Chimie - Rx utilisés dans le Tx de l'ulcère peptique, la motilité intestinale et les antidiarrhéiques

Question 1

Structure et particularités de la cimétidine

Answer 1

TagametMC (anTAGoniste + ciMETidine) Pr

• premier d’une série d’antagonistes du récepteurs H2
• cycle imidazole (N-NH–CH3) (pKa 6,8)
• inhibe les CYP450 donc ++ interactions
• biodisponibilité orale ↑ (63-78%)

Question 2

Structure et particularités de la raniditine

Answer 2

ZantacMC (2e antagoniste du récepteurs H2)

• cycle imidazole remplacé par cycle furane (O)
• 6x + actif que cimétidine

Question 3

Structure et particularités du nizatidine

Answer 3

AxidMC (antagoniste du récepteurs H2) Pr

• cycle thiazole (N+S)
• 10x + actif que cimétidine
• biodisponibilité orale ↑↑ (98%)

Question 4

Structure et particularités du famotidine

Answer 4

PepcidMC (antagoniste du récepteurs H2)

• cycle thiazole (N+S)
• 32x plus actif que cimétidine

Question 5

Structure chimique générale des antagonistes du récepteur H2

Answer 5

•CENTRE : un cycle aromatique de cinq atomes comprenant au moins un hétéroatome (S, O ou N) est nécessaire + ce cycle doit être bisubstitué
**effet max lorsque l’hétéroatome est situé entre les deux substituants.
•GAUCHE : Un des substituants sur le cycle doit être petit et de préférence basique (NH2)
•DROITE : L’autre substituant doit être une chaîne latérale de 4 atomes qui se termine par un groupement très polaire à forte
densité électronique
**L’atome de soufre en position 2 de cette chaîne n’est pas essentiel à l’activité mais il diminue de beaucoup toxicité

Question 6

Quel est le seul antagoniste du récepteur H2 qui a un potentiel inhibiteur du CYP 450?

Answer 6

Cimétidine (Tagamet MC)

Question 7

Structure chimique générale des IPP

Answer 7

1) Contient un pont sulfuré (sulfoxyde S=O) entre la partie benzimidazole et le cycle pyridine.
2) Au pH neutre, ces composés sont des bases faibles stables, liposolubles mais, pharmacologiquement INACTIFS
3) Ils sont absorbés sous cette forme et diffusent au niveau des cellules pariétales
(Donc ces produits seront «activés» en milieu acide)

Question 8

Mécanisme des IPP au niveau des cellules pariétales

Answer 8

Les molécules (ex Oméprazole) diffusent dans les canalicules où elles s’accumulent et se font trapper car le cycle pyridine devient plus chargé. En devenant plus chargé, il limite la rediffusion dans la cellule.

• se réarrangent en acide sulfénique et en sulfénamide
• sulfénamide forme une liaison covalente avec group. SH des cystéines de l’enzyme de la pompe = inactivation

Question 9

Élimination des antagonistes du récepteur H2

Answer 9

Rapide et majoritairement sous forme inchangée et RÉNALE

Question 10

Élimination des IPP

Answer 10

TOUS par biotransformation hépatique par CYP2 C19 et CYP 3A4

Question 11

Nommer les 3 antagonistes muscariniques utilisés au tractus gastro-intestinal

Answer 11

• Atropine (Levsin)
• Scopolamine (Transderm V)
• Dicyclomine (Bentylol)

Question 12

Structure et particularités du misoprostol

Answer 12

• Analogue synthétique de la PGE1
• Les modifications incluent la migration de
l’hydroxyle du C15 au C16 ainsi que l’addition d’un méthyle sur le C16 = ↑ l’activité et la durée de l’effet antisécrétoire.
• Absorbé rapidement
• L’ester est rapidement hydrolysé pour générer la forme acide active
• L’effet apparait en 30 min et peut durer jusqu’à 3h ( t½ ~20-40min)

Question 13

Mécanisme d’action du sucralfate

Answer 13

1-Forme une barrière protectrice (Recouvre les cells. épithéliales et pourtour du cratère)
2- Inhibe l’activité protéolytique de la pepsine
3- N’est PAS absorbé
4- Forme aussi des complexes avec certains médicaments = ↓ leur absorption

Question 14

Nommer les stimulants du transit intestinal et leur mode d’action

Answer 14

1. Agonistes muscariniques (Bethanecol): ↑
   contraction du muscle lisse GI
2. Inhibiteurs AChE (Neostigmine)
3. Antidopaminergiques (Metoclopramide) Bloque l’inhibition des récepteurs présynaptiques D2
4. 5-HT4 agonistes (Cisapride, Prucalopride)
5. Motilin agonist (Erythromycin)

Question 15

Structure et particularités du dompéridone

Answer 15

• antagoniste sélectif des récepteurs D2 périphériques sans aucun effet au niveau du SNC puisque ne passe pas à travers la BHE
• Utilisé comme agent modulateur de la mobilité gastro-intestinale et comme antiémétique.
• Biodisponibilité orale d’environ 15 % due à un effet de premier passage hépatique.
• t½ plasmatique d’environ 7-8 heures.

Question 16

Structure et particularités du diphénoxylate

Answer 16

+ Atropine = Lomotil MD
• Fonction ester qui est rapidement hydrolysée en un métabolite actif (Difenoxin) (5x plus actif que l’ester)
• L’ester et le métabolite acide sont actifs mais n’ont aucun effet analgésique in vivo.
• Le métabolite acide pénètre très peu le SNC à dose normale mais se distribue bien au SNC à des doses plus élevées

Question 17

Structure et particularités du lopéramide

Answer 17

Immodium MD
• Le produit est très liposoluble et bien absorbé mais effet de premier passage important (F ~ 40%);
• Il agit localement sur les récepteurs opiacés;
• Ne passe pas la BHE car il est un substrat des pompes à efflux glycoprotéines P (P-gp);
• 2-3 fois plus actif que diphénoxylate;
• Métabolisé par N-déméthylation par CYP3A4 en métabolites inactifs;
• La fraction de la dose absorbée a une t½ d’élimination de ~10 heures.

Question 18

Quelles classes d’antiémétiques sont inefficaces pour diminuer les nausées et vomissements du mal de voyage?

Answer 18

les antidopaminergiques et les agonistes sérotoninergiques

Question 19

5 caractéristiques obligatoires dans la structure des antagonistes du récepteur H2

Answer 19

• Cycle aromatique de 5 atomes et 1≥ hétéroatomes (S,O, ou N)
• Le cycle doit être bisubstitué ( 2 C qui possèdent des chaînes )
• R sur le cycle doit être petit et basique (NH2)
• Z doit être une chaîne de 4 atomes
• Z doit se terminer par un gr. polaire très électronégatif (haute densité élect.)

Question 20

2 caractéristiques facultatives dans la structure des antagonistes du récepteur H2

Answer 20

• Atome S en position 2 = ↓ beaucoup la
  toxicité
• Effet maximal quand X est entre les 2 substitutions (R et Z)

Question 21

Placer les antagonistes du récepteur H2 en ordre décroissant de biodisponibilité orale

Answer 21

Nizatidine (98%) > Cimetidine > Ranitidine > Famotidine (37- 45%)
- généralement absorption orale faible et variable puisque ce sont de produits très polaires donc peu liposolubles