Chimie des antihistaminiques 4 Questions

Question 1

La structure de l’histamine: est un membre amines …………., Il est fait d’un groupement ………………. (base,pka-5,8) et d’un ………. ……………. (base,pka-9,4) distancée de … …………… au groupement aromatique

Answer 1

Histamine est un membre amines biogènes, Il est fait d’un groupement Imidazole (base,pka-5,8) et d’un amine primaire (base,pka-9,4) distancée de 2 carbones au groupement aromatique

Question 2

Les tautomères sont des couples d’isomères de constitution interconvertibles par la réaction chimique réversible appelée tautomérisation. Dans la plupart des cas, la réaction se produit par migration d’un atome d’hydrogène

Answer 2

Effectivement

Question 3

Suite à un déplacement de H+ combien de forme tautomèrique sont-ils possible dans un pH basique et neutre ?

Answer 3

2 formes tautomérique possibles à pH basique et neutre

Question 4

Quels forme est la plus majoritaire à pH physiologique (7’4) ?

Answer 4

À pH physiologique la forme monocationique sur amine primaire est la plus majoritaire

Question 5

Comment est formé l’histamine ?

Answer 5

L-histidine –> L-histidine décarboxylase (libération CO2) –> formation histamine

Question 6

Histamine est dans …… ……. ……./……….., sauf à des ……………….. ………………, la Synthèse/stockage dans ………………….. et ………… ………………. Concentration plus élevé ……/…………./…………………………

Answer 6

Histamine est dans tous les tissus/organes, sauf à des concentrations différentes, la Synthèse/stockage dans mastocytes et leucocytes basophiles. Concentration plus élevé peau/poumons/tractus gastro-intestinal

Question 7

Histamine existe-il dans tous les tissus et organes ?

Answer 7

Oui mais à concentration différentes

Question 8

Ou la concentration de l’histamine est la plus élevée ?

Answer 8

• Peau
• Poumons
• Tractus gastro-intestinal

Question 9

Ou se fait la synthèse et le stockage de l’histamine ?

Answer 9

• Mastocytes

- Basophile

Question 10

La dégradation de l’histamine :
- Voie principale:
Histamine subit une …………………….. au groupe …………. (amine imidazole) par l’Imidazole-N-méthyltransférase –> ce qui donne un …………….. histamine (inactif) –>qui est ensuite ……………….. (amine primaire) par monoamine oxydase B donnant une ………. ……………..
- Voie secondaire: Histamine est …….. —-par diamine oxydase –> donnant ………….., peut subir par la suite une ……………. …. ……….. –) par la phosphoribosyl-tranférase –) devenant un …….. ………….

Answer 10

La dégradation de l’histamine :
- Voie principale:
Histamine subit une méthylation au groupe NH (amine imidazole) par l’Imidazole-N-méthyltransférase –) ce qui donne un méthyl histamine (inactif) –) qui est ensuite désaminé par monoamine oxydase B donnant une méthyl IMAA
- Voie secondaire: Histamine est désaminé (amine primaire) —- par diamine oxydase –) donnant IMAA, peut subir par la suite une conjugaison au ribose –) par la phosphoribosyl-tranférase –) devenant un IMAA riboside

Question 11

L’histamine agit sur quels récepteurs ? ionotropique ou metabotropique ?

Answer 11

Récepteurs métabotropique (H1 à H4)

Question 12

Les récepteurs H1 de l’histamine se trouve ou ?

Answer 12

Muscle lisse (tube digestif)
Endothélium (poumon, vaisseau..)

SNC

Question 13

Lorsque le récepteur H1 est activé il permet :

• Vaso……………………
• …………………. de la perméabilité capillaire
• Broncho……………
• ………………….. de la conduction auriculoventriculaire
• …………………. muscle lisse gastrique
• …………………. par stimulation nerfs périphériques (cutanés)
• Contrôle du sommeil (……………)

Answer 13

Lorsque le récepteur H1 est activé il permet :

• Vasodilation
• Augmentation de la perméabilité capillaire
• Bronchoconstriction
• Diminution de la conduction auriculoventriculaire
• Contraction muscle lisse gastrique
• Douleur/démengeasions par stimulation nerfs périphériques (cutanés)
• Contrôle du sommeil (l’éveil)

Question 14

Ou se trouvent les récepteurs H2 ?

Answer 14

MUQUEUSE gastrique,
Muscle cardiaque,
Mastocytes,

Cerveau

Question 15

Lorsque le récepteur H2 est activé il permet :

• ………………. sécrétion gastrique
• ……………….. de la sécrétion bronchique
• ………………….. muscle lisse vasculaire
• ……………….. (effet inotrope/chronotrope…..)
• …………………chimiotaxie éosinophile/neutrophile (= Mouvement non orienté d’une cellule ou d’un organisme en réponse à un stimulus chimique)

Answer 15

• Contrôle sécrétion gastrique
• Augmentation de la sécrétion bronchique
• Relaxation muscle lisse vasculaire
• Tachycardie (effet inotrope/chronotrope +)
• Ralentit chimiotaxie éosinophile/neutrophile (= Mouvement non orienté d’une cellule ou d’un organisme en réponse à un stimulus chimique)

Question 16

Ou se trouvent les récepteurs H3 ?

Answer 16

• Plexus myentérique

- Neurones présynaptiques SNC

Question 17

Lorsque le récepteur H3 est activé il permet :

Autorécepteur modulant (………….) synthèse/libération histamine/ autre transmetteurs au niveau neuronal

Answer 17

Autorécepteur modulant (diminuant) synthèse/libération histamine/ autre transmetteurs au niveau neuronal

Question 18

Ou se trouvent les récepteurs H4 ?

Answer 18

Neutrophiles, Eosinophiles

lymphocyte T CD4

Question 19

Lorsque le récepteur H4 est activé il permet :

• Libération …………(processus inflammatoires)
• ………………. … ……………. chimiotaxie

Answer 19

• Libération cytokines (processus inflammatoires)

- Augmentation de la chimiotaxie

Question 20

Les récepteurs H1 existent sous deux formes ; activée (R*) et inactivée (R) :
- Histamine (agoniste ……..) agit juste avec la forme ………….. du récepteur
pour produire ses effets biologiques et l’interaction déplace l’équilibre vers la forme …………..
- Antihistaminique (agoniste ……………) réagissent avec la forme ……………. du récepteur et déplacent l’équilibre vers le forme ………….

Answer 20

Les récepteurs H1 existent sous deux formes ; activée (R) et inactivée (R) :
- Histamine (agonise endogene) agit juste avec la forme activée du récepteur
pour produire ses effets biologiques et l’interaction déplace l’équilibre vers la forme activée (R)
- Antihistaminique (agoniste inverse) réagissent avec la forme inactivée du récepteur (R) et déplacent l’équilibre vers le forme inactivée

Question 21

L’histamine et les antihistaminiques se comportent comme des …………. ……………

Answer 21

L’histamine et les antihistaminiques se comportent comme des agonistes inverses.

Question 22

Quels est l’effet de l’antihistaminique sur les récepteurs H2 ?

Answer 22

Aucun effet sur récepteur H2, mais effet antagonistes sur les récepteurs muscariniques, alphaadrénergiques et sérotoninergiques à différent degrés selon catégorie

Question 23

Quels sont les différentes familles des antihistaminiques H1 ? (voir structure obligatoire dans le résumé)
1ere gener????
- ………….aminées (……………amines)
- ………….aminés
- ………….aminés (alkylamines)
- Pipérazines 2 generation
- Tricyclique …………..
- Tricyclique ………….. 2 generation

Answer 23

• Etheraminées (Ethanolamines)
• Éthylènediaminés
• Propylaminés (alkylamines)
• Pipérazines
• Tricyclique phénothiazine
• Tricyclique pipéridines

Question 24

Quels est la difference entre Tricyclique phénothiazine et pipéridines ?

Answer 24

• Tricyclique phénothiazine (Y= S)

- Tricyclique pipéridines (Y= CH=CH)

Question 25

``` Quels sont les différentes molécules d'Etheraminées ? Di..................... (.........) ...............amine ................amine ................amine Di.................... Clemastine ```

Answer 25

``` Dimenhydrinate (gravol) Diphenhydramine Doxylamine Phényltoloxamine Diphénylpyraline Clemastine ```

Question 26

``` Quels sont les différentes molécules Éthylènediaminés ? ....................amine ..................amine ..................amine Antazoline ```

Answer 26

Pyrilamine Phéniramine Chlorphéniramine Antazoline

Question 27

Quels sont les différentes molécules Propylaminés (alkylamines) ? .............phéniramine ...........................phéniramine Triprolidine

Answer 27

Bromphéniramine Dexbromphéniramine Triprolidine

Question 28

Quels sont les différentes molécules Pipérazines ? ........zine ........zine ..............zine ...........zine (métabolite actif de hydroxyzine) ....................zine

Answer 28

Cyclizine Méclizine Hydroxyzine Cétirizine (métabolite actif de hydroxyzine) Lévocétirizine

Question 29

Quels sont les différentes molécules Tricyclique phénothiazine ? ......................azine ......................azine

Answer 29

Prométharazine | Triméprazine

Question 30

Quels sont les différentes molécules Tricyclique pipéridines ? ...............tadine ........tadine ............tadine ............tadine Kétotifène

Answer 30

Cyproheptadine Azatadine Loratadine Desloratadine Kétotifène

Question 31

Expliquer le principe de la formulation chimique du dimenhydrinate ? Dimenhydrinate est un sel formé entre la ........................... et la ..................................., => La ............................. a un effet stimulant au SNC => diminue effet sédatif de la ................................

Answer 31

Dimenhydrinate est un sel formé entre la diphenhydramine et la 8-chlorothéophylline => La 8-chlorothéophylline a un effet stimulant au SNC diminue effet sédatif de la diphenhydramine

Question 32

Décrire la biotransformation des antihistaminiques H1 de la première génération;

Answer 32

- Biotransformé au foie par : oxydation microsomique (P-450 --) surtout CYP3A4 et 2D6 - Interactions médicamenteuses au niveau pharmacodynamique/pharmacocinétique (Au 3A4/2D6) - Plupart des métabolites sont INactifs

Question 33

Les antihistaminiques de 1 ere génération sont bien absorbé per os et plus grande liposolubilité que 2ième génération ?

Answer 33

Vrai

Question 34

Décrire les propriétés pharmacocinétiques générales des antihistaminiques H1 de la première génération;

Answer 34

- Biodisponibilité de 50% due à l’effet premier passage hépatique - Volume distribution très grand et peu sélectifs pour récepteur H1 - Demi-vie assez longue, 20 hr et + sauf pour diphenhydramine 9 hr

Question 35

Quels sont les effets indésirables suite à l’interaction avec des récepteurs adrénergiques, cholinergiques, sérotoninergique et histaminique.

Answer 35

On sait que les antihistaminiques ont des effet ANTAGONISTE sur les récepteurs muscariniques, alpha adrénergiques, sérotoninergiques et histaminique 1- Effet antiCholinergique : => Augmente : Bouche sèche, Rétention urinaire, tachycardie 2- Effet antagoniste Alpha-Adrénergique : => Augmente : Hypotension, vertige, tachycardie 3- Effet antiSérotoninergique : => Augmente : Appétit 2- Effet antiHistaminique : => Augmente : Sédation, appétit => Diminue : Performance cognitive et psychomotrice

Question 36

Identifier les caractéristiques structurales des anti-H1 de 2ième génération ?

Answer 36

Comporte le groupement pipéridine dans la structure de cette famille (pipérazine, pipéridine, tricyclique piperidine) - Plus grand sélectivité aux récepteurs H1 que 1ière génération => Substitution amine terminal par groupement plus volumineux --) causant meilleure sélectivité, moins d’affinité pour les récepteurs muscariniques, plus d’affinité pour les récepteurs H1 que 1ière génération => Ajout de groupements polaires --) diminuant la liposolubilité --) moins de diffusion au SNC =========> Donc moins d’effet anticholinergiques, dépresseurs, etc (moins effets indésirables)

Question 37

Décrire leurs propriétés chimiques et pharmacocinétiques des anti-H1 de 2ième génération ?

Answer 37

- Bien absorbé per os - Volume de distribution très grand à cause de leur liposolubilité - Moins distribué au SNC que 1ère génération pour 2 raisons : => Moins liposoluble et substrat de transporteur de glycoprotéine-P (Pgp--) rejeté molécule dans le sang au niveau de la BHE

Question 38

``` Quels sont les anti-H1 de 2ième génération ? 1- Pipérazines Cétrizine (métabolite actif de hydroxyzine) Lévocétrizine 2- Pipéridines ............fénadine .......fénadine Levocabastine 3- Tricyclique pipéridines Loratadine Desloratadine Kétotifène ```

Answer 38

``` les anti-H1 de 2ième génération 1- Pipérazines Cétrizine (métabolite actif de hydroxyzine) Lévocétrizine 2- Pipéridines Fexofénadine Terfénadine Levocabastine 3- Tricyclique pipéridines Loratadine Desloratadine Kétotifène ```

Question 39

Identifier la structure générale des inhibiteurs de la libération d’histamine ?

Answer 39

Dérivée du benzopyrone => Suppriment libération histamine par les mastocytes, pas d’effet sur les récepteurs histaminiques comme : Khellin, cromoglycate sodique, nédocromil sodique, lodozamide