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Médicaments nerveux > Chimie des opioides > Flashcards

Chimie des opioides Flashcards

1
Q

Le processus de la douleur est modulé par des __________________ excitateurs et inhibiteurs

A

Neurotransmetteurs

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Q

Quelles sont les 4 phases de la douleur

A

Transduction : Transformation d’un stimuli en signal électrique
Transmission : De la périphérie au SNC
Modulation : Élimination/Diminution réponse à la corne dorsale
Perception de la douleur : Si présence encore d’un signal

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Q

Les analgésiques locaux et les endorphines agissent pendant quelle phase de la douleur

A

Analgésiques locaux : Transmission
Endorphines : Modulation

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4
Q

Quelles substances agissent pendant la transduction afin d’activer ou sensibiliser les nocicepteurs

A

Histamine
Bradykinine
Prostaglandines
Substance P

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5
Q

Quels neurotransmetteurs agissent pendant la modulation afin de bloquer ou de moduler la libération de la substance P et d’autres neurotransmetteurs excitateurs par les fibres afférentes

A

Noradrénaline
Sérotonine (5-HT)
GABA
Endorphines
Glycine

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6
Q

Les encéphalines et les endorphines sont des _____________________ et on a en identifié ______________________

A

Analgésiques naturels
15 peptides endogènes (contenant 5-33 acides aminés)

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7
Q

Quelle est la séquence d’acide aminés présente chez toutes les encéphalines et endorphines, permettant la liaison aux récepteurs opioïdes

A

Tyrosine
Glycine (2X)
Phénylalaline
Leucine ou Méthionine

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8
Q

Les récepteurs opiacés sont couplés _____________________

A

Protéines G

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9
Q

Décris la localisation des récepteurs opiacés

A

Principalement dans le SNC et la moelle épinière mais une bonne partie est périphérique dans le tractus gastro-intestinal où l’effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le péristaltisme

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10
Q

Quels sont les 3 types de récepteurs opiacés et quels sont responsables de l’effet analgésique

A

Mu
Kappa
Delta (pas analgésique)

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11
Q

Décris le mode d’action des récepteurs opiacés

A

Activation inhibe l’adénylate cyclase (AC)
- Production de cAMP est diminuée
- Efflux de K + augmenté (surtout via μ et δ)
- Entrée de Ca 2+ via des canaux calciques bloquée (surtout κ)

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12
Q

L’activation des récepteurs opiacés induit donc une diminution __________________

A

Neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs

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13
Q

Que sont les opiacés et de quelle plante viennent-ils

A

Produits isolés de l’opium et plus spécifiquement de l’exsudat laiteux et desséché de la capsule des graines du Papaver somniferum

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14
Q

Nomme les 3 principales propriétés pharmacologiques des opiacés

A

Analgésique
Antidiarrhéique
Antitussif

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15
Q

L’opium est un mélange __________________

A

Contenant près de 25 alcaloïdes différents dont la morphine est le principal

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16
Q

Quels sont les effets au niveau SNC de la morphine (6)

A

Analgésie
Dépression respiratoire
Hypnotique
Suppression réflexe de la toux
Euphorie
Tolérance et dépendance

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17
Q

Quels sont les effets périphériques de la morphine (4)

A

Constipation
Spasme des sphincters
Libération d’histamine
Rétention urinaire

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18
Q

La morphine contient 5 cycles fusionnés dont deux qui sont essentiels qui sont ______________________

A

Cycle aromatique (A)
Cycle pipéridine contenant un azote (E)

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19
Q

Quelle fut la première piste afin de créer des analogues de la morphine

A

En modifiant les groupements fonctionnels autour de la molécule de morphine (mais il en a pas beaucoup)

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20
Q

Peut-on modifier l’hydroxyle en position 3 sur la morphine

A

Ce groupement est essentiel à l’effet analgésique mais on peut tout de même ajouter un ester ou éther qui afin de créer une pro-drogue (groupement sera dégradé plus tard)

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21
Q

Décris la différence entre la codéine in vitro et in vivo

A

In vitro, l’effet analgésique de la codéine est 1000X moindre que celui de la morphine, mais in vivo l’effet est seulement 5X moindre que la morphine. Ceci est observable car in vivo, environ 10% de la codéine est transformé en morphine par le 2D6.

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22
Q

Peut-on modifier l’hydroxyle en position 6 sur la morphine

A

Oui, une modification a peu d’effet sur l’effet analgésique, par contre la formation d’un ether ou d’un ester est associé à une biodisponibilité plus grande

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23
Q

Qu’est-ce que le diacétylmorphine

A

La morphine qui est acétylée en position 3 et 6, ce qui done de l’héroine

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24
Q

Peut-on modifier la double liaison entre le carbone 7 et 8 sur la morphine

A

Elle n’est pas nécessaire à l’activité analgésique donc oui

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25
Q

Peut-on modifier le N-méthyle sur la morphine

A

Un N-déméthylé est 4X moins actif cependant le N est essentiel car sa forme ionisée permet la liaison aux récepteurs

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26
Q

Peut-on modifier le pont éther sur la morphine

A

N’est pas absolument nécessaire à l’activité analgésique

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27
Q

Décris la stéréochimie de la morphine

A

Elle contient plusieurs centres chiraux et le produit naturel est un énantiomère pur

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28
Q

Pourquoi une modification de la stéréochimie tel l’épimérisation au niveau d’un seul centre asymétrique, par exemple en position 14 n’est pas bénéfique

A

Peut entraîner un remodelage radical de la molécule, rendant l’amarrage de celle-ci dans son récepteur analgésique fort difficile

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29
Q

Pour la morphine, quels sont les 3 fonctions essentielles et quelles sont leur interactions avec les récepteurs opiacés

A

OH en 3 : Liaisons hydrogènes
Cycle aromatique : Van der Walls / Hydrophobes
Amine : Ionique (ionisé à pH physiologique pour se lier)

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30
Q

Décris les biotransformations possibles de la morphine

A

5% : N-déméthylée (3A4) en normorphine (peu active)
5-10% : Glucuronide 6 (très actif)
60% : Glucuronide 3 (très peu actif)

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31
Q

Décris les biotransformations possibles de la codéine

A

10% : O-déméthylée (2D6) en morphine
90% : N-déméthylée (3A4) en norcodéine (inactive)

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32
Q

Quel fut le but de créer des analogues de la morphine

A

Examiner s’il n’y a pas d’autres régions dans le site de fixation du récepteur qui soient susceptibles de former des liaisons

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33
Q

Les modifications de la morphine afin de créer des analogues sont séparées en 3 catégories, quelles sont-elles

A

Modification des substituants
Extension de la molécule
Dissection de la molécule

34
Q

Nomme des dérivés opiacés semi-synthétiques

A

Agonistes: Oxy/Hydromorphone/Oxy/Hydrocodone
Antagonistes: Naloxone/Naltrexone/Naloxégol
Agonistes-Antagonistes: Buprénorphine/Nalbuphine

35
Q

Nomme des dérivés opiacés synthétiques

A

Agonistes: Mépéridine/Fentanyl/Sufentanil/Rémifentanil/Alfentanil
Agonistes-Antagonistes: Butorphanol, Pentazocine

36
Q

Nomme des dérivés opiacés à double action

A

Agonistes + IRSNA: Tramadol, Tapentadol

37
Q

Qu’est-ce qui a été fait sur la morphine pour modifier les substituants (2)

A

Introduction OH en 14
Oxydation du OH en 6

38
Q

Quels fut les effets causés par l’introduction du OH en 14 sur la morphine

A

Augmente l’activité analgésique
Supprime l’activité antitussive

39
Q

Pourquoi l’activité analgésique est augmentée en ajoutant un OH en 14 sur la morphine

A

Potentiellement des liaisons hydrogènes avec le résidu d’un acide aminé du récepteur

40
Q

Quel effet fut causé par l’oxydation du OH en en 6 sur la morphine

A

Diminue la libération d’histamine donc les réactions allergiques

41
Q

En modifiant les substituants, on augmente _______________ mais on diminue __________________

A

Affinité pour le récepteur
Pénétration BHE (plus hydrophile)

42
Q

Nomme 4 produits pharmaceutiques provenant de la modification des substituants de la morphine

A

Oxymorphone
Hydromorphone
Oxycodone
Hydrocodone

43
Q

Quel groupement pour allonger la molécule de morphine est le plus efficace afin d’augmenter l’effet analgésique

A

CH2CH2PH = 14X plus actif que la morphine

44
Q

Comment peut-on former un antagoniste de la morphine en allongeant la molécule

A

En utilisant un groupement allyle ou cyclopropylméthyle

45
Q

Nomme 3 antagonistes de la morphine obtenus en allongeant la molécule de morphine

A

Naloxone
Naltrexone
Naloxégol

46
Q

Quelle est la différence principale entre le naloxone et le naltrexone

A

Le naloxone est très peu biodisponible oralement à cause du premier passage hépatique tandis que le naltrexone ne possède pas ce problème

47
Q

Pourquoi le naloxégol est utilisé dans le traitement de la constipation secondaire à l’utilisation d’opioïdes

A

Il ne traverse pas la BHE

48
Q

Nomme deux agonistes-antagonistes obtenus en allongeant la morphine et quels récepteurs ciblent-ils

A

Buprénorphine
- Agoniste partiel Mu
- Antagoniste Kappa et Delta
Nalbuphine
- Agoniste Kappa
- Antagoniste Mu

49
Q

Pourquoi la buprénorphine est développée comme un agoniste partiel des récepteurs Mu

A

Son affinité pour les récepteurs Mu est très grande, donc un agoniste pur serait dangereux et très difficile à renverser

50
Q

Quel fut le résultat en retirant le cycle pipéridine (E) de la morphine

A

Perte d’activité

51
Q

Qu’est-ce qu’un morphinane

A

Analogue de la morphine en retirant le cycle furane (pont éther), garde son activité analgésique

52
Q

Nomme deux morphinanes pharmaceutiques

A

Dextrométorphane (dextrogyre + non actif)
Butorphanol

53
Q

Décris les effets du butorphanol sur les différents récepteurs opiacés

A

Agoniste des récepteurs kappa
Agoniste partiel ET antagoniste des récepteurs Mu

54
Q

Qu’est-ce qu’un benzomorphane

A

Analogue tricyclique de la morphine dont le cycle furane et le cycle C (lui en bas) ont été retirés, garde son activité analgésique

55
Q

Nomme un benzomorphane pharmaceutique, en plus d’un avantage et désavantage de ce produit

A

Pentazocine
- Avantage : Moins de dépendance et tolérance
- Désavantage : 3X moins active que la morphine

56
Q

Quels sous-récepteurs sont visés par le pentazocine

A

Agoniste partiel et antagoniste faible des Mu

57
Q

Qu’est-ce qu’un phénylpipéridine

A

Analogue de la morphine bicyclique dont le cycle furane, le cycle C et le cycle B ont été retirés, garde son activité analgésique

58
Q

Nomme une particularité importante des phénylpipéridines

A

Le fait d’ajouter un groupe allyle ou cyclopropylméthyle ne fournit pas d’antagonistes

59
Q

Nomme un phénylpipéridine pharmaceutique

A

Mépéridine

60
Q

Pourquoi la mépéridine traverse rapidement la BHE

A

Elle ne possède pas d’hydroxyle phénolique et plus lipophile que la morphine

61
Q

La mépéridine peut être N-déméthylée par entre autre le 3A4 pour former la normépéridine qui est __________________

A

Neurotoxique à hautes doses

62
Q

Qu’est-ce que le MPPP

A

Drogue de design qui ressemble fortement à la mépéridine mais dont l’ester est inversé ce qui forme par hydrolyse un substrat de la MAO. Ceci entraine la mort de cellules nigrostriatales et donc l’induction du Parkinson

63
Q

Nomme deux dérivés mépéridine

A

Diphénoxylate
Lopéramide

64
Q

Quels sont les deux grands types de dérivés synthétiques de la morphine et nomme des exemples

A

Structure rigide : Pentacyclique (semi-synthétique)
Morphinane/Benzomorphane
Flexible : Phénylpipéridine

65
Q

Nomme une différence principale entre les dérivés rigides et flexibles

A

L’hydroxyle phénolique est essentiel seulement pour les dérivés rigides et non essentiel pour les dérivés flexibles, ceci porte à croire que les dérivés flexibles se lient d’une autre manière

66
Q

Quelles modifications ont été faites à la mépéridine afin de produire les anilidopipéridines comme le fentanyl (3)

A

Remplacer le phényle par une aniline (activité augmentée)
Ester de la mépéridine remplacé par une chaîne propionamide
Méthyle a été remplacé par un substituant phényléthyle sur l’azote

67
Q

Nomme deux forces du fentanyl

A

Activité : 100X plus que la morphine et 500X plus que la mépéridine
Aucun OH phénolique donc traverse rapidement BHE

68
Q

Décris l’utilité clinique principale des anilidopipéridines

A

Pour un effet puissant rapide car ils atteingent des concentrations à l’équilibre rapidement et ils sont de courte durée (1-2h)

69
Q

Décris la biotransformation des anilidopipéridines

A

Biotransformé par N-déalkylation via le CYP3A4 en métabolite inactif

70
Q

Nomme 3 anilidopipéridines pharmaceutiques autre que le fentanyl et leur puissance relative à la morphine

A

Sufentanil : 800X
Alfentanil : 25X
Rémifentanil : 400-500X

71
Q

Pourquoi l’alfentanil est moins puissant que les autres anilidopipéridines

A

Son pka est plus faible (6.5), donc la molécule n’est pas complètement ionisée à pH physiologique, mais elle passe plus facilement et rapidement la BHE

72
Q

Tous les anilidopipéridines se distribuent rapidement ______________________

A

Dans la BHE

73
Q

Nomme deux analgésiques flexibles à double-action et leur mode d’action général

A

Le tramadol et le tapentadol sont des agonistes sélectifs (mais de faible affinité) des récepteurs μ qui inhibent également la recapture de neurotransmetteurs au SNC

74
Q

Le tramadol est vendu sous quelle forme

A

Forme racémique d’isomère cis (1R,2R et 1S,2S)

75
Q

Quels neurotransmetteurs sont affectés par le tramadol

A

Énantiomère 1S,2S-(-) inhibe la recapture de la noradrénaline
Énantiomère 1R,2R-(+) inhibe la recapture de la sérotonine

76
Q

Quel énantiomère du tapentadol est actif et quel neurotransmetteur affecte-t-il

A

Énantiomère actif est le 1R,2R-(-)- qui inhibe la recapture de la noradrénaline

77
Q

L’activité du tramadol pour l’inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline est environ _____________________ que celle de l’Imipramine.

A

20X moins élevée

78
Q

Qu’est-ce qui a abouti à la découverte des encéphalines et des endorphines

A

Le fait que la morphine n’est pas biosynthétisée par l’homme. Il est donc manifeste que l’organisme doit faire intervenir une substance chimique différente en guise d’analgésique naturel

79
Q

Quelles ont été les premières encéphalines découvertes

A

Les premières encéphalines qui furent découvertes étaient des pentapeptides, la met-encéphaline et la leu-encéphaline

80
Q

Par quel phénomène les encéphalines génèrent la configuration tridimensionnelle analogue à celle de la morphine et de ses dérivés

A

Liaisons hydrogènes

81
Q

Que postule le modèle de Snyder

A

Les récepteurs opiacés ont deux régions liantes hydrophobes et dépendamment sur quelle région se lie l’opiacé, il agira comme agoniste ou antagoniste

Médicaments nerveux (9 decks)

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