Chimie du TGI Flashcards
Les troubles d’hyperacidité gastro-intestinale résultent de quoi
d’un déséquilibre entre les sécrétions des facteurs ulcérants, HCl et pepsine, et les facteurs qui ont un rôle protecteur comme l’anion bicarbonate, le mucus et le flux sanguin
Il y a 35 ans le traitement de l’ulcère peptique était limité à
a neutralisation des sécrétions acides par les antiacides et par l’effet modeste de l’inhibition de la sécrétion d’acide par les antimuscariniques.
Facteurs protecteurs
Bicarbonate (HCO3-) Irrigation sanguine
Mucus
Prostaglandines (PGE2 ,PGI2)
Facteurs ulcérants
HCl Pepsine AINS Helicobacter pylori Tabagisme Alcool Caféine Acides biliaires
La sécrétion gastrique
qui
Les cellules des glandes gastriques
Les cellules des glandes gastriques secrètent combien
ecrètent environ 2500 mL de suc gastrique par jour.
Le contenu du liquide gastrique normal (état de jeûne)
- Cations : Na+, K+, Mg2+, H+ (pH approximatif : 1.5-3.0)
- Anions : Cl-, HPO42-, SO42-
- Pepsine
- Lipase
- Mucus
- Facteur intrinsèque
Fonction de HCl
sécrété par les glandes du corps de l’estomac tue plusieurs des bactéries ingérées, facilite la digestion des protéines, procure à la pepsine le pH dont elle a besoin pour commencer la digestion des protéines et accélère le flux de la bile.
type de cellule et ce que c asécrète ce que ca sécrète
- Cellules pariétales: sécrètent les ions H+ et Cl-
- Cellules à mucus: sécrètent le mucus protecteur
- Cellules principales (Chief Cells): sécrètent le pepsinogène
Sécrétion d’acide par les cellules pariétales
Étape
CO2 et Cl vieente du niveau snaguin
Co3 intéragi t et donne un H
5 classes de récepteurs impliquées dans la sécrétion gastrique:
- Histaminique (H2)
- Muscarinique (M3)
- Gastrine
- Prostaglandines (EP3)
- Somatostatine
Les antiacides sont quoi et utilité
Les antiacides sont des bases inorganiques utilisées pour diminuer l’acidité du contenu gastrique.
Les antiacides diminue acidité du contenu gafstrique comment
Magaldrate (complexe hydroxymagnésium aluminate [Al3+][Mg2+]2[OH-]7) qui
se dissocie rapidement dans le suc gastrique en Mg(OH)2 et Al(OH)3
Acide alginique (Gaviscon): agent gellifiant qui absorbe l’eau rapidement.
Interactions chimiques possibles!!!
VOIR LE FUCKING SLKIDE POUR LES FUCKINGmo
Quinolones (norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine, moxifloxacine)
Tétracyclines
Médiateurs affectant la sécrétion d’acide gastrique
SEEE FUCKING SLIDE 11
Antagonistes des récepteurs H2
Caracté
et effet biologique
• Distribution : Muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes et cerveau
• Caractéristiques : 359 acides aminés (40kd), protéine Gs, active adénylate cyclase • Effets biologiques :
Contrôle la sécrétion gastrique;
augmente les sécrétions bronchiques;
cause une relaxation des muscles lisses vasculaires;
tachycardie, effet inotrope positif et chronotrope positif.
L’histamine
L’histamine est membre des amines biogènes
• Amine ionisée au pH physiologique
• L’amine est distancée de 2 C d’un groupement aromatique
• Rotation libre de la chaîne éthyle
L’histamine
Biosynthèse
Une seule étape à partir de la L-histidine par l’histidine décarboxylase.
L’histamine
Distribution
• Dans tous les tissus et organes mais à des concentrations différentes.
• Synthétisée et emmagasinée (sous forme de granules) dans les mastocytes et les leucocytes basophiles.
• Les concentrations d’histamine sont particulièrement élevées au niveau:
de la peau;
des poumons;
du tractus gastro-intestinal.
Hypothèse originale des Anti-H2
Schématiquement, on pourrait imaginer que l’histamine s’emboîte dans le site de fixation de son récepteur et y induit un ajustement, une modification conformationnelle qui enclenche le processus de l’effet agoniste.
Objectif: Développer un antagoniste sélectif des H2
SUIVRE LKES FUCKJINGSCHÉMA
slide 16
L’ancrage de l’histamine : seule la modalité agoniste est possible.
Pour créer un antagoniste, il suffirait peut-être d’y adjoindre un groupe fonctionnel qui irait interagir avec une autre région liante du récepteur, empêchant de la sorte la modification conformationnelle indispensable à l’enclenchement.
Composé tête de série: Na-guanylhistamine
Remplacer le NH2 terminal par des groupements polaires.
• L’idée était que des groupements polaires différents pourraient se lier au même endroit dans le récepteur que le groupement NH3+, mais que la géométrie de l’ancrage pourrait être suffisamment perturbée de manière à produire un effet antagoniste.
SAR d’un agoniste partiel à un antagoniste
Le groupement guanidino est très basique (pKa ~13) et est essentiellement ionisé à pH 7.4, de sorte que cet analogue présente une charge positive similaire à celle de l’histamine.
SAR d’un agoniste partiel à un antagoniste
Burimamide • Faible activité • Faible biodisponibilité Métiamide • Forte activité • Meilleure biodisponibilité • Forte toxicité (thiourée)
Modification du groupement guanyl et thiourée
Responsabilité du groupement
• Le groupe thiourée est responsable de la toxicité mais donne une meilleure activité qu’un guanidino.
Modification du groupement guanyl et thiourée
but
- Le guanidino est moins actif car il est très basique (pKa=13) et il est fortement ionisé au pH physiologique (pH 7.4)
- Le défi était donc de rendre le groupe le plus neutre possible un peu comme le thiourée (pKa=-1.2)
Relation structure-activité (SAR) avec différents groupements:
- Les cyanoguanidine (pKa=-0.4) et nitroguanidine (pKa=-0.9) ont des pKa qui se rapproche du thiourée.
- L’introduction de ces groupements sur la métiamide donne des activités similaires au thiourée.
- Le cyanoguanidino a été retenu pour les essais cliniques
Produits pharmaceutiques
Nomenclature générique
Tidine
Produits pharmaceutiques
Liste
- Cimétidine (TagametMC, PeptolMC)
- Ranitidine (ZantacMC)
- Nizatidine (AxidMC)
- Famotidine (PepcidMC)
Cimétidine (TagametMC, PeptolMC)
• premier de la (générique) série, inhibe les CYP450 (surtout 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
3A4) .
• La cimétidine a été mise sur le marché au Royaume-Uni en 1976 sous l’appellation commerciale Tagamet (dérivant de anTAGoniste et ciMETidine). C’était le premier médicament antiulcéreux réellement efficace, qui permettait enfin de ne plus avoir recours à la chirurgie. Pendant de nombreuses années, ce fut le produit le plus largement prescrit au niveau mondial, en fait jusqu’en 1988, où il fut relégué au second plan par la Ranitidine.
Ranitidine (ZantacMC) :
- Approuvé en 1983
- Cycle furane
- 6x plus actif que la cimétidine
Nizatidine (AxidMC) :
- Approuvé en 1988
- Cycle thiazole
- 10x plus actif que la cimétidine
Famotidine (PepcidMC):
- Approuvé en 1986
- Cycle thiazole
- 32x plus actif que la cimétidine
Relation structure-activité
- Le cycle imidazole n’est pas essentiel mais un cycle aromatique de cinq atomes comprenant au moins un hétéroatome (S, O ou N) est nécessaire.
- Le cycle doit être bisubstitué et l’effet maximal est obtenu lorsque l’hétéroatome (X) est situé entre les deux substituants.
- Un des substituants sur le cycle doit être petit et de préférence basique (NH2)
- L’autre substituant doit être une chaîne latérale de 4 atomes qui se termine par un groupement très polaire à forte densité électronique.
- L’atome de soufre en position 2 de la chaîne de ces produits n’est pas essentiel à l’activité mais il diminue de beaucoup la toxicité.
Pharmacocinétique
- Ces produits sont très polaires comprenant des atomes riches en électrons (N,O,S) et sont donc peu liposolubles ce qui explique leur absorption orale variable et faible en général (sauf pour la nizatidine).
- Leur élimination est rapide et majoritairement sous forme inchangée.
- La cimétidine est le seul de la série qui a un potentiel inhibiteur du cytochrome P-450.
