμερή υπάρχει συσχέτηση log D με το μοριακό μεγέθος
—> Log D = -SM log Μ + KM
—> M – Μοριακό βάρος, SM & KM είναι σταθερές
—> D σχετίζεται με το μέγεθος και το σχήμα των κοιλοτήτων, καθώς και με το μέγεθος των φαρμάκων
List ways to manage drugs with high MB
- Νανοσωματίδια
- Λιποσώματα
- Πρωτεϊνικοί φορείς
Explain how the dosage of a drug will affect our ability to follow an ER system
Για τα φάρμακα που απαιτούνται μεγάλες δόσεις συμβατικών φαρμάκων:
- ο όγκος της παρατεταμένης δόσης μπορεί να είναι πολύ μεγάλος για να είναι πρακτικός
- δίδονται σε πολλαπλές ποσότητες ή παρασκευάζονται σε υγρά συστήματα
- Όσο μεγαλύτερο είναι το μέγεθος της δόσης, τόσο μεγαλύτερη είναι και η διακύμανση —> Συνεπώς, η δόση θα πρέπει να έχει το κατάλληλο μέγεθος
Give the 4 drug categories based on their mechanism of action
- Συστήματα προκαθορισμένου ρυθμού αποδέσμευσης
- Συστήματα στα οποία η αποδέσμευση ελέγχεται από μηχανισμό ανάδρασης
- Συστήματα ενεργοποιούμενης αποδέσμευσης
- Συστήματα στόχευσης
describe in more detail the system of predetermined release rate + subtypes
= συστήματα των οποίων ο ρυθμός αποδέσμευσης του φαρμάκου καθορίζεται από την παρασκευαστή του συστήματος
—> Ο έλεγχος αυτός επιτυγχάνεται με την εισαγωγή στο σύστημα ενός φραγμού μέσω του οποίου ελέγχεται ο ρυθμός διάχυσης των μορίων του φαρμάκου από το σύστημα στο περιβάλλον υγρό
- Τα συστήματα μεμβράνης / δεξαμενής (reservoir systems)
- Τα συστήματα τύπου μήτρας (matrix systems)
Describe which law is followed by the predetermined release rate systems
Structure / mechanism
- Τα συστήματα αυτά είναι κοίλα
- περιέχουν έναν εσωτερικό πυρήνα με φάρμακο
- Το αδιάλυτο στο νερό πολυμερές υλικό περιβάλλει τη δεξαμενή του φαρμάκου
- Το φάρμακο διανέμεται στη μεμβράνη και μεταφέρεται στο περιβάλλον μέσω διάχυσης
Law
Το φάρμακο απελευθερώνεται από μία συσκευή δεξαμενής σύμφωνα με τον πρώτο νόμο διάχυσης του Fick’s
J = - D dC/dX
- J = ροή, ποσό / εμβαδόν-χρόνος
- D = συντελεστής διάχυσης του φαρμάκου στο πολυμερές, εμβαδόν/ώρα —> the bigger the D, the better the rate of release
- dc/dx = αλλαγή της συγκέντρωσης σε σχέση με την απόσταση του πολυμερούς
What are the subtypes of Συστήματα Δεξαμενής + factors we need to control
- Σφαιρικός τύπος
- Πλακώδης τύπος
Βήματα ελέγχου του ρυθμού:
—> Πολυμερικά περιεχόμενα επικάλυψης
—> Πάχος επικάλυψης
describe the mechanism of the reservoir systems
- Ο πυρήνας του φαρμάκου περιβάλεται από ένα αδιάλυτο στο νερό πολυμερικό υλικό
- Το φάρμακο διεισδύει ή διαχέεται μετά από καταμερισμό μέσα από το πλέγμα αυτών των πολυμερών
- Όταν έρθει σε επαφή η δραστική ουσία με το υγρό, αρχίζει να διαλύεται μέσα στη δεξαμενή και να διαχέεται προς την στιβάδα επικάλυψης
- Στη συνέχεια διαχέεται δια μέσου της στιβάδας επικάλυψης προς την επιφάνεια του δισκίου
- Τέλος, δια μέσου της στιβάδας διάχυσης μεταφέρεται προς την μάζα του διαλύματος
describe the rate / kinetics of reservoir systems
Ο ρυθμός απελευθέρωσης του φαρμάκου εξαρτάται από το ρυθμό διάχυσης του φαρμάκου
—> Η δραστική ουσία αποδεσμεύεται με σταθερό ρυθμό αποδέσμευσης (μηδενοταξική κινητική)
—> Πραγματοποιείται το φαινόμενο μεταφοράς της μάζας σε μοριακό επίπεδο
Describe the matrix systems (structure)
- αποτελείται από μία αδρανή πολυμερική μήτρα
- στην οποία το φάρμακο είναι ομοιόμορφα κατανεμημένο
- χαρακτηρίζονται από τον αδιάλυτο, πορώδη “σκελετό” μη διασπωμένων λιπών και κηρών, θερμοπλαστικών, ανόργανων ή διογκούμενων πολυμερών από τα οποία κατασκευάζεται η μήτρα
- μπορεί να είναι ομογενής ή πορώδης
- Το φάρμακο μπορεί να βρίσκεται διαλυμένο ή διασπαρμένο μέσα στη μήτρα
which laws does the matrix system follow to release the drug
- Διασκορπισμένου φαρμάκου (πρώτος νόμος του Fick’s)
- Διαλυμένου φαρμάκου
- Πορώδους πλέγματος (θεωρία Higuchi)
- Υδρόφιλης μήτρας (πηκτωματοποίηση & διάχυση)
Describe the mechanism of matrix systems in the release + its kinetic
- Το υγρό διεισδύει μέσα στην μήτρα
- μέσα από πόρους ή κανάλια
- έρχεται σε επαφή με τα μόρια της δραστικής ουσίας,
- αυτά διαλύονται στο υγρό
- διαχέονται μέσω της μάζας του υλικού στην επιφάνεια της μήτρας
- από όπου μέσω της στιβάδας διάχυσης, μεταφέρονται στη μάζα του υγρού
Kinetics —> Η αποδέσμευση από τα συστήματα αυτά δεν ακολουθεί συνήθως κινητική μηδενικής τάξης , it follows Higuchi ( = φάρμακο συγκέντρωσης στο εσωτερικό της μήτρας μειώνεται, και η διάχυση προς τα έξω περιορίζεται)
Describe the Συστήματα Ενεργοποιούμενης Αποδέσμευσης
- η απελευθέρωση των μορίων του φαρμάκου από το σύστημα παροχής ενεργοποιείται από κάποια φυσική, χημική, ή βιοχημική διαδικασία ή / και με την ενέργεια που παρέχεται εξωτερικά
—> affected by external factors in the environment such as enzymes, pH and temperature - Ο ρυθμός απελευθέρωσης φαρμάκου ελέγχεται ρυθμίζοντας την διαδικασία που εφαρμόζεται ή από την ενέργεια εισόδου
Name a drug delivery systems based on the Φυσικά Μέσα
Σύστημα Ωσμωτικής Πίεσης
draw an osmotic pressure system
slide 55
Describe the structure of osmotic pressure systems
Βασίζονται στο συνδυασμό ωσμωτικά ενεργών ουσιών (δραστική ουσία και/ ή έκδοχα) + μιας ημιπερατής μεμβράνης
- Ο πυρήνας του συστήματος
—> περιέχει την υδατοδιαλυτή δραστική ουσία σε στερεή κατάσταση - Η ημιπερατή μεμβράνη που περιβάλει τον πυρήνα
—> είναι διαπερατή μόνο από το νερό
—> αλλά όχι από τη δραστική ουσία
—> περιλαμβάνει μια μικρή οπή, που έχει κατασκευαστεί με περίπλοκη διαδικασία (π.χ. με την βοήθεια μιας ακτίνας laser)
describe the mechanism of osmotic pressure systems
- Όταν το σύστημα βρεθεί σε ένα υδατικό μέσο, το νερό διαχέεται μέσω της ημιπερατής μεμβράνης στον πυρήνα
- όπου διαλύει τη δραστική ουσία και άλλες ωσμωτικά ενεργές ουσίες
- δημιουργία κορεσμένου διαλύματος
- leading to αύξηση ωσμωτικής πίεσης
—> Η ωσμωτική πίεση που δημιουργείται προκαλεί τη ροή του διαλύματος της δραστικής ουσίας μέσω της οπής
what factors control / determine the release of the API in the osmotic pressure systems
- τη διαπερατότητα του νερού
- την επιφάνεια του ημιδιαπερατού περιβλήματος
- τη διαφορά της οσμωτικής πιέσης
list and explain the advantages of using an osmotic pressure system
(+) Υψηλός βαθμός in vivo- in vitro συσχέτισης (IVIVC) παρατηρείται σε οσμωτικά συστήματα
(+) Για από του στόματος οσμωτικά συστήματα, η απελευθέρωση του φαρμάκου είναι ανεξάρτητη του pH του στομάχου και των υδροδυναμικών συνθηκών
explain why osmotic pressure systems are more easily predictable than ER systems
Τα ωσμωτικά συστήματα έχουν πιο προβλέψιμο ρυθμό αποδέσμευσης από τα παρατεταμένα, διότι τα παρατεταμένα συστήματα μπορεί να επηρεάζονται από εξωτερικούς παράγοντες, ενώ στα ωσμωτικά συστήματα μόνο η ωσμωτική πίεση τα επηρεάζει.
name and describe a drug delivery systems based on chemical μεσα
pH Εξαρτώμενη Ενεργοποίηση
- επιτρέπει τη στόχευση της παράδοσης του φαρμάκου μόνο στην περιοχή με επιλεγμένο εύρος pH
- Το σύστημα είναι παρασκευασμένο με επικάλυψη της δεξαμενής που περιέχει το φάρμακο μαζί με έναν pH-ευαίσθητο συνδυασμό πολυμερών
—> Ένα ασταθές φάρμακο στα γαστρικά υγρά προστατεύεται με τον εγκλεισμό του μέσα σε μία πολυμερική μεμβράνη (αιθυλ-κυτταρίνης και φθαλικής υδροξυμεθυλοκυτταρίνης) από την αποικοδομητική δράση του γαστρικού pH
Name a drug delivery system based on Βιολογικά Μέσα + describe it
Ένζυμα - Ενεργοποιημένο Σύστημα Απόδοσης Φαρμάκων
- εξαρτάται από την ενζυματική διαδικασία για την ενεργοποίηση της απελευθέρωσης του φαρμάκου
- Η δεξαμενή φαρμάκου
—> είτε είναι φυσικά παγιδευμένη σε μικροσφαιρίδια
—>είτε είναι χημικά συνδεδεμένη με αλυσίδες βιοπολυμερούς (αλβουμίνες ή πολυπεπτίδια) - Η απελευθέρωση του φαρμάκου ενεργοποιείται από την ενζυματική υδρόλυση των βιοπολυμερών (αλβουμίνες ή πολυπεπτίδια) με συγκεκριμένο ένζυμο στον ιστό-στόχο
Describe the type of system using the Ελεγχόμενη Αποδέσμευση από Μηχανισμό Ανάδρασης mechanism
Η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας ενεργοποιείται λόγω της παρουσίας ενός συγκεκριμένου βιοχημικού παράγοντα
—> Ο ρυθμός αποδέσμευσης εξαρτάται από τη συγκέντρωση του βιοχημικού παράγοντα μέσω του μηχανισμού ανάδρασης
list subtypes of Μηχανισμό Ανάδρασης systems
- Συστήματα βιοδιάβρωσης (Bioerosion DDS)
- Συστήματα βιοαπόκρισης (Bioresponsive DDS)
- Συστήματα αυτορυθμιζόμενης αποδέσμευσης (Self-regulating DDS)
explain how Συστήματα Bιοδιάβρωσης works
The δεξαμενή φαρμάκου περιέχεται σε μια συσκευή που περικλείεται από μεμβράνη βιο-απόκρισης
—> η διαπερατότητα ελέγχεται από τη συγκέντρωση των βιοχημικών παραγόντων
name and describe 2 mechanisms of bioerosion DDS
Mechanism 1
- Στην παρουσία ουρίας, η ουρεάση στην επιφάνεια του συστήματος παροχής φαρμάκου μεταβολίζει την ουρία
- για να σχηματίσει αμμωνία
- Αυτό το γεγονός προκαλεί αύξηση του pH —> ενεργοποιείται η αποδόμηση του πολυμερούς
Mechanism 2 (SOS)
- Η δεξαμενή φαρμάκου εμπεριέχεται σε μια συσκευή που περιβάλλεται από μια πολυμερική μεμβράνη βιοαπόκρισης
- της οποίας η διαπερατότητα ελέγχεται από τη συγκέντρωση ενός βιοχημικού παράγοντα στον ιστό όπου η συσκευή βρίσκεται
name a specific drug example for the bioerosion DDS mechanism 2
Η ανάπτυξη του συστήματος χορήγησης ινσουλίνης με την ενεργοποίηση της γλυκόζης:
- το δοχείο της ινσουλίνης είναι εγκλωβισμένο μέσα σε μία μεμβράνη υδρογέλης που περιέχει ομάδες NR2
- Σε αλκαλικό διάλυμα
—> οι ομάδες NR2 βρίσκονται σε ουδέτερη κατάσταση
—> η μεμβράνη σε μη διογκωμένη μορφή
—> έτσι αδιαπέραστη στην ινσουλίνη - Όταν η γλυκόζη διεισδύσει μέσα στην μεμβράνη, εκείνη οξειδώνεται ενζυματικώς από την οξειδάση της γλυκόζης, που βρίσκεται παγιδευμένη στη μεμβράνη, για να σχηματίσει γλυκονικό οξύ
- Αυτή η διαδικασία προκαλεί πρωτονίωση των ομάδων NR2
—> έτσι σχηματίζεται NR2H
—> με αποτέλεσμα η μεμβράνη υδρογέλης να διογκώνεται
—> να γίνεται διαπερατή στα μόρια της ινσουλίνης
Describe the DDS Στοχευμένο Σύστημα Παροχής Φαρμάκου
- το φάρμακο επιλεκτικά στοχεύει ή παραδίδεται μόνο στις θέσεις δράσης του και όχι στα υπόλοιπα όργανα/ιστούς/κύτταρα
- Είναι μια μέθοδος απελευθέρωσης του φαρμάκου σε έναν ασθενή με έναν τρόπο που αυξάνει τη συγκέντρωση του φαρμάκου σε ορισμένα μέρη του σώματος
- Η στοχευμένη παροχή φαρμάκου επιδιώκει να συγκεντρώσει το φάρμακο στους ιστούς ενδιαφέροντος
—> ενώ παράλληλα να μειώσει τη σχετική συγκέντρωση του φαρμάκου στους υπόλοιπους ιστούς
—> Αυτό βελτιώνει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και μειώνει τις παρενέργειες
