Chimie du TGI Flashcards
Les troubles d’hyperacidité gastro-intestinale résultent de quoi
d’un déséquilibre entre les sécrétions des facteurs ulcérants, HCl et pepsine, et les facteurs qui ont un rôle protecteur comme l’anion bicarbonate, le mucus et le flux sanguin
Il y a 35 ans le traitement de l’ulcère peptique était limité à
a neutralisation des sécrétions acides par les antiacides et par l’effet modeste de l’inhibition de la sécrétion d’acide par les antimuscariniques.
Facteurs protecteurs
Bicarbonate (HCO3-) Irrigation sanguine
Mucus
Prostaglandines (PGE2 ,PGI2)
Facteurs ulcérants
HCl Pepsine AINS Helicobacter pylori Tabagisme Alcool Caféine Acides biliaires
La sécrétion gastrique
qui
Les cellules des glandes gastriques
Les cellules des glandes gastriques secrètent combien
ecrètent environ 2500 mL de suc gastrique par jour.
Le contenu du liquide gastrique normal (état de jeûne)
- Cations : Na+, K+, Mg2+, H+ (pH approximatif : 1.5-3.0)
- Anions : Cl-, HPO42-, SO42-
- Pepsine
- Lipase
- Mucus
- Facteur intrinsèque
Fonction de HCl
sécrété par les glandes du corps de l’estomac tue plusieurs des bactéries ingérées, facilite la digestion des protéines, procure à la pepsine le pH dont elle a besoin pour commencer la digestion des protéines et accélère le flux de la bile.
type de cellule et ce que c asécrète ce que ca sécrète
- Cellules pariétales: sécrètent les ions H+ et Cl-
- Cellules à mucus: sécrètent le mucus protecteur
- Cellules principales (Chief Cells): sécrètent le pepsinogène
Sécrétion d’acide par les cellules pariétales
Étape
CO2 et Cl vieente du niveau snaguin
Co3 intéragi t et donne un H
5 classes de récepteurs impliquées dans la sécrétion gastrique:
- Histaminique (H2)
- Muscarinique (M3)
- Gastrine
- Prostaglandines (EP3)
- Somatostatine
Les antiacides sont quoi et utilité
Les antiacides sont des bases inorganiques utilisées pour diminuer l’acidité du contenu gastrique.
Les antiacides diminue acidité du contenu gafstrique comment
Magaldrate (complexe hydroxymagnésium aluminate [Al3+][Mg2+]2[OH-]7) qui
se dissocie rapidement dans le suc gastrique en Mg(OH)2 et Al(OH)3
Acide alginique (Gaviscon): agent gellifiant qui absorbe l’eau rapidement.
Interactions chimiques possibles!!!
VOIR LE FUCKING SLKIDE POUR LES FUCKINGmo
Quinolones (norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine, moxifloxacine)
Tétracyclines
Médiateurs affectant la sécrétion d’acide gastrique
SEEE FUCKING SLIDE 11
Antagonistes des récepteurs H2
Caracté
et effet biologique
• Distribution : Muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes et cerveau
• Caractéristiques : 359 acides aminés (40kd), protéine Gs, active adénylate cyclase • Effets biologiques :
Contrôle la sécrétion gastrique;
augmente les sécrétions bronchiques;
cause une relaxation des muscles lisses vasculaires;
tachycardie, effet inotrope positif et chronotrope positif.
L’histamine
L’histamine est membre des amines biogènes
• Amine ionisée au pH physiologique
• L’amine est distancée de 2 C d’un groupement aromatique
• Rotation libre de la chaîne éthyle
L’histamine
Biosynthèse
Une seule étape à partir de la L-histidine par l’histidine décarboxylase.
L’histamine
Distribution
• Dans tous les tissus et organes mais à des concentrations différentes.
• Synthétisée et emmagasinée (sous forme de granules) dans les mastocytes et les leucocytes basophiles.
• Les concentrations d’histamine sont particulièrement élevées au niveau:
de la peau;
des poumons;
du tractus gastro-intestinal.
Hypothèse originale des Anti-H2
Schématiquement, on pourrait imaginer que l’histamine s’emboîte dans le site de fixation de son récepteur et y induit un ajustement, une modification conformationnelle qui enclenche le processus de l’effet agoniste.
Objectif: Développer un antagoniste sélectif des H2
SUIVRE LKES FUCKJINGSCHÉMA
slide 16
L’ancrage de l’histamine : seule la modalité agoniste est possible.
Pour créer un antagoniste, il suffirait peut-être d’y adjoindre un groupe fonctionnel qui irait interagir avec une autre région liante du récepteur, empêchant de la sorte la modification conformationnelle indispensable à l’enclenchement.
Composé tête de série: Na-guanylhistamine
Remplacer le NH2 terminal par des groupements polaires.
• L’idée était que des groupements polaires différents pourraient se lier au même endroit dans le récepteur que le groupement NH3+, mais que la géométrie de l’ancrage pourrait être suffisamment perturbée de manière à produire un effet antagoniste.
SAR d’un agoniste partiel à un antagoniste
Le groupement guanidino est très basique (pKa ~13) et est essentiellement ionisé à pH 7.4, de sorte que cet analogue présente une charge positive similaire à celle de l’histamine.
SAR d’un agoniste partiel à un antagoniste
Burimamide • Faible activité • Faible biodisponibilité Métiamide • Forte activité • Meilleure biodisponibilité • Forte toxicité (thiourée)
Modification du groupement guanyl et thiourée
Responsabilité du groupement
• Le groupe thiourée est responsable de la toxicité mais donne une meilleure activité qu’un guanidino.
Modification du groupement guanyl et thiourée
but
- Le guanidino est moins actif car il est très basique (pKa=13) et il est fortement ionisé au pH physiologique (pH 7.4)
- Le défi était donc de rendre le groupe le plus neutre possible un peu comme le thiourée (pKa=-1.2)
Relation structure-activité (SAR) avec différents groupements:
- Les cyanoguanidine (pKa=-0.4) et nitroguanidine (pKa=-0.9) ont des pKa qui se rapproche du thiourée.
- L’introduction de ces groupements sur la métiamide donne des activités similaires au thiourée.
- Le cyanoguanidino a été retenu pour les essais cliniques
Produits pharmaceutiques
Nomenclature générique
Tidine
Produits pharmaceutiques
Liste
- Cimétidine (TagametMC, PeptolMC)
- Ranitidine (ZantacMC)
- Nizatidine (AxidMC)
- Famotidine (PepcidMC)
Cimétidine (TagametMC, PeptolMC)
• premier de la (générique) série, inhibe les CYP450 (surtout 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
3A4) .
• La cimétidine a été mise sur le marché au Royaume-Uni en 1976 sous l’appellation commerciale Tagamet (dérivant de anTAGoniste et ciMETidine). C’était le premier médicament antiulcéreux réellement efficace, qui permettait enfin de ne plus avoir recours à la chirurgie. Pendant de nombreuses années, ce fut le produit le plus largement prescrit au niveau mondial, en fait jusqu’en 1988, où il fut relégué au second plan par la Ranitidine.
Ranitidine (ZantacMC) :
- Approuvé en 1983
- Cycle furane
- 6x plus actif que la cimétidine
Nizatidine (AxidMC) :
- Approuvé en 1988
- Cycle thiazole
- 10x plus actif que la cimétidine
Famotidine (PepcidMC):
- Approuvé en 1986
- Cycle thiazole
- 32x plus actif que la cimétidine
Relation structure-activité
- Le cycle imidazole n’est pas essentiel mais un cycle aromatique de cinq atomes comprenant au moins un hétéroatome (S, O ou N) est nécessaire.
- Le cycle doit être bisubstitué et l’effet maximal est obtenu lorsque l’hétéroatome (X) est situé entre les deux substituants.
- Un des substituants sur le cycle doit être petit et de préférence basique (NH2)
- L’autre substituant doit être une chaîne latérale de 4 atomes qui se termine par un groupement très polaire à forte densité électronique.
- L’atome de soufre en position 2 de la chaîne de ces produits n’est pas essentiel à l’activité mais il diminue de beaucoup la toxicité.
Pharmacocinétique
- Ces produits sont très polaires comprenant des atomes riches en électrons (N,O,S) et sont donc peu liposolubles ce qui explique leur absorption orale variable et faible en général (sauf pour la nizatidine).
- Leur élimination est rapide et majoritairement sous forme inchangée.
- La cimétidine est le seul de la série qui a un potentiel inhibiteur du cytochrome P-450.
Pharmacocinétique
pka ph
tableua24
Inhibiteurs de la pompe à protons
Pompe à protons : enzyme H+/K+ ATPase.
Dérivés benzo-imidazoles substitués qui contiennent un pont sulfuré (sulfoxyde)
entre la partie benzimidazole et le cycle pyridine
Inhibiteurs de la pompe à protons
Nomenclature générique
Nomenclature générique : prazole
Inhibiteurs de la pompe à protons
absorption
• Au pH neutre, ces composés sont stables, liposolubles et sont des bases
faibles mais pharmacologiquement inactifs (aucune inhibition).
• Ils sont absorbés sous cette forme et diffusent au niveau de cellules pariétales.
Mécanismes d’inactivation
Au niveau des cellules pariétales
les molécules diffusent dans les canalicules où ils s’accumulent et se font trapper car le cycle pyridine devient plus chargé, limitant la rediffusion dans la cellule.
Mécanismes d’inactivation
En milieu acide
ces produits sont instables et se réarrangent en acide sulfénique et en sulfénamide lequel réagit par liaison covalente avec un groupement SH des cystéines de l’enzyme pour l’inactiver (Cys321, 813, 822, 892).
Mécanismes d’inactivation
Dépend de quoi
L’inactivation de l’enzyme est complète et la durée de l’effet anti-sécrétoire va dépendre du temps nécessaire à la cellule pour reproduire de nouvelles pompes, à activer des pompes inactives et de la Cys qui a réagit
Spécificité d’action de ces agents
La spécificité d’action de ces agents découle du fait:
• distribution sélective de H+/K+ ATPase.
• nécessité de conditions acides pour former la forme active.
Produits pharmaceutiques
- Oméprazole (LosecMC)
- Esoméprazole (NexiumMC)
- Lansoprazole (PrevacidMC)
- Dexlansoprazole (DexilantMC)
- Pantoprazole
- Rabéprazole (ParietMC)
Caractéristiques des produits
- Tous équivalents du point de vue de leur effet pharmacologique et de leur pharmacocinétique.
- Pour prévenir leur dégradation en milieu acide dans le lumen de l’estomac lors de l’ingestion, la formulation orale doit être gastro- résistante (enteric-coating, etc..)
- Ils sont ensuite absorbés au duodénum.
- Ils sont tous éliminés par biotransformation hépatique impliquant les CYP2C19 et 3A4.
Caractéristiques des produits
1/2 vie
énéantiomère
GRAPH 30,31
- La t1⁄2 plasmatique varie entre 1-2h mais leur durée d’action est de 24-48h due à l’inhibition irréversible de l’enzyme.
- L’ésoméprazole est l’énantiomère S de l’oméprazole et présente une biodisponibilité (AUC) supérieure de 70 % comparativement au mélange racémique (oméprazole) après un traitement de cinq jours. Il semble que l’ésoméprazole est biotransformé plus lentement (t1⁄2 1,5 heure) que l’oméprazole (t1⁄2 1 heure) ce qui expliquerait l’augmentation de la surface sous la courbe (AUC)
Comparaison AntiH2 et PPI
Comparative success of therapy with proton pump inhibitors and H2 receptor antagonists
slide 32
Anticholinergiques
comment
- Les antagonistes muscariniques diminuent aussi la sécrétion d’acide
- Ils diminuent également le tonus et la motilité gastro-intestinale
Anticholinergiques
ex
-Atropine Hyoscyamine (Levsin)
-Scopolamine(-)-hyoscine (Transderm-V®)
-Dicyclomine (BentylolMD ) (vu dans PHA-1022)
• 72% la puissance de l’Atropine
• Antispasmodique
• Utilisé dans le traitement du colon irritable et des crampes abdominales
Protecteurs de la muqueuse
- La prostaglandine E2 (PGE2) et la prostacycline (PGI2) sont les deux PG majeures synthétisées au niveau gastrique
- En plus de l’effet anti-sécrétoire au niveau des cellules pariétales (via récepteur des prostaglandines EP3), la PGE2 peut aussi avoir un effet cytoprotecteur en stimulant la sécrétion de bicarbonate (HCO3-) et la circulation sanguine.
Le misoprostol
- Analogue synthétique de la PGE1
- Absorbé rapidement
- L’ester est rapidement hydrolysée pour générer la forme acide active
- Les modifications incluent la migration de l’hydroxyle du C15 au C16 ainsi que l’addition d’un méthyle sur le C16
- Ces modifications augmentent l’activité et la durée de l’effet antisécrétoire.
- L’effet apparait en 30 min et peut durer jusqu’à 3h
- t1⁄2 ~20-40min
Sucralfate
- Complexe formé de sucrose octasulfate avec de l’hydroxyde d’aluminium. À pH <4, le complexe forme un polymère qui s’apparente à un gel.
- Recouvre les cellules épithéliales et pourtour du cratère et forme une barrière protectrice
- Inhibe l’activité protéolytique de la pepsine.
- N’est pas absorbé.
- Forme également des complexes avec certains médicaments et diminue leur absorption
Médicaments affectant le transit et la motilité GI
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Les stimulants du transit gastro-intestinale
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Antagonistes dopaminergiques
Métoclopramide (MetoniaMC)
Métoclopramide (MetoniaMC)
• Utilisé comme agent modulateur de la mobilité
gastro-intestinale et comme antiémétique.
• Agit sur les récepteurs D2 périphériques et centraux (traverse la BHE), log P 2.6
• Biodisponibilité orale ~80%
Antagonistes dopaminergiques
Liste
Métoclopramide (MetoniaMC)
Dompéridone (MotiliumMC)
Antagonistes dopaminergiques
Dompéridone (MotiliumMC)
Dompéridone (MotiliumMC)
• antagoniste sélectif des récepteurs D2 périphériques
sans aucun effet au niveau du SNC puisque ne passe pas à travers la BHE
• Utilisé comme agent modulateur de la mobilité gastro-intestinale et comme antiémétique.
• Biodisponibilité orale d’environ 15 % due à un effet de premier passage hépatique.
• t1⁄2 plasmatique d’environ 7-8 heures.
Agonistes du récepteur de la sérotonine 5-HT4
Liste
- Cisapride (PrepulsidMC)
- Prucalopride (Resotran, Reselor)
Agonistes du récepteur de la sérotonine 5-HT4
Cisapride (PrepulsidMC)
- Retiré du marché en 2000
* Prédispose aux arrythmies (allonge QT)
Agonistes du récepteur de la sérotonine 5-HT4
Prucalopride (Resotran, Reselor)
Prucalopride (Resotran, Reselor) • Approuvé au Canada fin 2011
• Biodisponibilité orale ~90%
• pKa ~9
• Log P ~2.1 • t1⁄2 24-30h
Agoniste de la guanylate cyclase de type
Linaclotide (Constella)
• Peptide cyclique de 14 acide aminé
• agoniste puissant et sélectif de la guanylate cyclase de type C (GC-C) ayant une activité sécrétoire et analgésique au niveau viscéral.
• Pas absorbé
Agoniste de la guanylate cyclase de type C
Liaison
Le linaclotide et son métabolite actif se lient tous deux à la GC-C et agissent localement sur la surface luminale de l’épithélium intestinal.
Agoniste de la guanylate cyclase de type C
Acgtivation
L’activation de la GC-C entraîne une augmentation des [GMPc ] intracellulaires et extracellulaires.
Agoniste de la guanylate cyclase de type C
Élévation
L’élévation de la GMPc intracellulaire stimule la sécrétion de Cl- et de HCO3- dans la lumière intestinale par l’activation du canal ionique du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (protéine CFTR), ce qui entraîne une augmentation des liquides intestinaux et une accélération du transit.
Agoniste de la guanylate cyclase de type C
effet
Le linaclotide s’est avéré capable à la fois d’accélérer le transit GI et de réduire la douleur intestinale. On croit que la réduction de la douleur viscérale induite par
le linaclotide est attribuable à une augmentation de la GMPc extracellulaire, qui décroît l’activité des nerfs sensibles aux stimuli douloureux
Les agents anti-diarrhéiques
agoniste opioïdes
- Un grand nombre d’agonistes opioïdes agissent sur les récepteurs μ (m2) de l’intestin.
- Les récepteurs opioïdes sont des GPCR
- Ils possèdent une importante activité d’inhibition sur le péristaltisme intestinal.
- Cette activité anti-diarrhéique provient de la présence de récepteurs opioïdes au niveau de l’intestin où ils agissent sur les neurones cholinergiques.
- Lorsque ces récepteurs opioïdes sont activés, ils inhibent la libération d’ACh et inhibe le péristaltisme.
Les agents anti-diarrhéiques
agonistes des récepteurs μ
• Les agonistes des récepteurs μ causent donc de la constipation.
• Ces derniers ne sont pas utilisés comme anti-diarrhéiques à cause du risque de développer une dépendance et une accoutumance.
• Des agents synthétiques (dérivés mépéridines) biodisponibles seulement au niveau périphérique ont été développés.
-Mépéridine
-Fentanyl
Attention ces deux exemples de dérivés mépéridines traversent facilement la BHE et pénètre très rapidement le SNC
Les agents anti-diarrhéiques
Liste
- Diphénoxylate (+Atropine = LomotilMC)
- Lopéramide (ImodiumMC)
Les agents anti-diarrhéiques
Diphénoxylate (+Atropine = LomotilMC)
Diphénoxylate (+Atropine = LomotilMC)
• Fonction ester qui est rapidement hydrolysée en un
métabolite actif (Difenoxin) (5x plus actif que l’ester)
• L’ester et le métabolite acide sont actifs mais n’ont aucun effet analgésique in vivo.
• Le métabolite acide pénètre très peu le SNC à dose normale mais peut se distribuer au SNC à des doses plus élevées
Les agents anti-diarrhéiques
Lopéramide (ImodiumMC)
Lopéramide (ImodiumMC)
• Le produit est très liposoluble et bien absorbé mais
effet de premier passage important (F ~ 40%);
• Il agit localement sur les récepteurs opiacés;
• Ne passe pas la BHE car il est un substrat des pompes à efflux glycoprotéines P (P-gp);
• 2-3 fois plus actif que diphénoxylate;
• Métabolisé par N-déméthylation par CYP3A4 en métabolites inactifs;
• La fraction de la dose absorbée a une t1⁄2 d’élimination de ~10 heures.
Les antiémétiques
vomissemnt
- La nausée peut être aiguë ou chronique et précède souvent le vomissement mais l’un et l’autre peuvent survenir isolément.
- Le vomissement, qui est d’origine réflexe, permet l’évacuation du contenu de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal.
- Les nausées et vomissements peuvent avoir de multiples causes y compris une cause iatrogène (médicaments tels que les agents cytotoxiques, les opioïdes, les anesthésiques et la digoxine), des troubles vestibulaires, des mouvements provocateurs (ex. mal de mer), de la migraine et la grossesse.
- Il est plus facile de prévenir les vomissements que de les arrêter.
- C’est pourquoi, les antiémétiques devraient être donnés si possible avant le stimulus émétique.
- Les antiémétiques ne devraient cependant pas être administrés avant de connaître l’origine des vomissements, car cela pourrait retarder l’identification d’une maladie sous-jacente.
Les antiémétiques
sites d’action
- Site d’action des antihistaminiques et anticholinergiques
- Site d’action des antagonistes de la DA
- Site d’action des antagonistes 5-HT
- Centre du vomissement
Le centre du vomissement
slide 48
Le centre du vomissement
coordonné par quoi
• Le vomissement est coordonné par le centre du vomissement situé dans la moelle épinière.
Le centre du vomissement
CTZ où
• La zone gachette chémoréceptrice (CTZ), située dans l’area postrema, constitue une source importante de stimulation du centre de vomissement.
Le centre du vomissement
CTZ quoi
- Comme la CTZ n’est pas protégée par la BHE (fait partie du système périventriculaire), elle peut être stimulée par des toxines circulantes ou des médicaments.
- La CTZ possède de nombreux récepteurs DA (D2) ce qui explique pourquoi les médicaments dopaminergiques utilisés dans le traitement de la PD provoquent souvent nausées et vomissements.
- La CTZ possède également des récepteurs 5-HT3 et les antagonistes 5-HT3 (ex. les sétrons) se sont avérés être des antiémétiques efficaces.
Le centre du vomissement
antagoniste deds récepteurs
• D’un autre côté, les antagonistes des récepteurs dopaminergiques sont des anti- émétiques et sont utilisés pour réduire les nausées et les vomissements associés à l’administration de médicaments émétiques (ex. de nombreux agents anticancéreux).
Le centre du vomissement
EI.
Ils démontrent peu d’effets indésirables et sont de plus en plus utilisés pour prévenir ou réduire les nausées et vomissements associés à une chimiothérapie et à une anesthésie générale.
Le centre du vomissement
-role important des actions péripriqueh
• La concentration en récepteurs 5-HT3 est élevée dans la CTZ mais une action périphérique pourrait également jouer un rôle important.
Le centre du vomissement
Effets de méds
De nombreux médicaments cytotoxiques (et les rayons-X) provoquent la libération de 5-HT par les cellules entérochromaffines de l’intestin, ce qui active les récepteurs 5- HT3 présents sur les fibres sensorielles vagales.
Le centre du vomissement
Cause de vomissement
• La stimulation des fibres sensorielles dans l’estomac par des irritants (ex. ipécac, toxines bactériennes) provoque des nausées et vomissements.
Le centre du vomissement
efficacité des antagonistes et anticholinergiques
- Les antagonistes dopaminergiques et les antagonistes 5-HT3 sont inefficaces dans la réduction des nausées et vomissements du mal de voyage.
- Les anticholinergiques ou les antihistaminiques, qui agissent directement sur les centres des vomissements peuvent être efficaces bien qu’ils présentent des effets indésirables fréquents.
Le centre du vomissement
vertiges et vomissement associée a quoi
• Les vertiges et vomissements associés à un trouble vestibulaire sont traités par des antihistaminiques (ex. prométhazine, cinnarizine), les phénothiazines et la bétahistine.
Le centre du vomissement
implication
Les NT impliqués dans les mécanismes du vomissement ne sont pas encore tous entièrement connus.
• Cependant, on sait que la CTZ est riche en récepteurs D2 et 5-HT3 et que les synapses cholinergiques et histaminergiques sont impliquées dans la transmission, de l’appareil vestibulaire vers le centre des vomissements.
Le centre du vomissement
Projection
Le centre du vomissement se projette vers le nerf vague (X) et les neurones moteurs spinaux qui touchent les muscles abdominaux. Il est responsable pour la coordination des évènements complexes qui interviennent dans le vomissement. Le reflux péristaltique transfère le contenu de l’intestin supérieur vers l’estomac. La glotte se ferme, la respiration est retenue, les sphincters œsophagien et gastrique sont relâchés, et finalement, les muscles abdominaux se contractent, éjectant le contenu gastrique.
Antihistaminiques
•Composés qui sont des antihistamiques H1
ex
Dimenhydrinate (GravolMC)
• Nom générique donné au sel formé entre la diphenhydramine et la 8-chlorothéophylline.
• L’effet stimulant de la 8- chlorothéophylline au niveau du CNS diminue l’effet sédatif de la diphenhydramine.
Doxylamine
(+ pyridoxine (B6) = Diclectin)
Anticholinergiques
Scopolamine, (-)-hyoscine (Transderm-V®)
• Timbre utilisé dans le traitement du mal des transport
Antagonistes dopaminergiques
Métoclopramide (MetoniaMC)
• Utilisé comme agent modulateur de la mobilité
gastro-intestinale et comme antiémétique.
• Agit sur les récepteurs D2 périphériques et centraux (traverse la BHE), log P 2.6
• Biodisponibilité orale ~80%
Dompéridone (MotiliumMC)
• antagoniste sélectif des récepteurs D2 périphériques
sans aucun effet au niveau du SNC puisque ne passe pas à travers la BHE
• Utilisé comme agent modulateur de la mobilité gastro-intestinale et comme antiémétique.
• Biodisponibilité orale d’environ 15 % due à un effet de premier passage hépatique.
• t1⁄2 plasmatique d’environ 7-8 heures.
