Chimie du TGI Flashcards

Question

Modification du groupement guanyl et thiourée | Responsabilité du groupement

Answer 1

• Le groupe thiourée est responsable de la toxicité mais donne une meilleure activité qu’un guanidino.

Answer 2

* Le guanidino est moins actif car il est très basique (pKa=13) et il est fortement ionisé au pH physiologique (pH 7.4) * Le défi était donc de rendre le groupe le plus neutre possible un peu comme le thiourée (pKa=-1.2)

Answer 3

* Les cyanoguanidine (pKa=-0.4) et nitroguanidine (pKa=-0.9) ont des pKa qui se rapproche du thiourée. * L’introduction de ces groupements sur la métiamide donne des activités similaires au thiourée. * Le cyanoguanidino a été retenu pour les essais cliniques

Answer 4

- Cimétidine (TagametMC, PeptolMC) - Ranitidine (ZantacMC) - Nizatidine (AxidMC) - Famotidine (PepcidMC)

Answer 5

• premier de la (générique) série, inhibe les CYP450 (surtout 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) . • La cimétidine a été mise sur le marché au Royaume-Uni en 1976 sous l’appellation commerciale Tagamet (dérivant de anTAGoniste et ciMETidine). C’était le premier médicament antiulcéreux réellement efficace, qui permettait enfin de ne plus avoir recours à la chirurgie. Pendant de nombreuses années, ce fut le produit le plus largement prescrit au niveau mondial, en fait jusqu’en 1988, où il fut relégué au second plan par la Ranitidine.

Answer 6

* Approuvé en 1983 * Cycle furane * 6x plus actif que la cimétidine

Answer 7

* Approuvé en 1988 * Cycle thiazole * 10x plus actif que la cimétidine

Answer 8

* Approuvé en 1986 * Cycle thiazole * 32x plus actif que la cimétidine

Answer 9

* Le cycle imidazole n’est pas essentiel mais un cycle aromatique de cinq atomes comprenant au moins un hétéroatome (S, O ou N) est nécessaire. * Le cycle doit être bisubstitué et l’effet maximal est obtenu lorsque l’hétéroatome (X) est situé entre les deux substituants. * Un des substituants sur le cycle doit être petit et de préférence basique (NH2) * L’autre substituant doit être une chaîne latérale de 4 atomes qui se termine par un groupement très polaire à forte densité électronique. * L’atome de soufre en position 2 de la chaîne de ces produits n’est pas essentiel à l’activité mais il diminue de beaucoup la toxicité.

Answer 10

* Ces produits sont très polaires comprenant des atomes riches en électrons (N,O,S) et sont donc peu liposolubles ce qui explique leur absorption orale variable et faible en général (sauf pour la nizatidine). * Leur élimination est rapide et majoritairement sous forme inchangée. * La cimétidine est le seul de la série qui a un potentiel inhibiteur du cytochrome P-450.

Answer 11

Pompe à protons : enzyme H+/K+ ATPase. Dérivés benzo-imidazoles substitués qui contiennent un pont sulfuré (sulfoxyde) entre la partie benzimidazole et le cycle pyridine

Answer 12

Nomenclature générique : prazole

Answer 13

• Au pH neutre, ces composés sont stables, liposolubles et sont des bases faibles mais pharmacologiquement inactifs (aucune inhibition). • Ils sont absorbés sous cette forme et diffusent au niveau de cellules pariétales.

Answer 14

les molécules diffusent dans les canalicules où ils s’accumulent et se font trapper car le cycle pyridine devient plus chargé, limitant la rediffusion dans la cellule.

Answer 15

ces produits sont instables et se réarrangent en acide sulfénique et en sulfénamide lequel réagit par liaison covalente avec un groupement SH des cystéines de l’enzyme pour l’inactiver (Cys321, 813, 822, 892).

Answer 16

L’inactivation de l’enzyme est complète et la durée de l’effet anti-sécrétoire va dépendre du temps nécessaire à la cellule pour reproduire de nouvelles pompes, à activer des pompes inactives et de la Cys qui a réagit

Answer 17

La spécificité d’action de ces agents découle du fait: • distribution sélective de H+/K+ ATPase. • nécessité de conditions acides pour former la forme active.

Answer 18

- Oméprazole (LosecMC) - Esoméprazole (NexiumMC) - Lansoprazole (PrevacidMC) - Dexlansoprazole (DexilantMC) - Pantoprazole - Rabéprazole (ParietMC)

Answer 19

* Tous équivalents du point de vue de leur effet pharmacologique et de leur pharmacocinétique. * Pour prévenir leur dégradation en milieu acide dans le lumen de l’estomac lors de l’ingestion, la formulation orale doit être gastro- résistante (enteric-coating, etc..) * Ils sont ensuite absorbés au duodénum. * Ils sont tous éliminés par biotransformation hépatique impliquant les CYP2C19 et 3A4.

Answer 20

* La t1⁄2 plasmatique varie entre 1-2h mais leur durée d’action est de 24-48h due à l’inhibition irréversible de l’enzyme. * L’ésoméprazole est l’énantiomère S de l’oméprazole et présente une biodisponibilité (AUC) supérieure de 70 % comparativement au mélange racémique (oméprazole) après un traitement de cinq jours. Il semble que l’ésoméprazole est biotransformé plus lentement (t1⁄2 1,5 heure) que l’oméprazole (t1⁄2 1 heure) ce qui expliquerait l’augmentation de la surface sous la courbe (AUC)

Answer 21

Comparative success of therapy with proton pump inhibitors and H2 receptor antagonists slide 32

Answer 22

* Les antagonistes muscariniques diminuent aussi la sécrétion d’acide * Ils diminuent également le tonus et la motilité gastro-intestinale

Answer 23

-Atropine Hyoscyamine (Levsin) -Scopolamine(-)-hyoscine (Transderm-V®) -Dicyclomine (BentylolMD ) (vu dans PHA-1022) • 72% la puissance de l’Atropine • Antispasmodique • Utilisé dans le traitement du colon irritable et des crampes abdominales

Answer 24

* La prostaglandine E2 (PGE2) et la prostacycline (PGI2) sont les deux PG majeures synthétisées au niveau gastrique * En plus de l’effet anti-sécrétoire au niveau des cellules pariétales (via récepteur des prostaglandines EP3), la PGE2 peut aussi avoir un effet cytoprotecteur en stimulant la sécrétion de bicarbonate (HCO3-) et la circulation sanguine.

Answer 25

* Analogue synthétique de la PGE1 * Absorbé rapidement * L’ester est rapidement hydrolysée pour générer la forme acide active * Les modifications incluent la migration de l’hydroxyle du C15 au C16 ainsi que l’addition d’un méthyle sur le C16 * Ces modifications augmentent l’activité et la durée de l’effet antisécrétoire. * L’effet apparait en 30 min et peut durer jusqu’à 3h * t1⁄2 ~20-40min

Answer 26

* Complexe formé de sucrose octasulfate avec de l’hydroxyde d’aluminium. À pH <4, le complexe forme un polymère qui s’apparente à un gel. * Recouvre les cellules épithéliales et pourtour du cratère et forme une barrière protectrice * Inhibe l’activité protéolytique de la pepsine. * N’est pas absorbé. * Forme également des complexes avec certains médicaments et diminue leur absorption

Answer 27

Métoclopramide (MetoniaMC) • Utilisé comme agent modulateur de la mobilité gastro-intestinale et comme antiémétique. • Agit sur les récepteurs D2 périphériques et centraux (traverse la BHE), log P 2.6 • Biodisponibilité orale ~80%

Answer 28

Métoclopramide (MetoniaMC) | Dompéridone (MotiliumMC)

Answer 29

Dompéridone (MotiliumMC) • antagoniste sélectif des récepteurs D2 périphériques sans aucun effet au niveau du SNC puisque ne passe pas à travers la BHE • Utilisé comme agent modulateur de la mobilité gastro-intestinale et comme antiémétique. • Biodisponibilité orale d’environ 15 % due à un effet de premier passage hépatique. • t1⁄2 plasmatique d’environ 7-8 heures.

Answer 30

- Cisapride (PrepulsidMC) | - Prucalopride (Resotran, Reselor)

Answer 31

* Retiré du marché en 2000 | * Prédispose aux arrythmies (allonge QT)

Answer 32

Prucalopride (Resotran, Reselor) • Approuvé au Canada fin 2011 • Biodisponibilité orale ~90% • pKa ~9 • Log P ~2.1 • t1⁄2 24-30h

Answer 33

Linaclotide (Constella) • Peptide cyclique de 14 acide aminé • agoniste puissant et sélectif de la guanylate cyclase de type C (GC-C) ayant une activité sécrétoire et analgésique au niveau viscéral. • Pas absorbé

Answer 34

Le linaclotide et son métabolite actif se lient tous deux à la GC-C et agissent localement sur la surface luminale de l’épithélium intestinal.

Answer 35

L’activation de la GC-C entraîne une augmentation des [GMPc ] intracellulaires et extracellulaires.

Answer 36

L’élévation de la GMPc intracellulaire stimule la sécrétion de Cl- et de HCO3- dans la lumière intestinale par l’activation du canal ionique du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (protéine CFTR), ce qui entraîne une augmentation des liquides intestinaux et une accélération du transit.

Answer 37

Le linaclotide s’est avéré capable à la fois d’accélérer le transit GI et de réduire la douleur intestinale. On croit que la réduction de la douleur viscérale induite par le linaclotide est attribuable à une augmentation de la GMPc extracellulaire, qui décroît l’activité des nerfs sensibles aux stimuli douloureux

Answer 38

* Un grand nombre d’agonistes opioïdes agissent sur les récepteurs μ (m2) de l’intestin. * Les récepteurs opioïdes sont des GPCR * Ils possèdent une importante activité d’inhibition sur le péristaltisme intestinal. * Cette activité anti-diarrhéique provient de la présence de récepteurs opioïdes au niveau de l’intestin où ils agissent sur les neurones cholinergiques. * Lorsque ces récepteurs opioïdes sont activés, ils inhibent la libération d’ACh et inhibe le péristaltisme.

Answer 39

• Les agonistes des récepteurs μ causent donc de la constipation. • Ces derniers ne sont pas utilisés comme anti-diarrhéiques à cause du risque de développer une dépendance et une accoutumance. • Des agents synthétiques (dérivés mépéridines) biodisponibles seulement au niveau périphérique ont été développés. -Mépéridine -Fentanyl Attention ces deux exemples de dérivés mépéridines traversent facilement la BHE et pénètre très rapidement le SNC

Answer 40

- Diphénoxylate (+Atropine = LomotilMC) | - Lopéramide (ImodiumMC)

Answer 41

Diphénoxylate (+Atropine = LomotilMC) • Fonction ester qui est rapidement hydrolysée en un métabolite actif (Difenoxin) (5x plus actif que l’ester) • L’ester et le métabolite acide sont actifs mais n’ont aucun effet analgésique in vivo. • Le métabolite acide pénètre très peu le SNC à dose normale mais peut se distribuer au SNC à des doses plus élevées

Answer 42

Lopéramide (ImodiumMC) • Le produit est très liposoluble et bien absorbé mais effet de premier passage important (F ~ 40%); • Il agit localement sur les récepteurs opiacés; • Ne passe pas la BHE car il est un substrat des pompes à efflux glycoprotéines P (P-gp); • 2-3 fois plus actif que diphénoxylate; • Métabolisé par N-déméthylation par CYP3A4 en métabolites inactifs; • La fraction de la dose absorbée a une t1⁄2 d’élimination de ~10 heures.

Answer 43

* La nausée peut être aiguë ou chronique et précède souvent le vomissement mais l’un et l’autre peuvent survenir isolément. * Le vomissement, qui est d’origine réflexe, permet l’évacuation du contenu de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. * Les nausées et vomissements peuvent avoir de multiples causes y compris une cause iatrogène (médicaments tels que les agents cytotoxiques, les opioïdes, les anesthésiques et la digoxine), des troubles vestibulaires, des mouvements provocateurs (ex. mal de mer), de la migraine et la grossesse. * Il est plus facile de prévenir les vomissements que de les arrêter. * C’est pourquoi, les antiémétiques devraient être donnés si possible avant le stimulus émétique. * Les antiémétiques ne devraient cependant pas être administrés avant de connaître l’origine des vomissements, car cela pourrait retarder l’identification d’une maladie sous-jacente.

Answer 44

1. Site d’action des antihistaminiques et anticholinergiques 2. Site d’action des antagonistes de la DA 3. Site d’action des antagonistes 5-HT 4. Centre du vomissement

Answer 45

• Le vomissement est coordonné par le centre du vomissement situé dans la moelle épinière.

Answer 46

• La zone gachette chémoréceptrice (CTZ), située dans l’area postrema, constitue une source importante de stimulation du centre de vomissement.

Answer 47

* Comme la CTZ n’est pas protégée par la BHE (fait partie du système périventriculaire), elle peut être stimulée par des toxines circulantes ou des médicaments. * La CTZ possède de nombreux récepteurs DA (D2) ce qui explique pourquoi les médicaments dopaminergiques utilisés dans le traitement de la PD provoquent souvent nausées et vomissements. * La CTZ possède également des récepteurs 5-HT3 et les antagonistes 5-HT3 (ex. les sétrons) se sont avérés être des antiémétiques efficaces.

Answer 48

• D’un autre côté, les antagonistes des récepteurs dopaminergiques sont des anti- émétiques et sont utilisés pour réduire les nausées et les vomissements associés à l’administration de médicaments émétiques (ex. de nombreux agents anticancéreux).

Answer 49

Ils démontrent peu d’effets indésirables et sont de plus en plus utilisés pour prévenir ou réduire les nausées et vomissements associés à une chimiothérapie et à une anesthésie générale.

Answer 50

• La concentration en récepteurs 5-HT3 est élevée dans la CTZ mais une action périphérique pourrait également jouer un rôle important.

Answer 51

De nombreux médicaments cytotoxiques (et les rayons-X) provoquent la libération de 5-HT par les cellules entérochromaffines de l’intestin, ce qui active les récepteurs 5- HT3 présents sur les fibres sensorielles vagales.

Answer 52

• La stimulation des fibres sensorielles dans l’estomac par des irritants (ex. ipécac, toxines bactériennes) provoque des nausées et vomissements.

Answer 53

* Les antagonistes dopaminergiques et les antagonistes 5-HT3 sont inefficaces dans la réduction des nausées et vomissements du mal de voyage. * Les anticholinergiques ou les antihistaminiques, qui agissent directement sur les centres des vomissements peuvent être efficaces bien qu’ils présentent des effets indésirables fréquents.

Answer 54

• Les vertiges et vomissements associés à un trouble vestibulaire sont traités par des antihistaminiques (ex. prométhazine, cinnarizine), les phénothiazines et la bétahistine.

Answer 55

Les NT impliqués dans les mécanismes du vomissement ne sont pas encore tous entièrement connus. • Cependant, on sait que la CTZ est riche en récepteurs D2 et 5-HT3 et que les synapses cholinergiques et histaminergiques sont impliquées dans la transmission, de l’appareil vestibulaire vers le centre des vomissements.

Answer 56

Le centre du vomissement se projette vers le nerf vague (X) et les neurones moteurs spinaux qui touchent les muscles abdominaux. Il est responsable pour la coordination des évènements complexes qui interviennent dans le vomissement. Le reflux péristaltique transfère le contenu de l’intestin supérieur vers l’estomac. La glotte se ferme, la respiration est retenue, les sphincters œsophagien et gastrique sont relâchés, et finalement, les muscles abdominaux se contractent, éjectant le contenu gastrique.

Answer 57

Dimenhydrinate (GravolMC) • Nom générique donné au sel formé entre la diphenhydramine et la 8-chlorothéophylline. • L’effet stimulant de la 8- chlorothéophylline au niveau du CNS diminue l’effet sédatif de la diphenhydramine. Doxylamine (+ pyridoxine (B6) = Diclectin)

Answer 58

Scopolamine, (-)-hyoscine (Transderm-V®) | • Timbre utilisé dans le traitement du mal des transport

Answer 59

Métoclopramide (MetoniaMC) • Utilisé comme agent modulateur de la mobilité gastro-intestinale et comme antiémétique. • Agit sur les récepteurs D2 périphériques et centraux (traverse la BHE), log P 2.6 • Biodisponibilité orale ~80% Dompéridone (MotiliumMC) • antagoniste sélectif des récepteurs D2 périphériques sans aucun effet au niveau du SNC puisque ne passe pas à travers la BHE • Utilisé comme agent modulateur de la mobilité gastro-intestinale et comme antiémétique. • Biodisponibilité orale d’environ 15 % due à un effet de premier passage hépatique. • t1⁄2 plasmatique d’environ 7-8 heures.