Chimie pharmaceutique des CS systémiques Flashcards
Les hormones peuvent être classifiées en 3 groupes selon leur groupement chimique de base. Nommez-les
- Phénolique (NE, T3, T4)
- Protéique (insuline, hHG)
- Stéroïdien (Test, E2, cortisol)
RAPPEL: Décrivez les propriétés des stéroïdes
- Leur Cp est très faible
- Elles sont liposolubles et ont une très forte affinité pour leur récepteur
- Elles ne sont pas stochées dans les cellules productrices
- Elles sont fortement fixées aux pp (dépôt).
- Biosynthétisées par enz spécifiques
Résumez les particularités structurales des stéroïdes
- Stéroïde de base contennat4 cycles de C (3cycles de 6C et 1 de 5C)
- Noyau cyclopentanoperhydrophénanthrène
- Nomenclature dépend du nombre de C:
- C21= pregnane; C19 = androstane.
- Δ pour =
- Les stéroïdes naturels existent principalement sous la configuration trans
Rappel: stéroïdogénèse
Décrivez les facteurs indépendantes et les mécanismes régulant la sécrétion d’aldostérone
C’est quoi la structure chimique de l’aldostérone?
- Facteurs ind: élévation taux sanguin K, dim Na ou dim Vol sanguin/PA
- Mécanismes: SRAA, Cp Na et K, ACTH, FNA
- C21; OH en 11, aldéhyde en 18 et cétone-hydroxyl en 21
Décrivez les facteurs indépendantes et les mécanismes régulant la sécrétion de cortisol
C’est quoi la structure chimique du cortisol?
- Rétroaction négative du cortisol sur la libération et synthèse d’ACTH et de CRH. Rétroactio négative de l’ACTH sur la libération de CRH.
- Des facteurs de stress/inflammation (IL, TNF@, NA, sérotonine) aug la sécrétion de CRH ou d’ACTH.
- Le cortisol inhibe la libération des facteurs d’inflammation.
- C21: OH en 11 ET en 17, cétone-hydroxyl en 21
Décrivez les particularités des stéroïdes (Agents, activité, structure chimique)
- Principaux stéroïdes C19 produits par la surrénale:
- Déhydroépiandrostérone (DHEA), androstènedione, androstènediol (DIOL)
- Peu d’activité par eux même, mais acquierent activité androgénique ou estrogénique par conversion enz. (DIOL a une forte affinité pour récepteurs des oestrogènes).
- C19: OH sur 17
Expliquez la sélectivité des différents corticosurrénales ainis que les particularités des différents effets obtenues par la liaison du cortisol à son récepteur nucléaire
- LE MR est exprimé principalement a/n rénal (txpn ENaC, NaKATPase)
- Le MR est protégé de l’activité corticoïde par présence 11-ß-dehydrogénase 2 (cortisol-> cortisone)
- Le GR est présent dans toutes les cellules de l’organisme. Une fois fixé au GR dans le cytosol, le complexe migre vers le noya. Le GR existe sous 2 formes: MONOMÉRIQUE ET HOMODIMÉRIQUE
- Liaison forme homodimérique = transactivation: induction des gènes anti-inflammatoires
- Mécanisme MAJEUR: Liaison forme monomérique = transrepression: répression gènes inflammatoires (fct txpn: AP-1, NF-kB, surexprimés en inflammation) = dim cytokines et fct d’inflammation et d’adhésion.
Décrivez certains des pathologies impliquand les hormones surrénaliennes
- Syndrome de Conn (HyAldostérone) = HTA, paralysie musculaire (tumeur)
- Cushing: (HyGlucocorticoïdes) = redistribution graisse, vergetures, ifx (tumeur, kétoconazole)
- Addison (HoMinéralo/glucocorticoïdes) = HTO, anorexie, myalgie, hyperpigmentation. (substituer hormones, eg fludrocortisone)
- Hirsutisme hyperandrogénique: tx cyprotérone
- Hyperplasie surrénalienne congénitale (défaut 21, 11 dshydrogénase et même 3ßHSD, ISurr).
Décrivez la structure chimique général des corticostéroïdes
- Hétérocycle à 21C
- Chaine cétoalcool en 17, = en 4 et cétone en 3 se trouvent dans tous les dérivés actifs.
- OH en C11 est essentiel à l’activité glucocorticoïde (mais se trouve aussi sur aldostérone)
- Aldostérone possède aldéhyde en C13 et existe principalement sous forme hémiacétate au pH physiologique.
Décricez la R S-A des glucocorticoïdes synthétiques
- Oxydation de l’Alcool en C11 en cétone dim l’activité glucocorticoïde (cortisol -> cétone)
- Une = entre C1 et C2 aug activité anti-inflammatoire et glucocorticoïde
- F en C9 aug la liposolubilité et dimi la susceptibilité de hydroxyle en C11 par 11ßHSD. => Aug ++++ activité minéralocorticoïde et glucocorticoïde
- Addition Me ou OH en C16 abolit l’activité minéralocorticoïde.
- Afin d’augmenter la solubilité:
- Aqueuse (IV): Formation sel phosphate sur chaine cetoalcool.
- Liposolubilité: Ester précurseur sur chaine cétoalcool (eg corticoides intranasaux) OU formation éther avec les OH sur les C16 et C17 (pas un précurseur)
Résumez les rxn de bioT et inactivation du cortisol (endogène et exogène)
- Endogène: oxydation alcool en C11, réduction = C5 et réduction cétone en C3
- Predinsolone: Oxydation alcool C11, réduction cétone en C20 et hydroxulations C6, C16 (actif)
- Généralement: Réduction = en C4 (foie et extrahep), après réduction cétone en 3 (foie) puis conjugation au sulfate et glucoronide.
