chp5 Flashcards
1
Q
what is the Παρεντερική χορήγηση / σκευασματα
A
= Σκευάσματα που χορηγούνται από οποιαδήποτε άλλη οδό εκτός από το στόμα.
= Είναι στείρα σκευάσματα που προορίζονται για χορήγηση μέσω ένεσης, έγχυσης ή εμφύτευσης στο ανθρώπινο σώμα ή σε ζώα.
2
Q
List the reasons για την επιλογή παρεντερικής χορήγησης
A
- Χορήγηση δραστικών ουσιών που δεν μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα
- Άκρως εντοπισμένο αποτέλεσμα (στοχευμένη θεραπεία)
- Χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής σε ασθενείς που δεν έχουν τις αισθήσεις τους
- Παρεντερική διατροφή
- Γρήγορη έναρξη δράσης
- Παρατεταμένη αποδέσμευση (εμφυτεύματα, ενδομυϊκές ενέσεις depot)
3
Q
what are the disadvantages of Παρεντερική χορήγηση
A
(-) Πολύπλοκη διαδικασία παραγωγής λόγω της απαίτησης εφαρμογής ασηπτικών τεχνικών.
(-) Απαιτούνται ειδικές γνώσεις και ικανότητες για τη χορήγησή τους προκειμένου να διασφαλιστεί ότι η δοσολογική μορφή χορηγείται μέσω της σωστής οδού.
(-) Συνοδεύονται από πόνο κατά τη χορήγηση.
(-) Εάν ο ασθενής είναι αλλεργικός στη χορηγούμενη μορφή (είτε στο θεραπευτικό παράγοντα είτε στα έκδοχα), η παρεντερική χορήγηση θα προκαλέσει άμεσες και έντονες αλλεργικές αντιδράσεις.
(-) Είναι πολύ δύσκολο να αντιστραφούν οι επιδράσεις του δραστικού συστατικού από τη στιγμή που αυτό έχει χορηγηθεί παρεντερικά, ακόμα και αμέσως μετά τη χορήγηση.
4
Q
list all the parenteral routes of administration
A
- Ενδοφλέβιες ενέσεις και εγχύσεις (IV ή i.v.)
- Ενδοαρτηριακές και ενδοκαρδιακές ενέσεις
- Ενδοδερμικές ενέσεις (ID ή i.d.)
- Υποδόριες ενέσεις (SC ή s.c.)
- Ενδομυϊκές ενέσεις (IM ή i.m.)
- Ενδοραχιαίες ενέσεις
- Ενδοαρθρικές ενέσεις (IA ή i.a.)
- Ενδοφθάλμιες ενέσεις
5
Q
describe how much and how we give an IV dosage
A
- Χορήγηση σε μια εύκολα προσβάσιμη φλέβα κοντά στην επιφάνεια του δέρματος
- Χορηγούμενοι όγκοι —> από 1 mL (ενδοφλέβια ένεση) έως και αρκετά λίτρα (ενδοφλέβια έγχυση)
6
Q
when is the IV dosage given in a small vs large volume
A
Ενδοφλέβια ένεση:
—> γρήγορη αύξηση της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας στο πλάσμα και ταχεία δράση
Ενδοφλέβια έγχυση:
—> Αργός και ελεγχόμενος ρυθμός
—> δραστική ουσία προστίθεται σε ένα μεγάλο όγκο υγρού (500 mL-1 L, σάκο έγχυσης)
—> χρησιμοποιώντας μια αντλία εγχύσεως
7
Q
What is one type of solution that can’t be given IV ever? why?
A
Απαγορεύεται η ενδοφλέβια χορήγηση σε γαλακτώματα w/o και εναιωρήματα
—> τα σωματίδια της δραστικής ουσίας μπορεί να αποφράξουν τα τριχοειδή αγγεία
—> τα σταγονίδια ελαίου του γαλακτώματος μπορεί να προκαλέσουν εμβολή
8
Q
describe Ενδοαρτηριακές ενέσεις (what they are and when are they used)
A
- Χορήγηση απευθείας σε μια αρτηρία.
- Οι αρτηρίες δεν είναι τόσο άμεσα προσβάσιμες σε σχέση με τις φλέβες —> πιο επεμβατική τεχνική και ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο —> χρησιμοποιείται σπάνια.
Uses:
- στις περιπτώσεις εκείνες που δεν υπάρχουν διαθέσιμες φλέβες —> π.χ. σε πρόωρα βρέφη (εξαιρετικά μικρές φλέβες)
- στη θεραπεία διαφόρων καρκίνων (π.χ. καρκίνος ήπατος) όπου οι αντικαρκινικές ουσίες ενίονται στο ανοδικό ρεύμα μιας αρτηρίας προς τον καρκινικό όγκο —> προκειμένου να διασφαλιστεί ότι η μέγιστη ποσότητα της δραστικής ουσίας θα φτάσει στον όγκο προτού διανεμηθεί αλλού στο σώμα
9
Q
what are Ενδοκαρδιακές ενέσεις and when are they used
A
Χρησιμοποιούνται για τη χορήγηση μιας δραστικής ουσίας απευθείας στον καρδιακό μυ ή σε κάποια κοιλία της καρδιάς (π.χ. υδατικό διάλυμα αδρεναλίνης).
—> Μόνο στην περίπτωση επειγόντων περιστατικών
—> π.χ. καρδιακή προσβολή ή κυκλοφορική καταπληξία
10
Q
How are Ενδοδερμικές ενέσεις (ID) administered
A
- Χορηγούνται στο δέρμα μεταξύ των στοιβάδων της επιδερμίδας και της δερμίδας.
- Χορηγούμενοι όγκοι —> έως 0.2 mL
11
Q
when are Ενδοδερμικές ενέσεις used
A
Η απορρόφηση μέσω αυτής της οδού είναι αργή (χαμηλή αγγείωση)
—> used για ανοσολογικούς διαγνωστικούς ελέγχους
—> ή για τη χορήγηση κάποιων εμβολίων όπως το BCG (φυματίωσης)
12
Q
Describe Υποδόριες ενέσεις (sc) (solution / rate / where / volume)
A
Where?
- Χορηγούνται στο χαλαρό συνδετικό ιστό και στους λιπώδεις ιστούς που βρίσκονται κάτω από τη στοιβάδα της δερμίδας
- Σημεία ενέσεων —> κοιλιά, άνω μέρη βραχίονα, μηροί
Χορηγούμενοι όγκοι —> έως 1 mL (για άνετη χορήγηση)
Χορηγούμενα σκευάσματα:
—> υδατικά διαλύματα ή εναιωρήματα
Rate
—> Η απορρόφηση είναι αρκετά γρήγορη και προβλέψιμη λόγω της υψηλής αγγείωσης του ιστού
13
Q
Describe Ενδομυϊκές ενέσεις (solution / where / volume / rate / uses)
A
Where?
- Προτιμάται η χορήγησή τους σε χαλαρό μυ
- Σημεία IM —> μύες γλουτού (ενήλικες), μηρού (παιδιά) ή ώμου
Χορηγούμενα σκευάσματα
—> υδατικά
—> ή ελαιώδη διαλύματα
—> ή εναιωρήματα
—> ή γαλακτώματα
Χορηγούμενοι όγκοι —> έως 4 mL (usually until 2 mL)
Απορρόφηση
—> πιο αργή συγκριτικά με τη υποδόρια χορήγηση
Uses
—> για καθυστερημένη ή παρατεταμένη αποδέσμευση
14
Q
describe Ενδοραχιαίες (IT) (where / solution / uses)
A
Where?
Χορηγούνται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό στον υπαραχνοειδή χώρο —> μεταξύ της αραχνοειδούς και της χοριοειδούς μήνιγγας, που περιβάλλουν το νωτιαίο μυελό.
Χορηγούμενα σκευάσματα —> μόνο διαλύματα
Uses
- η οδός χρησιμοποιείται για ραχιαία αναισθησία
—> π.χ. επισκληρίδιες ενέσεις ή εγχύσεις - για την εισαγωγή δραστικών ουσιών στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό που διαφορετικά δεν θα μπορούσαν να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό —> π.χ. αντιβιοτικά για θεραπεία μηνιγγίτιδας ή αντικαρκινικά
15
Q
describe Ενδοαρθρικές ενέσεις (IA) (where / solution / uses)
A
Where?
Χορηγούνται στο αρθρικό υγρό αρθρώσεων (π.χ. γόνατο)
Solution
—> υδατικά διαλύματα ή εναιωρήματα
Uses
- Τοπική δράση
- Συνήθως χορηγούνται αντιφλεγμονώδη φάρμακα
—> για την αντιμετώπιση αρθριτικών καταστάσεων
—> ή αθλητικών τραυματισμών
16
Q
describe Οφθαλμικές ενέσεις
A
- Χορηγούνται είτε γύρω είτε μέσα στο μάτι
- Uses —> χορήγηση αντιβιώσεων ή τοπικών αναισθητικών κατά τη διάρκεια του χειρουργείου
17
Q
List the categories of substances that can be used as παρεντερικών σκευασμάτων
A
- Ενέσεις
- Εγχύσεις
—> Διαλύματα, γαλακτώματα, εναιωρήματα - Συμπυκνωμένα διαλύματα (για ενέσεις ή εγχύσεις)
- Κόνεις για ενέσεις ή εγχύσεις
- Γέλες (πηκτώματα) για ενέσεις
- Εμφυτεύματα
18
Q
categorize the parenteral preparations based on their volume
A
- Παρεντερικά μικρού όγκου (< 100mL)
- Παρεντερικά μεγάλου όγκου (> 100mL)
19
Q
what are Ενέσεις and how are they made
A
= στείρα διαλύματα (υδατικά ή ελαιώδη), γαλακτώματα ή εναιωρήματα
—> Παράγονται μέσω διάλυσης, γαλακτωματοποίησης ή εναιώρησης της δραστικής ουσίας και των εκδόχων
—> σε νερό ή σε κατάλληλο μη-υδατικό φορέα ή σε μίγμα φορέων
20
Q
what are the 2 dosage forms of ενέσεις that can be given
A
a) μιας δόσης —> μονδοσοικά συστήματα (αμπούλες, προγεμισμένες σύριγγες μιας χρήσης)
b) πολλαπλών δόσεων (φιαλίδια - vials)
21
Q
describe Εγχύσεις
A
= Είναι στείρα, υδατικά διαλύματα ή εναιωρήματα με νερό ως εξωτερική φάση
—> Συνήθως είναι ισότονα με το αίμα
—> Κυρίως προορίζονται για χορήγηση σε μεγάλους όγκους
—> Δεν περιέχουν κανένα συντηρητικό
22
Q
what solvent is used for solutions used in παρεντερικών σκευασμάτων + explain why / why not
A
- Συνήθως ο διαλύτης είναι νερό:
—> καλά ανεκτό, απλή και ασφαλή χορήγηση - Όταν η δραστική ουσία δεν είναι διαλυτή στο νερό ή είναι ασταθής σε υδατικό περιβάλλον
—> Χρήση συνδιαλυτών (π.χ. γλυκερόλη, προπυλενογλυκόλη)
—> για αύξηση διαλυτότητας - Αντικατάσταση του νερού από κάποιον ελαιώδη φορέα
—> όταν δεν έχουμε άλλη επιλογή
—> προκαλούν πόνο στην περιοχή χορήγησης
—> Σε περίπτωση που έχουμε εξαιρετικά αδιάλυτες δραστικές ουσίες προτιμάται η χορήγησή τους σε εναιώρημα γιατί προκαλεί μικρότερο ερεθισμό
Final product —> Τα διαλύματα θα πρέπει να είναι διαυγή, ελεύθερα ορατών σωματιδίων.
23
Q
describe Γαλακτώματα in parenteral preparations
A
- Θεωρούνται η τελευταία επιλογή
-το μέγεθος των σταγονιδίων της εσωτερικής φάσης θα πρέπει να είναι < 1 μm - Χρησιμοποιούνται κυρίως για παρεντερική διατροφή
- Για την ελαιώδη φάση τα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα φυτικά έλαια είναι το σησαμέλαιο και το βαμβακέλαιο.
- Τα γαλακτώματα δεν πρέπει να εμφανίζουν κανένα σημάδι διαχωρισμού φάσεων.
24
Q
describe Εναιωρήματα as parenteral prep
A
- Εξαιρετικά δύσκολα στη μορφοποίησή τους
- Πιθανώς να μας δώσουν παρατεταμένη αποδέσμευση
- Δύσκολο να επιτύχουμε ομοιομορφία δόσης και φυσική σταθερότητα
25
The εναιωρηματα have additional requirements besides the basic ones like sterility to be administered as a parenteral prep. List them
1. Να μην σχηματίζεται συμπαγές ίζημα κατά την αποθήκευση
---> το ίζημα που σχηματίζεται θα πρέπει να μπορεί εύκολα να εναιωρηθεί με ανακίνηση
2. Το στερεά σωματίδια πρέπει να παραμένουν σε αιώρηση για το χρονικό διάστημα που απαιτείται για τη λήψης μιας δόσης από τον περιέκτη
3. Χρήση μόνο επιτρεπόμενων για παρεντερική χορήγηση εκδόχων
4. Κατάλληλες ρεολογικές ιδιότητες
26
We mentioned some Ρεολογικές ιδιότητες that εναιωρηματα need to have to be qualified as parenteral prep. Describe them
1. Ικανότητα χορήγησης με σύριγγα (Syringeability)
- κατά τη διάρκεια της αναρρόφησής του και κατά τη διάρκεια παραμονής του στη σύριγγα
- συσχετίζονται με ----> την ακρίβεια στη δόση, τον αφρισμό και την παρεμπόδιση στη ροή
2. Εγχυσιμότητα (Injectability)
- Αναφέρεται στις ιδιότητες του εναιωρήματος κατά τη διάρκεια της ένεσης (π.χ. απαιτούμενη πίεση, ομοιομορφία ροής)
- συνδέονται με ---> το ιξώδες και τα χαρακτηριστικά των σωματιδίων.
27
what are the different components (excipients...) in εναιωρηματα used for parenteral prep
1. Δραστική ουσία.
2. Παράγοντες βελτίωσης της ικανότητας εναιώρησης ή / και του ιξώδους για τη διασφάλιση ομοιομορφίας δόσης.
3. Παράγοντες κροκίδωσης που εμποδίζουν τη συσσωμάτωση.
4. Παράγοντες διαβροχής —> βοηθούν στη διατήρηση των στερεών σε αιώρηση.
Size
---> Το μέγεθος των σωματιδίων θα πρέπει να είναι < 10 μm
---> Το περιεχόμενο σε στερεά σωματίδια θα πρέπει να είναι περίπου 0,5 – 5 %
28
describe the Συμπυκνωμένα διαλύματα για ενέσεις ή εγχύσεις
= Στείρα διαλύματα που προορίζονται είτε για ένεση είτε για έγχυση μετά από αραίωση
---> Αραιώνονται σε συγκεκριμένο όγκο
---> με καθορισμένο υγρό πριν από τη χορήγηση
29
describe Γέλες (πηκτώματα) για ενέσεις
= Στείρες γέλες με κατάλληλο ιξώδες που να διασφαλίζει την τροποποιημένη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας στο σημείο της ένεσης
30
describe Εμφυτεύματα for parenteral prep
= Στείρες, στερεές μορφές κατάλληλου μεγέθους και σχήματος για παρεντερική εμφύτευση
---> αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία κατά τη διάρκεια μιας εκτεταμένης χρονικής περιόδου
---> Κάθε δόση παρέχεται σε ένα στείρο περιέκτη
31
describe the Κόνεις για ενέσεις ή εγχύσεις
= στερεές, στείρες ουσίες που διανέμονται στον τελικό τους περιέκτη και αναμιχθούν με συγκεκριμένο όγκο στείρου υγρού
When ανακινηθούν with the liquid, δημιουργούν γρήγορα:
- είτε ένα διαυγές διάλυμα ελεύθερο σωματιδίων
- είτε ένα ομοιόμορφο εναιώρημα
---> Λυοφιλοποιημένα προϊόντα για παρεντερική χορήγηση θεωρούνται κόνεις για ενέσεις ή εγχύσεις
32
what do we need to check after making the powders for injection + when are they used
Μετά την ανασύσταση θα πρέπει να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις των ενέσιμων ή των εγχύσεων
---> Χρησιμοποιούνται σε περιπτώσεις που η δραστική ουσία είναι ασταθής σε διάλυμα
33
Name and describe the specific method used to make powders for parenteral preparations + GENERAL steps (SOS)
Παράγονται με λυοφιλοποίηση (freeze–drying)
= η διαδικασία μέσω της οποίας το νερό απομακρύνεται από το προϊόν μέσω εξάχνωσης, αφού πρώτα καταψυχθεί και τοποθετηθεί υπό κενό
Περιλαμβάνει 3 διεργασίες:
1. πάγωμα
2. αρχική ξήρανση - εξάχνωση σε υψηλό κενό
3. δευτερογενή ξήρανση – εξάτμιση σε υψηλό κενό
34
describe step by step the freeze-drying method
1. Παραγωγα
- δραστική ουσία + τα έκδοχα διαλύονται σε κατάλληλο διαλύτη
- Το διάλυμα αποστειρώνεται μέσω διήθησης
- Γίνεται πλήρωση των στείρων περιεκτών και μερικώς πωματισμός υπό άσηπτες συνθήκες.
- Οι μερικώς πωματισμένοι περιέκτες μεταφέρονται στο λυοφιλοποιητή
- τοποθετούνται στο θάλαμο υπό άσηπτες συνθήκες
- Το διάλυμα παγώνεται
----> είτε μέσω τοποθέτησης των μερικώς πωματισμένων περιεκτών στα ψυχρά ράφια του λυοφιλοποιητή
---> ή μέσω κατεργασίας τους σε άλλο ξεχωριστό θάλαμο (-40°C)
2. αρχική ξήρανση:
- Εφαρμόζεται κενό στο θάλαμο του λυοφιλοποιητή
- τα ράφια του θερμαίνονται προκειμένου να επιτευχθεί η εξάχνωση του πάγου
3. Δευτερογενής ξήρανση
- Στη συνέχεια εφαρμόζεται ακόμα υψηλότερο κενό + θερμοκρασία
- προκειμένου να εξαχθεί το υπόλοιπο περιεχόμενο σε νερό
- Πλήρης πωματισμός των φιαλιδίων μέσα στο λυοφιλοποιητή
35
What are the benefits of doing freeze-drying
(+) Ήπιες συνθήκες πίεσης και θερμοκρασίας
---> ελαχιστοποίηση των προϊόντων αποσύνθεσης
(+) Αυξημένη σταθερότητα του τελικού προϊόντος
36
what are 2 Παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση of parenteral prep
1. Τύπος σκευάσματος
2. Οδός χορήγησης
37
list the different options for parenteral prep Τύπος σκευάσματος + explain how each will affect the absorption
1. Υδατικά διαλύματα
---> Απορροφώνται ταχύτερα.
2. Υδατικά εναιωρήματα
---> Παρατεταμένη αποδέσμευση
---> μέσω ελέγχου του ρυθμού διάλυσης
3. Ελαιώδη σκευάσματα
---> Είναι πιο παχύρευστα από τα υδατικά
---> το διάλυμα που ενίεται δεν απλώνεται στην περιοχή στην οποία γίνεται η ένεση
---> Η δραστική ουσία θα πρέπει να κατανεμηθεί από το έλαιο στα υδατικά υγρά του ιστού προτού απορροφηθεί
---> πολύ αργή αποδέσμευση
4. Ελαιώδη εναιωρήματα
---> Η απορρόφηση καθυστερείται κι άλλο
---> λόγω της διάλυσης που πρέπει να προηγηθεί της κατανομής
38
List and describe the different Οδός χορήγησης + their effect on parenteral prep absorption
1. Ενδοφλέβια ένεση
---> Γρήγορη επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης της ουσίας στο πλάσμα (περίπου 4 λεπτά).
2. Ενδοφλέβια έγχυση
---> Σταθερά επίπεδα ουσίας στο πλάσμα.
3. Ενδομυϊκή ή υποδόρια
---> Οδοί για παρατεταμένη χορήγηση.
Η μορφοποίηση παίζει πολύ σημαντικό ρόλο π.χ. το ιξώδες, η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας και η κίνηση του ασθενούς μπορούν να επηρεάσουν την απορρόφηση
39
which routes of administration don't need / skip the absorption step
- Ενδοφλέβια χορήγηση
- Χορήγηση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό
- Χορήγηση στο σημείο δράσης
40
What other factors affect the absorption if it's administered as υδατικά διαλύματα μέσω υποδόριας ή IM
Συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρείται στην per os χορήγηση.
Συνήθως ολοκληρώνεται μέσα σε 30 λεπτά.
- Η λιποφιλία της ουσίας παίζει ρόλο
---> μπορεί να καθυστερήσει την απορρόφηση όταν η ένεση γίνει υποδόρια σε κάποιο λιπώδη ιστό.
- Εξαρτάται από τη ροή του αίματος γύρω από την περιοχή στην οποία γίνεται η ένεση
---> ενσωμάτωση αγγειοσυσταλτικών (π.χ. αδρεναλίνη) παρατείνει την παραμονή του δραστικού στο σημείο της ένεσης
---> παρατεταμένη δράση (π.χ. για τοπικά αναισθητικά).
- Μεγάλα μόρια απορροφώνται από τα λεμφικά αγγεία
---> η ταχύτητα της λεμφικής ροής και επομένως της απορρόφησης μπορεί να αυξηθεί
---> μέσω άσκησης του συγκεκριμένου μυ ή μέσω μάλαξης της περιοχής στην οποία έχει γίνει η ένεση, εάν πρόκειται για υποδόρια ένεση
41
what factors need to be taken into consideration for the επιλογή του κατάλληλου τύπου παρεντερικού σκευάσματος
1. Διαλυτότητα δραστικής ουσίας - Διαλυτότητες διαφόρων αλάτων ---> Τύπο σκευάσματος, διάρκεια δράσης
2. Προτιμώμενη οδός χορήγησης ---> Τύπο σκευάσματος, όγκος χορηγούμενης δόσης, έναρξη και διάρκεια δράσης
3. Φυσικοχημικές ιδιότητες δραστικής ουσίας / Ιδιότητες στερεάς κατάστασης / Μέγεθος σωματιδίων ---> Σταθερότητα, ρυθμός διάλυσης, απορρόφηση
42
what are the main roles of έκδοχα που προστίθενται στα παρεντερικά σκευάσματα
- Διάλυση ή εναιώρηση της δραστικής ουσίας στο φορέα
- Συντήρηση σκευασμάτων πολλαπλών δόσεων
- Πρόληψη, μείωση ή καθυστέρηση της αποικοδόμησης της δραστικής ουσίας με τελικό στόχο την αύξηση του χρόνου ζωής του προϊόντος
- Ρύθμιση του pH και της τονικότητας του προϊόντος
43
list the main excipients added to parenteral preparations
✓ Συντηρητικά
✓ Αντιοξειδωτικά & Χηλικοί παράγοντες
✓ Παράγοντες διαλυτοποίησης
✓ Επιφανειοδραστικά
✓ Ρυθμιστικά διαλύματα
✓ Παράγοντες ρύθμισης τονικότητας
44
name the main 3 types of Φορείς added to parenteral prep
1. Νερό ---> πρέπει να πληροί τις απαιτήσεις της φαρμακοποιίας
2. Φορείς που αναμιγνύονται με το νερό ---> π.χ. αιθανόλη, προπυλενογλυκόλη
3. Μη-υδατικοί φορείς ---> π.χ. έλαια
45
what are the characteristics that a carrier needs to have for it to be added to parenteral prep
- Μη-ερεθιστικοί
- Μη-τοξικοί
- Να μην προκαλούν ευαισθητοποίηση
- Να μην έχουν φαρμακολογική δράση
- Να μην επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της δραστικής ουσίας
46
List all the water types that can be used as carriers
1. Ενέσιμο ύδωρ (Water for injection, WFI)
2. Στείρο ενέσιμο ύδωρ (Sterile water for injection, SWFI)
3. Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου
4. Βακτηριοστατικό ενέσιμο ύδωρ (Bacteriostatic water for injection, BWFI)
47
Describe WFI
= ο πιο κοινός φορέας παρεντερικών σκευασμάτων
= ύδωρ υψηλού βαθμού καθαρότητας που υπόκειται στα πρότυπα της φαρμακοποιίας ως προς τις μεθόδους παραγωγής και την καθαρότητά του
---> Πρέπει να είναι ελεύθερο πυρετογόνων.
---> Δεν απαιτείται να είναι στείρο.
---> Δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάλυση συσκευασμένων παρεντερικών σκευασμάτων.
48
Describe SWFI (what it is + when is it used)
= στείρο, ελεύθερο πυρετογόνων ενέσιμο ύδωρ που δεν περιέχει κάποιον αντιμικροβιακό παράγοντα ή ρυθμιστικό και παρέχεται σε περιέκτες μιας δόσεως.
---> Χρησιμοποιείται στην αραίωση ή τη διάλυση στείρων συσκευασμένων ενέσιμων σκευασμάτων.
49
describe Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου
= στείρο και ισότονο διάλυμα
---> Δεν περιέχει κάποιον αντιμικροβιακό παράγοντα
---> use ως στείρος φορέας σε διαλύματα ή εναιωρήματα δραστικών ουσιών για παρεντερική χορήγηση
50
Describe BWFI
= στείρο, ελεύθερο πυρετογόνων ενέσιμο ύδωρ που περιέχει 0,9% (9 mg/mL) βενζυλικής αλκοόλης ως συντηρητικό
- Παρέχεται σε περιέκτες πολλαπλών δόσεων
---> μπορεί να πραγματοποιηθούν πολλαπλές λήψεις για τη διάλυση ή την αραίωση ενέσιμων σκευασμάτων.
- Έχει pH 5.7 ( 4.5-7)
51
Εάν ο ασθενής πρέπει να λάβει ένα παρεντερικό σκεύασμα σε ποσότητα > 5 mL, το BWFI δεν είναι ο φορέας επιλογής. Why?
Για την αποφυγή χορήγησης εκτεταμένων ή/και τοξικών συγκεντρώσεων αντιμικροβιακού παράγοντα μαζί με τη δραστική ουσία
52
what are the main uses of Φορείς που αναμιγνύονται με το νερό / συνδιαλύτες
a) Αύξηση της διαλυτότητας, της αντιμικροβιακής αποτελεσματικότητας ή της σταθερότητας
b) Μείωση του χορηγούμενου όγκου / δόση.
53
what are the main cosolvents used in parenteral prep + describe them briefly
1. Αιθανόλη
---> Δεν χρησιμοποιείται μόνη της λόγω του πόνου και της καταστροφής των ιστών που προκαλεί
2. Προπυλενογλυκόλη
---> Αν και μη τοξική, μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό εάν χορηγηθεί υποδόρια ή ενδομυϊκά
--> π.χ. ενέσεις διγοξίνης- 40% PG, 10% EtOH, H2O, ενέσεις φαινοβαρβιτάλης- 90% PG
3. Γλυκερόλη
4. Χαμηλού μοριακού βάρους πολυαιθυλενογλυκόλες (PEGs)
---> Πρέπει να ελεγχθεί η πιθανότητα παραγωγής φορμαλδεΰδης κατά την αποστείρωση
54
describe Φορείς που δεν αναμιγνύονται με το νερό
= Ελαιώδεις φορείς
---> μπορεί να είναι έλαια ή εστέρες ή μίγματα τους
Uses
---> για τη μορφοποίηση στεροειδών, ορμονών ή ελαιοδιαλυτών βιταμινών
55
name some carriers that aren't soluble in water that have certain issues / limitations that we need to be careful of
1. Το παραφινέλαιο
---> δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ποτέ σε παρεντερικά σκευάσματα
---> γιατί δεν μεταβολίζεται και μπορεί να προκαλέσει σοβαρή τοξικότητα
2. Τα έλαια
---> δεν θα πρέπει να έχουν ταγγίσει
---> δεν πρέπει να περιέχουν πρόσθετα που μπορεί να προκαλέσουν ερεθισμό
56
list the most used oils as carriers for parenteral prep
- Κλασματοποιημένο έλαιο καρύδας
- σησαμέλαιο
- βαμβακέλαιο
- ηλιέλαιο
- σογιέλαιο
- καστορέλαιο
- τριγλυκερίδια μέσης αλυσίδας ελαίου καρύδας & φοινικέλαιου
57
Name another commonly used non-water soluble carrier
Οι εστέρες:
- παρέχουν παρεντερικά σκευάσματα χαμηλού ιξώδους
---> σκευάσματα που ενίονται πιο εύκολα
- most used ester is ελαϊκός αιθυλεστέρας (π.χ. σε ενέσεις καλσιφερόλης)
- Θα πρέπει να είναι απαλλαγμένος υπεροξειδίων
---> γιατί τα υπεροξείδια είναι ενδιάμεσα προϊόντα της αυτό-οξείδωσης του ελαίου
58
what are the benefits of ελαϊκό αιθυλεστέρα
- Σκευάσματα με ελαϊκό αιθυλεστέρα έχουν ταχύτερη απορρόφηση
- λιγότερο παρατεταμένη αποδέσμευση
- λόγω του μειωμένου ιξώδους τους διασπείρονται πιο εύκολα
- παρέχουν μεγαλύτερη επιφάνεια επαφής με τα σωματικά υγρά
59
Another carrier used is Κυκλοδεξτρίνες. Describe it
= κυκλικά μόρια ολιγοσακχαριτών που διαθέτουν μια υδρόφοβη κεντρική κοιλότητα και μια εξωτερική υδρόφιλη επιφάνεια
---> Μπορούν να σχηματίζουν σύμπλοκα εγκλεισμού με ένα μεγάλο εύρος δραστικών ουσιών με προβλήματα διαλυτότητας.
---> Οι υδρόφοβες δραστικές ουσίες συγκρατούνται στο εσωτερικό των κυκλοδεξτρινών, ενώ η εξωτερική επιφάνεια των συμπλόκων παραμένει υδρόφιλη
60
which type of cyclodextrins are used in parenteral prep
Οι α- και οι γ-κυκλοδεξτρίνες χρησιμοποιούνται στα παρεντερικά σκευάσματα
BUT NOT β-κυκλοδεξτρίνες γιατί προκαλούν σοβαρές βλάβες στα νεφρα
61
when / why are Συντηρητικά added to parenteral prep
Προστίθενται σε παρεντερικά σκευάσματα πολλαπλών δόσεων
Why?
Αυτά τα σκευάσματα συνήθως είναι συσκευασμένα σε φιαλίδια με συνθετικό ελαστικό διάφραγμα, το οποίο μπορεί να τρυπηθεί πολλές φορές για την απομάκρυνση μιας δόσης φαρμάκου
---> Τα φιαλίδια που χρησιμοποιούνται για πολλαπλές δόσεις μπορεί να επιμολυνθούν με μικροοργανισμούς κατά τη λήψη μιας δόσης
---> Το συντηρητικό προστίθεται για την αναστολή της ανάπτυξης μικροοργανισμών που μπορεί να εισαχθούν ακούσια στο προϊόν κατά τη διάρκεια της επαναλαμβανόμενης χρήσης
When NOT to add it?
Δεν απαιτείται προσθήκη συντηρητικού εάν μπορεί να αποδειχθεί ότι η ίδια η σύσταση του προϊόντος έχει αντιμικροβιακές ιδιότητες και μπορεί να αυτό-συντηρηθεί
62
what are some excipients that can have some antibacterial properties that can reduce the contamination of multiple dosage parenteral prep?
- η αιθανόλη
- η γλυκερόλη
- η προπυλενογλυκόλη
---> usually μπορεί να προστεθούν στη μορφοποίηση ως συνδιαλύτες προκειμένου να βοηθήσουν στη διάλυση της δραστικής ουσίας
---> but μπορεί επίσης να παρέχουν κάποια αντιμικροβιακή δράση
- Η αιθανόλη είναι αποτελεσματική σε συγκεντρώσεις > 10% v/v - η γλυκερόλη σε συγκεντρώσεις 10–20% v/v
- η προπυλενογλυκόλη σε συγκεντρώσεις 15–30% v/v
63
when should we not use συντηρητικά
a) Ο ενέσιμος όγκος για μια δόση ξεπερνά τα 15 mL
b) Εάν το προϊόν πρόκειται να χορηγηθεί επισκληρίδια ή ενδοραχιαία (ή μέσω οποιασδήποτε άλλης οδού που δίνει πρόσβαση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό) ή στον οφθαλμό.
---> Τα σκευάσματα χωρίς συντηρητικό θα πρέπει να συσκευάζονται σε μονοδοσικούς περιέκτες (αμπούλες ή προγεμισμένες σύριγγες)
64
Name certain conditions in which preservatives can interact and cause a negative effect
1. Σε υδατικά εναιωρήματα και σε μερικά υδατικά διαλύματα:
- οι υδρόφιλες επιφανειοδραστικές ουσίες μπορεί να αντιδράσουν με τους εστέρες του παραϋδροξυβενζοϊκού οξέος
---> μείωση της αποτελεσματικής συγκέντρωσης του συντηρητικού
---> μείωση της συντηρητικής ικανότητάς του
- απαιτείται αύξηση της συγκέντρωσης του συντηρητικού (γενικά σε συγκεντρώσεις έως 0,25 % w/v)
2. Τα συντηρητικά επίσης μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τον περιέκτη και το πώμα του περιέκτη
---> απαιτείται αύξηση της συγκέντρωσης του συντηρητικού ή κατά προτίμηση αλλαγή του περιέκτη ή του πώματος
---> Το συντηρητικό δεν πρέπει να επηρεάζει αρνητικά τη χημική και φυσική σταθερότητα του παρεντερικού σκευάσματος
65
when should preservatives not be used
Ελαιώδη παρεντερικά διαλύματα και εναιωρήματα δεν απαιτούν την προσθήκη συντηρητικού
---> Λαμβάνεται υπόψη και η πιθανή τοξικότητα των συντηρητικών
66
why / when are antioxidants added to parenteral prep
Προστίθενται στην περίπτωση που η δραστική ουσία είναι επιρρεπής σε αποικοδόμηση με οξείδωση, προκειμένου να μειωθεί ο ρυθμός αποικοδόμησης ---> αύξηση της διάρκειας ζωής του προϊόντος.
67
what's a common way to reduce oxidation while still in the production process
Συνηθίζεται η χρήση φαρμακευτικού βαθμού συμπιεσμένου αέριου αζώτου
---> διηθημένο από φίλτρα με μέγεθος πόρων 0,2 µm
---> κατά τη διάρκεια της παραγωγικής διαδικασίας
Mechanism:
- Το άζωτο διαβιβάζεται μέσω του διαλύματος που περιέχει τη δραστική ουσία πριν από την πλήρωσή του στον τελικό περιέκτη
- Εκτοπίζει οποιοδήποτε διαλυμένο οξυγόνο από το διάλυμα της δραστικής ουσίας
- Ένα στρώμα αζώτου μπορεί επίσης να εφαρμοστεί κατά τη διάρκεια της διαδικασίας πλήρωσης πριν από το σφράγισμα του τελικού περιέκτη του προϊόντος
68
what's the general mechanism that allows for the antioxidants to work when added as excipients
Τα αντιοξειδωτικά έχουν μικρότερο οξειδωτικό δυναμικό από τη δραστική ουσία ---> επομένως το οξυγόνο που βρίσκεται στο προϊόν θα αντιδράσει κατά προτίμηση με αυτά.
69
Name and describe 9 antioxidant excipients added to parenteral prep
1. α-τοκοφερόλη (βιταμίνη E):
- είναι λιπόφιλη
- μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ελαιώδη παρεντερικά προϊόντα
2. Ασκορβικό οξύ (Βιταμίνη C):
- χρησιμοποιείται σε υδατικά παρεντερικά προϊόντα
- χρησιμοποιηθεί για ρύθμιση του pH.
3. Κιτρικό οξύ (0,3–2,0% w/v)
4. Βουτυλυδροξυανισόλη (BHA) και βουτυλυδροξυτολουένιο (BHT):
- χρησιμοποιούνται είτε από μόνα τους είτε σε συνδυασμό.
- Για ενδομυϊκές ενέσεις χρησιμοποιούνται συνήθως σε συγκεντρώσεις 0,03% w/v
- για ενδοφλέβιες σε συγκεντρώσεις 0,0002 – 0,002% w/v
5. Θειώδη άλατα:
- τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα αντιοξειδωτικά
6. Μεταθειώδες νάτριο:
- ως αντιοξειδωτικό σε όξινα παρεντερικά σκευάσματα
- Έχει και κάποιες συντηρητικές ιδιότητες
7. Διθειώδες νάτριο:
- χρησιμοποιείται σε προϊόντα με ουδέτερο pH
8. Θειώδες νάτριο:
- χρησιμοποιείται σε αλκαλικά παρεντερικά σκευάσματα
9. Χηλικοί παράγοντες:
- χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση της δράσης των αντιοξειδωτικών
- Μειώνουν την οξείδωση απομακρύνοντας ίχνη μεταλλικών ιόντων από το προϊόν δημιουργώντας χηλικά σύμπλοκα με αυτά
- Τα μεταλλικά ιόντα, ειδικά ο χαλκός, ο σίδηρος και το μαγνήσιο, καταλύουν οξειδωτικές αντιδράσεις
---> Παράγωγα EDTA (0,0005 – 0,01% w/v)
70
How can we improve a product εάν ο βασικός μηχανισμός αποικοδόμησης της δραστικής ουσίας είναι η υδρόλυση
Ο χρόνος ζωής του προϊόντος μπορεί να αυξηθεί μέσω αφαίρεσης του νερού από το προϊόν
---> Επομένως, για τη βελτίωση της σταθερότητας τέτοιων προϊόντων, τα παρεντερικά σκευάσματα λυοφιλοποιούνται
71
what's the ideal pH for parenteral prep and why
Το φυσιολογικό pH του πλάσματος και των εξωκυττάριων υγρών είναι 7.4 ---> Ιδανικά όλα τα παρεντερικά σκευάσματα θα πρέπει να μορφοποιηθούν σε αυτή την τιμή pH.
72
explain the different reasons why it's so important to control the pH
1. Αύξηση της σταθερότητας της δραστικής ουσίας
---> Συνήθως το pH ρυθμίζεται σε ενέσιμα αντιβιοτικά, αλκαλοειδή, βιταμίνες και πολυπεπτίδια
2. Δημιουργία δυσμενών συνθηκών μικροβιακής ανάπτυξης
---> Διαλύματα με τιμή pH μικρότερη από 4 μπορεί να είναι βακτηριοκτόνα
---> Οι ενέσεις αιθανολαμίνης δεν απαιτούν την προσθήκη βακτηριοστατικού λόγω της υψηλής τιμής pH που έχουν (8-9)
3. Ελαχιστοποίηση του πόνου, του ερεθισμού ή της νέκρωσης ιστού
---> Πολύ όξινα ή πολύ αλκαλικά διαλύματα είναι επώδυνα και μπορεί να προκαλέσουν ερεθισμό ή ακόμα και νέκρωση των ιστών (s.c. ή i.m.)
---> Κατά τη διάρκεια ενδοφλέβιας ένεσης, εάν ο ρυθμός της έγχυσης είναι αρκετά αργός, το διάλυμα μπορεί να αραιωθεί και το pH του να εξουδετερωθεί από τη ρυθμιστική ικανότητα του πλάσματος
4. Αύξηση της δραστικότητας
---> Σε ορισμένες περιπτώσεις η βάση είναι πιο δραστική από το αλάτι της ίδιας ουσίας
---> Όταν η δραστικότητα είναι μέγιστη σε ουδέτερο έως βασικό pH αλλά η σταθερότητα είναι μέγιστη σε όξινο pH
---> πρέπει να βρούμε το pH που μπορεί να μας παρέχει τη βέλτιστη δραστικότητα σε ένα αποδεκτό επίπεδο σταθερότητας
73
what do we need to add to a parenteral prep to control the pH
Μπορεί να ρυθμιστεί χρησιμοποιώντας παράγοντες οξίνισης ή αλκαλοποίησης και ρυθμιστικούς παράγοντες:
1. Παράγοντες οξίνισης ---> υδροχλωρικό, κιτρικό και θειικό οξύ
2. Παράγοντες αλκαλοποίησης
---> διττανθρακικό νάτριο, κιτρικό νάτριο και υδροξείδιο του νατρίου
3. Ρυθμιστικοί παράγοντες
---> προστίθενται για τη διατήρηση του pH του προϊόντος σε μια επιθυμητή βέλτιστη τιμή
---> π.χ. οξικό οξύ / οξικό νάτριο, κιτρικό οξύ / κιτρικό νάτριο και φωσφορικό νάτριο / φωσφορικό δινάτριο
74
when can there be alterations in the pH
Μεταβολές στο pH μπορεί να προκύψουν λόγω αλληλεπίδρασης μεταξύ ενός συστατικού του σκευάσματος με τον περιέκτη ή λόγω χημικής αποικοδόμησης της δραστικής ουσίας
75
What is Τονικότητα and why is it important
- Το πλάσμα έχει μια ωσμωτικότητα μεταξύ 280–295 mmol / kg.
- Ένα υδατικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου σε συγκέντρωση 0.9% w/v έχει ωσμωμοριακότητα 286 mmol / L και είναι ισότονο με το πλάσμα
a) Υπότονα διαλύματα
---> έχουν μικρότερη ωσμωτική πίεση από το πλάσμα
---> Εάν αναμιχθούν με το αίμα θα προκαλέσουν τη διόγκωση των αιμοσφαιρίων και τελικά τη ρήξη τους καθώς το νερό εισέρχεται στα κύτταρα για την εξισορρόπηση της ωσμωτικής πίεσης
b) Υπέρτονα διαλύματα
---> έχουν μεγαλύτερη ωσμωτική πίεση από το πλάσμα
---> Εάν αναμιχθούν με το αίμα θα προκαλέσουν την απώλεια νερού από τα κύτταρα λόγω ώσμωσης και τη συρρίκνωσή τους
76
what happens to the RBC if we give an IV of a solution that isn't isotonic
1. IV χορήγηση μικρού όγκου ενός πολύ υπότονου διαλύματος ή μεγάλων όγκων ενός λιγότερου υπότονου διαλύματος μπορεί να προκαλέσει αιμόλυση
2. Έκθεση των RBC σε υπέρτονα διαλύματα μπορεί να προκαλέσει τη συρρίκνωσή τους, η οποία είναι αντιστρεπτή
---> εάν η ωσμωτική πίεση αποκατασταθεί σε φυσιολογικά επίπεδα τα RBC θα αποκτήσουν το αρχικό τους σχήμα
---> IV υγρά μπορεί να είναι υπέρτονα όταν ο ρυθμός έγχυσης είναι αργός και το υγρό έγχυσης αραιώνεται γρήγορα στην αιματική κυκλοφορία.
77
how can we make hyper or hypotonic solutions isotonic when given IV?
- Υπότονα ενέσιμα ---> διαλύματα γίνονται ισότονα μέσω προσθήκης χλωριούχου νατρίου, δεξτρόζης ή μαννιτόλης.
- Υπέρτονα ενέσιμα διαλύματα ---> μπορούν να γίνουν ισότονα μέσω αραίωσης πριν από τη χορήγηση
78
Are any other administration routes necessary to be given as an isotonic solution
Παρόλο που δεν είναι απαίτηση της φαρμακοποιία, θεωρείται επιθυμητό οι υποδόριες, οι ενδοδερμικές και οι ενδομυϊκές ενέσεις να είναι ισότονες
---> Οι ενδοραχιαίες και ενδοφθάλμιες ενέσεις θα πρέπει να είναι ισότονες για την αποφυγή σοβαρών μεταβολών στην ωσμωτική πίεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και του οφθαλμού
79
What are the main functions of Επιφανειοδραστικές ουσίες
1. Μπορεί να προστεθούν σε παρεντερικά διαλύματα για την ενίσχυση της διαλυτότητας της δραστικής ουσίας
---> διαλυτοποίηση στεροειδών με τη χρήση συνδυασμού μη – ιονικών επιφανειοδραστικών ουσιών
---> πολυοξυαιθυλενο παράγωγα καστορελαίου: διαλύουν υδρόφοβες δραστικές ουσίες σε υδατικά διαλύματα
2. Ενισχύουν τη φυσική σταθερότητα μέσω προσρόφησης στην επιφάνεια της διεσπαρμένης δραστικής ουσίας και παρεμποδίζοντας τη συσσωμάτωση των στερεών σωματιδίων
80
what determines the επιλογή του επιφανειοδραστικού παράγοντα και της συγκέντρωσής του
- τη φύση του φορέα
- τον τύπο του παρεντερικού σκευάσματος (π.χ. δ/μα ή εναιώρημα)
81
what are the 2 types of surfactants and when is each one used
1. Επιφανειοδραστικές ουσίες με χαμηλό HLB ---> χρησιμοποιούνται για τη σταθεροποίηση ελαιωδών εναιωρημάτων
2. επιφανειοδραστικές ουσίες με υψηλή τιμή HLB
---> για τη σταθεροποίηση υδατικών εναιωρημάτων
82
why would we add παράγοντα αιώρησης in parenteral prep + name one
Για τη διασφάλιση της εύκολης και ομοιόμορφης εναιώρησης της δραστικής ουσίας πριν από τη χορήγηση
Μεθυλοκυτταρίνη
---> υδατοδιαλυτό παράγωγο κυτταρίνης
---> Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ενδομυϊκά και ενδοαρθρικά ενέσιμα εναιωρήματα
83
what can we add with παράγοντα αιώρησης + why
Ένα κατάλληλο μη –ιονικό επιφανειοδραστικό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην ομοιόμορφη διασπορά της αιωρημένης δραστικής ουσίας.
84
what are φαρμακευτικές πρωτεΐνες + how are they made
= αλυσίδες αμινοξέων σε πρωτογενής δομή
---> Για να είναι οι πρωτεΐνες φαρμακολογικά ενεργές, η αλληλουχία των αμινοξέων πρέπει να αποκτήσει μια καλά καθορισμένη τρισδιάστατη δομή.
---> Ο σχηματισμός και η σταθεροποίηση των δευτεροταγών, τριτοταγών και τεταρτοταγών δομών βασίζεται στην ανάπτυξη σχετικά ασθενών αλληλεπιδράσεων
---> π.χ. ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις, δεσμοί υδρογόνου, δυνάμεις van der Waals και υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις
---> αν σπάσουν it will cause τροποποίηση ή απώλεια φαρμακολογικής δράσης
85
what route of administration is used for φαρμακευτικές πρωτεΐνες + why
Χορηγούνται παρεντερικώς λόγω:
- Μεγάλου μεγέθους (MW > 5000Da)
---> με εξαίρεση τα μικρά πεπτίδια
- Γρήγορης ενζυματικής αποικοδόμησης
86
why is the διατήρηση της ακεραιότητας of pharmaceutical proteins so important?
- για καλύτερη αποτελεσματικότητα
- ασφάλεια (μείωση ανεπιθύμητων ενεργειών)
- η διασφάλισης της σταθερότητας τους κατά την αποθήκευση
87
What is and how is επίτευξη επιθυμητού χρόνου ζωής for pharmaceutical proteins achieved?
περίπου 2 έτη
---> διατήρηση σε χαμηλές θερμοκρασίες (ψυγείο)
88
how is the stability of pharmaceutical protein achieved? describe the method
Αύξηση σταθερότητας ---> λυοφιλοποίηση
- Για να μην καταστραφούν οι πρωτεΐνες κατά τη διάρκεια της λυοφιλοποίησης είναι απαραίτητη η χρήση λυοπροστατευτικών εκδόχων (π.χ. σάκχαρα).
- διασφαλίζουν επιπλέον την ευκολότερη ανασύσταση του λυοφιλοποιημένου σκευάσματος
---> Προσοχή: όχι αναγωγικά σάκχαρα (π.χ. λακτόζη)
---> γιατί μπορεί να αντιδράσουν με ελεύθερες πρωτοταγείς αμινομάδες (αντίδραση Maillard)
89
List the different Συνθήκες που μπορεί να επηρεάσουν τη φυσική σταθερότητα των πρωτεϊνών + what they cause
1. Ανακίνηση ή εφαρμογή διατμητικών τάσεων
2. Αυξημένη θερμοκρασία
3. Αυξημένη ιονική ισχύς
4. pH στο ισοηλεκτρικό σημείο
---> Συσσωμάτωση
---> Προσρόφηση σε τοιχώματα περιέκτη
---> Καθίζηση
90
what determines the stability of a pharmaceutical protein? Explain how they can get absorbed by the container walls
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των υδρόφοβων τμημάτων της πρωτεΐνης, καθορίζουν τη φυσική της σταθερότητα
---> Η προσρόφηση στα τοιχώματα των περιεκτών επιταχύνεται όταν ο υπερκείμενος κενός χώρος στον περιέκτη είναι μεγάλος, λόγω της παρουσίας του αέρα.
91
List different techniques used to avoid Συσσωμάτωση of pharmaceutical proteins
1. Χρήση περιεκτών με υδρόφιλες επιφάνειες
2. Χρήση εκδόχων
3. Ρύθμιση pH τουλάχιστον 0.5 μονάδα πάνω ή κάτω από το ισοηλεκτρικό σημείο
92
What excipients can be used to avoid aggregation of pharmaceutical proteins
1. Αλβουμίνη
- ανταγωνίζεται με τα μόρια της πρωτεΐνης για σύνδεση στην επιφάνεια του γυαλιού
- μείωση προσρόφησης
2. Επιφανειοδραστικά
- π.χ. polysorbate 20 και 80 ή sodium dodecyl sulphate
- μείωση προσρόφησης & μείωση έκθεσης της πρωτεΐνης στη διεπιφάνεια αέρα διαλύματος (κατά τη διάρκεια ανακίνησης ή εφαρμογής διατμητικών τάσεων)
---> μείωση μετουσίωσης και συσσωμάτωσης
- Προσοχή ---> στην τοξικότητα επιφανειοδραστικών & την επίδραση τους στη δραστικότητα της πρωτεΐνης (λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης με αυτή)
3. Συνδιαλύτες
- π.χ. πολυαιθυλενογλυκόλες, γλυκερίνη
- αύξηση ενυδάτωσης πρωτεϊνικού μορίου και σύνδεση στην επιφάνειά τους
---> μείωση μετουσίωσης
93
list some other θέματα μορφοποίησης that can occur when producing pharmaceutical proteins
(-) Διαλυτοποίηση
(-) Προστασία από οξείδωση
(-) Παραγωγή πρωτεϊνών μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA
94
explain what the issues in solubility are regarding pharmaceutical proteins
Η διαλυτότητα εξαρτάται από:
- το φορτίο
- ρύθμιση του pH μακριά από το ισοηλεκτρικό σημείο βοηθάει στην αντιμετώπιση προβλημάτων διαλυτότητας
---> Προσθήκη εκδόχων, αν απαιτείται, όπως επιφανειοδραστικών ή αμινοξέων (π.χ. αργινίνη και λυσίνη)
95
how can we do the Προστασία από οξείδωση of pharmaceutical proteins during production
Issues in oxidation μπορεί να πραγματοποιηθεί σε διάφορα αμινοξέα π.χ. μεθειονίνη, κυστίνη, ιστιδίνη, τρυπτοφάνη, τυροσίνη
Solution:
- Προσθήκη αντιοξειδωτικών
- Προσθήκη χηλικών παραγόντων
---> Προσοχή: όχι χηλικοί παράγοντες όταν τα μεταλλοκατιόντα είναι αναπόσπαστο κομμάτι της δομής της πρωτεΐνης
---> π.χ. τα ιόντα ψευδαργύρου σε σκευάσματα ινσουλίνης και τα ιόντα σιδήρου σε σκευάσματα αιμοσφαιρίνης
96
what issues / difficulties can occur in the production of pharmaceutical proteins if done using τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA
- Η απομόνωση των εκφρασμένων πρωτεϊνών από τα μέσα καλλιέργειας των κυττάρων είναι μια διαδικασία πολλών σταδίων.
- Κάθε πρωτεΐνη απαιτεί ξεχωριστό πρωτόκολλο καθαρισμού και απομάκρυνσης των προσμίξεων
---> διασφαλίζει τη διατήρηση της ακεραιότητάς της
---> Η απομάκρυνση ιών και πυρετογόνων αποτελεί μέρος του πρωτοκόλλου καθαρισμού
- Η αποστείρωση δεν μπορεί να γίνει με ατμό, αέρια ή με ιονίζουσες ακτινοβολίες ---> παραγωγή κάτω από ασηπτικές συνθήκες (χώροι κλάσης Α)
Παραδείγματα τέτοιων ουσιών είναι:
a) η ινσουλίνη
b) η ερυθροποιητίνη
c) τα μονοκλωνικά αντισώματα
d) οι κυτοκίνες
e) οι ιντερφερόνες
97
Depending on what type of παρεντερικά prep we're using, there are different requirements. List the requirements/ steps for production of Υδατικά παρεντερικά διαλύματα
Τα συστατικά (συμπεριλαμβανομένου της δραστικής ουσίας) διαλύονται σε κύριο δοχείο ανάμιξης μέσα στη σουίτα παραγωγής.
1. Εάν το δραστικό συστατικό είναι θερμοσταθερό
- το σκεύασμα γεμίζεται στους τελικούς περιέκτες
- σφραγίζεται
- Στη συνέχεια οι περιέκτες με το σκεύασμα αποστειρώνονται χρησιμοποιώντας αποστείρωση με ατμό.
2. Εάν το δραστικό συστατικό είναι θερμοευαίσθητο
- το προϊόν αποστειρώνεται χρησιμοποιώντας αποστείρωση με διήθηση
- συλλέγεται σε ένα δεύτερο δοχείο ανάμιξης
- από το οποίο γίνεται πλήρωση των τελικών περιεκτών
---> Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να γίνει πλήρωση των τελικών περιεκτών αμέσως μετά την διήθηση, χωρίς να υπάρχει ανάγκη να μεσολαβήσει δεύτερο δοχείο ανάμιξης.
98
Explain the steps / requirements for Ελαιώδη παρεντερικά διαλύματα production
Αποστείρωση του ελαιώδους φορέα (που περιέχει διαλυμένα τα διάφορα έκδοχα) στο δοχείο ανάμιξης στη σουίτα παραγωγής (η αποστείρωση γίνεται με ξηρή θερμότητα)
1. Εάν η δραστική ουσία είναι σταθερή στην αποστείρωση με ξηρή θερμότητα
---> τότε μπορεί να ενσωματωθεί (διαλυθεί) σε αυτό το στάδιο
---> Το προϊόν πληρώνεται στον τελικό περιέκτη, ο οποίος σφραγίζεται
2. Εάν η δραστική ουσία δεν είναι σταθερή στις συνθήκες της αποστείρωσης
---> η δραστική ουσία θα πρέπει να αποστειρωθεί πρώτα
---> μετά να διαλυθεί στο στείρο φορέα
---> Τέλος το προϊόν μεταφέρεται στους τελικούς περιέκτες, οι οποίοι σφραγίζονται μετά την πλήρωση (σε ασηπτικές συνθήκες)
99
describe the steps / requirements for Υδατικά παρεντερικά εναιωρήματα production
- Διάλυση των εκδόχων σε υδατικό (ή υδατοαλκοολικό) φορέα
- αποστείρωση του φορέα μέσω διήθησης
- συγκέντρωση του σε ξεχωριστό δοχείο
- Διασπορά της στείρας δραστικής ουσίας μέσα στο στείρο φορέα
1. If needed, το μέγεθος των σωματιδίων της διεσπαρμένης φάσης μπορεί να μειωθεί μέσω άλεσης πριν από την προσθήκη στο φορέα
---> Το σκεύασμα στη συνέχεια πληρώνεται στον τελικό περιέκτη, ο οποίος τέλος σφραγίζεται
---> Τα εναιωρήματα είναι γενικά ασταθή σε αποστείρωση με ατμό
2. Εάν όμως, τα εναιωρήματα παραμένουν σταθερά υπό αυτές τις συνθήκες
---> τότε το σκεύασμα μπορεί να παρασκευαστεί, να πληρωθεί στους περιέκτες και να αποστειρωθεί με τελική αποστείρωση με ατμό
100
Describe the steps for Ελαιώδη εναιωρήματα production
- Αποστείρωση του ελαιώδους φορέα που περιέχει διαλυμένα τα διάφορα έκδοχα στο δοχείο ανάμιξης στην άσηπτη σουίτα παραγωγής ---> μέσω αποστείρωσης με ξηρή θερμότητα
- Ανάμιξη του στείρου δραστικού συστατικού στο στείρο φορέα
- πλήρωση και σφράγισμα των τελικών περιεκτών (ασηπτικές συνθήκες)
---> Εάν το σκεύασμα δεν καταστρέφεται φυσικά και χημικά από τις συνθήκες της αποστείρωσης, τότε μπορεί να παρασκευαστεί, να πληρωθεί στους τελικούς περιέκτες και να αποστειρωθεί στο τέλος
101
List all the requirements that the περιέκτης ή η πρωτογενής συσκευασία ενός παρεντερικού προϊόντος need to follow (SOS)
1. Είναι αεροστεγώς σφραγισμένος για τη διατήρηση της στειρότητας του ενέσιμου και για την πρόληψη της εισόδου επιμολυντών (π.χ. οξυγόνο) που μπορεί να οδηγήσουν στην αποικοδόμηση του προϊόντος.
2. Μην αλληλεπιδράμε το προϊόν (είτε με τη δραστική ουσία είτε με τα έκδοχα) που περιέχει.
3. Είναι αρκετά ανθεκτικός για να αντέξει την επιλεγμένη διαδικασία αποστείρωσης.
4. Είναι κατασκευασμένοι από υλικά επαρκώς διάφανα προκειμένου να επιτρέπεται ο οπτικός έλεγχος για σωματίδια πριν από τη χρήση του προϊόντος.
5. Είναι διάφανος έτσι ώστε να επιτρέπεται η οπτική εξέταση του προϊόντος πριν από τη χρήση.
102
why is it important for the parenteral prep container to be clear / transparent ( διαυγής)
- Είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε σκευάσματα που διατίθενται ως κόνεις για ανασύσταση
---> οπτική εξέταση του προϊόντος πριν από τη χορήγησή του προκειμένου να επιβεβαιωθεί ότι το στερεό έχει διαλυθεί πλήρως πριν τη χορήγησή του
- Υγρά εγχύσεως μεγάλου όγκου, όπου γίνεται προσθήκη κάποιου άλλου φαρμάκου πριν από τη χορήγησή τους
---> αξιολογηθεί η ικανοποιητική ανάμιξή του
---> να γίνει έλεγχος για παρουσία μεγάλων σωματιδίων που μπορεί να έχουν εισαχθεί ακούσια
---> π.χ. από το πλαστικό πώμα
103
List the main containers used for parenteral prep
1. Αμπούλες
---> γυάλινων αμπουλών
---> Πλαστικές αμπούλες
2. Φιαλίδια
3. Σάκοι και φιάλες έγχυσης
---> αναδιπλούμενοι πλαστικοί σάκοι
---> ημι-άκαμπτοι πλαστικοί περιέκτες
104
Describe ampules (use / material / volume / production)
Use ---> αποθήκευση μικρού όγκου, μιας χρήσης παρεντερικών
Material ---> γυαλί ή πλαστικό
Volume ----> γυάλινες αμπούλες από 1- 10 mL
Production:
- Για την κατασκευή τους χρησιμοποιείται γυαλί Τύπου Ι ή βοριοπυριτική ύαλος ---> είναι λιγότερο αλκαλικό από το σύνηθες γυαλί
- Παρέχονται ως περιέκτες με ανοικτό λαιμό
---> σφραγίζονται μέσω σύντηξης του στενού λαιμού μετά την πλήρωση
---> Συνήθως ο λαιμός των αμπουλών έχει έναν ζωγραφισμένο κεραμικό δακτύλιο
---> λόγω της θερμικής κατεργασίας που απαιτείται για την τήξη του κεραμικού πάνω στο γυαλί, αυτό αποτελεί το αδύναμο σημείο στο οποίο η αμπούλα μπορεί εύκολα να σπάσει με το χέρι και η αμπούλα να ανοιχθεί
105
List the pros vs cons of γυάλινων αμπουλών
(-) Ευθραυστότητα
---> αντιμετωπίζεται μέσω της χρήσης ανθεκτικού δευτερογενούς περιέκτη
(-) πιθανή απόρριψη σωματιδίων γυαλιού στο προϊόν κατά το άνοιγμα
---> Τα σωματίδια του γυαλιού μπορεί να απομακρυνθούν από το προϊόν μέσω διήθησης του περιεχομένου της αμπούλας
(-) πιθανότητα τραυματισμού των δακτύλων κατά το άνοιγμα
(+) Χαμηλό κόστος
(+) Εάν χρησιμοποιηθεί γυαλί τύπου Ι, υπάρχει ελάχιστη αλληλεπίδραση ανάμεσα στον περιέκτη και το προϊόν
106
Glass ampules can sometimes be replaced by plastic ampules, describe how they're made
Πλαστικές αμπούλες παράγονται χρησιμοποιώντας μια αυτοματοποιημένη διαδικασία ---> εμφύσηση-γέμισμα-σφράγιση
1. Η μηχανή πληρώσεως γεμίζεται με το διάλυμα του παρεντερικού σκευάσματος και με πλαστικά σφαιρίδια (πολυαιθυλενίου ή / και πολυπροπυλενίου)
2. τήκονται
3. Το λιωμένο πλαστικό εμφυσάται στο καλούπι της αμπούλας προκειμένου να σχηματιστεί το σώμα της αμπούλας.
4. Το σώμα της αμπούλας πληρώνεται με το προϊόν
5. στη συνέχεια το πώμα της αμπούλας τήκεται στην κορυφή της προκειμένου να σφραγίσει
---> Όλη αυτή η διαδικασία ολοκληρώνεται σε περίπου < 1 sec
107
Give the pros / cons of plastic ampules
(+) Οι σφραγισμένες αμπούλες ανοίγουν μέσω περιστροφής και αφαίρεσης του πώματος οπότε πολύ λίγα σωματίδια δημιουργούνται που θα μπορούσαν να επιμολύνουν το προϊόν.
(+) Οι πλαστικές αμπούλες είναι επίσης πολύ πιο ανθεκτικές από τις γυάλινες
(-) Η διαδικασία έχει υψηλότερο κόστος
(-) Είναι κατάλληλες μόνο για προϊόντα που παράγονται ως
διαλύματα ---> eg δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν
για προϊόντα που θα λυοφιλοποιηθούν
108
what are Φιαλίδια
= Περιέκτες κατασκευασμένοι από βοριοπυριτική ύαλο Τύπου Ι με επαναχρησιμοποιούμενο συνθετικό ελαστικό πώμα
109
what are the pros vs cons of vials
(+) Επιτρέπουν πολλαπλές λήψεις
(+) Συνήθως έχουν μεγέθη που κυμαίνονται από 5 -100 mL
(-) το τρύπημα του πώματος μπορεί να προκαλέσει την εισαγωγή μεγάλων τεμαχιδίων ελαστικού στο προϊόν
110
what cap is used for vials? (material / how it's made)
- Τα φιαλίδια κλείνονται με ελαστικά πώματα από βρωμοβουτύλιο ή χλωροβουτύλιο
---> συγκρατούνται στη θέση τους μέσω σφραγίσματος αλουμινίου που σταθεροποιείται γύρω από το λαιμό του φιαλιδίου
- Το ελαστικό πώμα συνήθως προστατεύεται από ένα πλαστικό αποσπώμενο καπάκι
---> λειτουργεί αποκλειστικά ως κάλυμμα σκόνης
---> δεν παρέχει κάλυμμα που διατηρεί τη στειρότητα του διαφράγματος πριν από τη χρήση
- χρήση συνθετικών ελαστικών πωμάτων μειώνει την πιθανότητα αντίδρασης ή προσρόφησης της δραστικής ουσίας ή κάποιου από τα έκδοχα κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης
- Το συνθετικό καουτσούκ είναι επίσης απαλλαγμένο από λάτεξ
---> το οποίο είναι σημαντικό καθώς η ευαισθητοποίηση στο λάτεξ είναι ένα αυξανόμενο πρόβλημα για τους εργαζόμενους στην υγειονομική περίθαλψη
111
how many dosages can be taken from the vials? explain how the cap plays a role
- Για τη λήψη μιας δόσης, το καπάκι απομακρύνεται και το διάφραγμα απολυμαίνεται με ένα αποστειρωμένο βαμβάκι με οινόπνευμα
- Για τη διάτρηση του ελαστικού πώματος και τη λήψη της απαιτούμενης ποσότητας προϊόντος χρησιμοποιείται μια σύριγγα και μια βελόνα
- Το ελαστικό διάφραγμα είναι αυτό-σφραγιζόμενο σε έναν υψηλό βαθμό
---> η λήψη πάνω από μιας δόσης είναι εφικτή
---> Όμως, μόνο ένας περιορισμένος αριθμός τρυπημάτων μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω του ελαστικού πώματος προτού αυτό χάσει την ακεραιότητά του
112
If we made the vial as a multiple dosage vial, what needs to be done to avoid contamination
Τα προϊόντα που είναι συσκευασμένα σε φιαλίδια πολλαπλών χρήσεων θα πρέπει να έχουν ενσωματωμένο ένα συντηρητικό έτσι ώστε να αποτραπεί η τυχαία είσοδος μικροοργανισμών στο προϊόν
---> Το γυαλί είναι αδρανές και δεν αλληλεπιδρά με το φάρμακο
113
what container is used for large volumes παρεντερικά σκευάσματα
Συσκευάζονται σε αναδιπλούμενους πλαστικούς σάκους και ημι-άκαμπτες πλαστικές φιάλες
---> Οι αναδιπλούμενοι πλαστικοί σάκοι είναι οι συνηθέστερα χρησιμοποιούμενοι περιέκτες
114
Describe αναδιπλούμενοι πλαστικοί σάκοι (material)
- Κατασκευάζονται από PVC ή από πλαστικό πολυολεφίνης.
- Συνήθως έχουν και ένα επιπλέον στόμιο μέσω του οποίου μπορεί να προστεθούν άλλα ενέσιμα σκευάσματα στο υγρό εγχύσεως
115
list pros and cons of αναδιπλούμενοι πλαστικοί σάκοι
(+) αναδιπλώνονται από την ατμοσφαιρική πίεση καθώς το περιεχόμενό τους απομακρύνεται από αυτούς
---> επομένως δεν απαιτείται ένα σύστημα εισαγωγής αέρα για την εξισορρόπηση της πίεσης του αέρα ανάμεσα στο εσωτερικό και το εξωτερικό τους
(-) σε σάκων από PVC οι δραστικές ουσίες μπορεί να προσροφηθούν στο πλαστικό (π.χ. ινσουλίνη) ή να αντιδράσουν με αυτό (π.χ. ετοποσίδης)
(-) συστατικά μπορεί να διαφύγουν από το πλαστικό στο σκεύασμα (π.χ. μονομερή και πλαστικοποιητές φθαλικού) ---> να προκαλέσουν τοξικότητα σε μακροχρόνια έκθεση
116
With what can we replace PVC for σακοι
Οι πολυολεφίνες είναι λιγότερο αντιδραστικές και για αυτό το λόγο πλέον αντικαθιστούν το PVC σε σάκους εγχύσεως
117
what's another type of container used for large volumes of parenteral prep
ημι-άκαμπτοι πλαστικοί περιέκτες:
- κατασκευασμένοι από πολυαιθυλένιο
- έχουν ένα επιπλέον στόμιο για την προσθήκη άλλων ενέσιμων σκευασμάτων
- Δεδομένου ότι δεν αναδιπλώνονται κατά τη χρήση, απαιτείται εξισορρόπηση αέρα
