chp4 cardicac glycosides Flashcards
Describe generally Καρδιοτονωτικοί γλυκοσίδες
= Μεγάλη οικογένεια φυσικών στεροειδικών προϊόντων (γλυκοσίδες)
= Digitalis lanata και Digitalis purpurea (Scrophulariaceae)
Where?
Εξαιρετικά σπάνια στο ζωικό βασίλειο
Use
—> θεραπευτικοί παράγοντες στην αγωγή κατά της καρδιακής ανεπάρκεια
—> Το άγλυκο (στεροειδές) είναι το φαρμακοφόρο τμήμα
List all the uses of cardiac glycosides
Function: Αύξηση της συσταλτικότητας του καρδιακού μυός
—> Θετική ινότροπος δράση
Used in:
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Ισχαιμία
- Καρδιακή αρρυθμία
- Ευρεία χρήση σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακό ινιδισμό, καρδιακή αρρυθμία
what is συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια + pathophysiology
= η καρδιά αδυνατεί να προωθήσει επαρκή ποσότητα αίματος κατά τις ανάγκες του σώματο
Result —> Παθολογική αύξηση του όγκου του αίματος και του μεσοκυττάριου υγρού με αποτέλεσμα τη διαστολή των τριχοειδών, των φλεβών και της καρδιάς λόγω υπερβολικής πλήρωσης με αίμα
explain the symptoms + therapy of συμφορητικη καρδιακη ανεπαρκεια
«Συμφορητική», τα συμπτώματα περιλαμβάνουν:
- πνευμονική συμφόρηση σε αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια (λόγω στεφανιαίας νόσου κυρίως)
- περιφερικό οίδημα σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια
Θεραπευτικός στόχος: αύξηση της καρδιακής παροχής
a) Αγγειοδιασταλτικά
b) Διουρητικά
c) Ινότροπα φάρμακα
—> Δεν ανατάσσεται η υποκείμενη παθολογική κατάσταση
—> συμπτωματική θεραπεία
Describe the normal action potential pathway in the heart
Φάση 0:
- Ταχεία άνοδος
- Διάνοιξη διαύλων Na+
- οι δίαυλοι ανοίγουν και δημιουργείται ταχύ ρεύμα προς το εσωτερικό του κυττάρου
Φάση 1:
- Μερική επαναπόλωση
- Οι δίαυλοι Na+ κλείνουν και οι δίαυλοι K+ ανοίγουν και κλείνουν ταχέως
- δημιουργώντας ένα ρεύμα εξόδου
Φάση 2:
- Plateau (συστολή)
- Τασεοευαίσθητοι δίαυλοι Ca2+ ανοίγουν
- η βραδεία εισροή ιόντων Ca2+ εξισορροπεί το ρεύμα εξόδου των K+
Φάση 3:
- Επαναπόλωση
- Δίαυλοι Ca2+ κλείνουν και ανοίγουν δίαυλοι K+ (έξοδος)
- με αποτέλεσμα την επαναπόλωση της μεμβράνης
—> Επαναφορά ισορροπίας ηλεκτρολυτών
—> Na+/K+ ATPάση (έξοδος 3 Na+ / είσοδος 2 K+)
Φάση 4:
- Σταδιακή αύξηση της διαπερατότητας στα ιόντα Na+
- μέχρι τον ουδό του επόμενου δυναμικού ενέργειας
Based on the action potential pathway, explain what the cardiac glycosides will do / change in it to improve the cardiac failure
Αναστολή αντλίας Na+/K+-ATPάσης (αντιστρεπτή σύνδεση) in the phase 3 of the pathway
- αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου Na+
- η οποία ευνοεί τη μεταφορά Ca2+ εντός του κυττάρου μέσω μηχανισμού ανταλλαγής Na-Ca
—> Ινότροπη δράση
—> αποτέλεσμα αύξησης ενδοκυττάριου Ca2+
Result
Αυξημένη συστολή → μείωση του τελοδιαστολικού όγκου και άρα αύξηση του κλάσματος εξωθήσεως → ο όγκος παλμού αυξάνει → οι κοιλίες αδειάζουν ταχύτερα → αύξηση της ροής αίματος → αύξηση της σπειραματικής διήθησης → μείωση νεφρικής κατακράτησης υγρών → ελάττωση οιδήματος
Επαναφορά της κυκλοφορίας → μείωση της συμπαθητικής (περιφερικών αντιστάσεων) και παρασυμπαθητικής δραστηριότητας (καρδιακού ρυθμού)
summarize the mechanism of action of cardiac glycosides
- Αυξάνουν τη δύναμη συστολής του μυοκαρδίου (θετική ινοτρόπος δράση), λόγω αναστολής της μεμβρανικής Na+/K+ ATPάσης των μυοκαρδιακών κυττάρων (αντλία εισόδου K+ και εξόδου Na+)
- Με την κατάργηση αυτής της λειτουργίας, μέσα στο κύτταρο παραμένουν περισσότερα ιόντα Na+, που συνοδεύονται και από παράλληλη αύξηση των ενδοκυττάριων ιόντων Ca2+
- Κατά τη διάρκεια του δυναμικού ενέργειας, η κίνηση των ιόντων Ca2+ μέσα στο κύτταρο αυξάνει το αργό ρεύμα εισόδου Ca2+ καθώς και τη δύναμη συστολής των μυοκαρδιακών ινών, επειδή τα ιόντα Ca++ ευνοούν τη σύζευξη των μορίων ακτίνης και μυοσίνης
list the therapeutic uses of cardiac glycosides + name one drug
Function —> Καρδιακή συστολή και στην κολποκοιλιακή αγωγιμότητα
- διγοξίνη
- σοβαρής αριστερής κοιλιακής δυσλειτουργίας
—> ακόμα και μετά τη χορήγηση διουρητικών και αγγειοδιασταλτικών
—> Μικρό θεραπευτικό εύρος
NOT GIVEN
- Ασθενείς με ήπια / μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια ανταποκρίνονται στην αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ και διουρητικά
explain the effect of digoxin and other cardiac glycosides at small vs large dosage
Σε μεγάλες δόσεις:
- τοξικότητα
- καρδιακή στάση
Σε μικρές δόσεις:
- θεραπεία μειωμένης καρδιακής συσταλτικότητας —-> χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή κυκλοφορία του αίματος, μειωμένη δύναμη συστολής καρδιακού μυός, κολπική μαρμαρυγή, συσσώρευση υγρών-οίδημα
name and recognize the structural difference between the 2 cardiac glycoside types
- Καρδενολίδες
—> C-23
—> πενταμελη - Βουφαδιενολίδες
—> C-24
—> εξαμελη
Describe the basic skeletal structure of cardiac glycosides
- Α/Β, Β/C, C/D cis-trans-cis διάταξη
—> οι δακτύλιοι Α/Β & C/D cis ALWAYS - ακόρεστος λακτονικός δακτύλιος έχει β-προσανατολισμό
—> είναι απαραίτητος για τη δράση
—> Διάνοιξη εξαφανίζει τη δράση
—> Κορεσμός δακτυλίου μειώνει τη δράση - 14-ΟΗ
—> έχει β-προσανατολισμό
—> συνήθως είναι ελεύθερο - 3β-υδροξυ-παράγωγα δραστικότερα των 3α-υδροξυ-παραγώγων
- Ο διπλός δεσμός στο ring καθιστά δραστικό το μόριο
- Το άγλυκο τμήμα είναι το φαρμακοφόρο
—> Η σειρά των σακχάρων ελάχιστα επηρεάζει τη δράση
—> Σάκχαρο αυξάνει τη διαλυτότητα (& φαρμακοκινητική)
—> Πολικές ενώσεις λόγω των σακχάρων
explain the difficulty of the extraction process of cardiac glycosides
- Απομονώνονται και παραλαμβάνονται σε καθαρή κατάσταση δύσκολα
- Κατά την ξήρανση, ορισμένοι γλυκοσίδες χάνουν 1+ σάκχαρα λόγω υδρολύσεως από τις γλυκοσιδάσες (δευτερογενείς καρδιοτονωτικοί γλυκοσίδες)
- Σε αρκετές χώρες, η δρόγη (φύλλα δακτυλίτιδας) δεν έχει άδεια κυκλοφορίας
—> bc of μεγάλες διαφοροποιήσεις της ποσότητας των περιεχομένων γλυκοζιτών.
what 2 families / species the Καρδιοτονωτικοί γλυκοσίδες come from
- Digitalis purpurea
- Digitalis lanata
Family —> Scrophulariaceae
what 3 types of cardiac glycosides can be extracted from Digitalis purpurea + name a drug + draw the structure difference
Τρεις ομάδες ανάλογα με τη γενίνη τους:
- Ομάδα διγιτοξιγενίνης (άγλυκο)
—> Διγιτοξίνη - Ομάδα γιτοξιγενίνης (άγλυκο
- Ομάδα γιταλοξιγενίνης (άγλυκο)
Structure —> slide 16
Name the different categories of cardiac glycosides from Digitalis lanatae folium + which one has the same αγκυλο as D.purpurea
- Λανατοζίτης Α —> άγλυκο διγιτοξιγενίνη *
- Λανατοζίτης Β —> άγλυκο γιτοξιγενίνη *
- Λανατοζίτης C —> άγλυκο διγοξιγενίνη
- Λανατοζίτης D —> άγλυκο διγινατιγενίνη
- Λανατοζίτης Ε —> άγλυκο γιταλοξιγενίνη *
So then if the 3 Λανατοζίτης have the same αγκυλο, what makes them different structurally to the D.purpurea
The additional 3- acetyl group
—> ακετυλιωμένοι στο 3-ΟΗ ή 4-ΟΗ της τελευταίας διγιτοξόσης
which one of the Λανατοζίτης is actually used therapeutically
Λανατοζίτης C
—> γρήγορη και βραχεία δράση
explain the process to make drugs from D. lanata
- Διγοξίνη
—> από τον λανατοζίτη C
—> μέσω υδρόλυσης της τελικής γλυκόζης και της ακετυλομάδας από την τρίτη διγιτοξόζη - Ακετυλοδιγιτοξίνη
—> με απομάκρυνση της τελικής γλυκόζης
Describe the steps to the biosynthesis of digoxigenin and digitoxigenin
- Squalene —epoxidase—> oxidosqualene
- After some reactions we get cholesterol
- We do the οξειδωτική διάσπαση της πλευρικής αλυσίδα of cholesterol to get pregnelone
- Διαμόρφωση cis- A & B συμπύκνωσης (by reduction using NADH)
- Σχηματισμός των λακτονικών δακτυλίων μέσω του μαλονυλο- και οξαλοακετυλο-CoA —> digitoxigenin
Compare the synthesis pathways of each lanatoside to produce its equivalent purpurea equivalent
slide 28-31
Compare when Διγοξίνη vs Διγιτοξίνη is used therapeutically
- Χρησιμοποιείται κυρίως η διγοξίνη
—> μικρότερο χρόνο ημιζωής
—> ελέγχεται καλύτερα - Στη νεφρική ανεπάρκεια προτιμάται η διγιτοξίνη
—> η οποία απομακρύνεται με ηπατική κάθαρση
describe the pharmacokinetics of digoxin vs digitoxin
Διγοξίνη
- Απορροφάται από το πεπτικό κατά 40-60%
- Διέρχεται τον αιματοπλακουντιακό φραγμό.
- Δε μεταβολίζεται καθόλου στο ήπαρ
- απεκκρίνεται από τους νεφρούς
- Χρόνος ημιζωής 36h
- Η διγοξίνη χορηγείται iv: βελτίωση μέσα σε 30 min και κορύφωση σε 1-5h
Διγιτοξίνη
- Μεταβολίζεται στο ήπαρ
- απεκκρίνεται κυρίως στη χολή
- Χρόνος ημιζωής 5-7 ημέρες
- Χορηγούνται συνήθως για μεγάλα χρονικά διαστήματα
what are contraindications to digoxin / digitoxin
- Κοιλιακή μαρμαρυγή
- κοιλιακή ταχυκαρδία
- κολποκοιλιακός αποκλεισμός
- Κολπική μαρμαρυγή όταν συνυπάρχει το σύνδρομο Wolff-Parkinson-White
- Υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια.
- Έμφραγμα του μυοκαρδίου
explain the process of Θεραπευτικός δακτυλιδισμός to given digoxin / digitoxin
Η δακτυλίτιδα, είτε ως καρδιοτονωτικό είτε ως αντιαρρυθμικό φάρμακο, χορηγείται συνήθως για μεγάλα χρονικά διαστήματα.
- Δραστικά επίπεδα επιτυγχάνονται με την εφάπαξ IV μίας δόσης εφόδου (ή ‘κορεσμού’)
- διατηρούνται με μία ημερήσια δόση συντήρησης από του στόματος (περίπου το 10% της δόσης εφόδου).
—> Εάν η αγωγή δεν είναι επείγουσα, αντί για την ενδοφλέβια δόση κορεσμού, ο ασθενής μπορεί να ακολουθήσει καθημερινή αγωγή p.o.
—> μέχρι την επίτευξη σταθερών δραστικών επιπέδων (μετά από 4-5 Τ½)
—> Συνήθως προτιμάται η διγοξίνη, με την οποία τα σταθερά επίπεδα επιτυγχάνονται μετά από χορήγηση περίπου μίας εβδομάδας
