Chimie des antihistaminiques 4 Questions Flashcards
La structure de l’histamine: est un membre amines …………., Il est fait d’un groupement ………………. (base,pka-5,8) et d’un ………. ……………. (base,pka-9,4) distancée de … …………… au groupement aromatique
Histamine est un membre amines biogènes, Il est fait d’un groupement Imidazole (base,pka-5,8) et d’un amine primaire (base,pka-9,4) distancée de 2 carbones au groupement aromatique
Les tautomères sont des couples d’isomères de constitution interconvertibles par la réaction chimique réversible appelée tautomérisation. Dans la plupart des cas, la réaction se produit par migration d’un atome d’hydrogène
Effectivement
Suite à un déplacement de H+ combien de forme tautomèrique sont-ils possible dans un pH basique et neutre ?
2 formes tautomérique possibles à pH basique et neutre
Quels forme est la plus majoritaire à pH physiologique (7’4) ?
À pH physiologique la forme monocationique sur amine primaire est la plus majoritaire
Comment est formé l’histamine ?
L-histidine –> L-histidine décarboxylase (libération CO2) –> formation histamine
Histamine est dans …… ……. ……./……….., sauf à des ……………….. ………………, la Synthèse/stockage dans ………………….. et ………… ………………. Concentration plus élevé ……/…………./…………………………
Histamine est dans tous les tissus/organes, sauf à des concentrations différentes, la Synthèse/stockage dans mastocytes et leucocytes basophiles. Concentration plus élevé peau/poumons/tractus gastro-intestinal
Histamine existe-il dans tous les tissus et organes ?
Oui mais à concentration différentes
Ou la concentration de l’histamine est la plus élevée ?
- Peau
- Poumons
- Tractus gastro-intestinal
Ou se fait la synthèse et le stockage de l’histamine ?
- Mastocytes
- Basophile
La dégradation de l’histamine :
- Voie principale:
Histamine subit une …………………….. au groupe …………. (amine imidazole) par l’Imidazole-N-méthyltransférase –> ce qui donne un …………….. histamine (inactif) –>qui est ensuite ……………….. (amine primaire) par monoamine oxydase B donnant une ………. ……………..
- Voie secondaire: Histamine est …….. —-par diamine oxydase –> donnant ………….., peut subir par la suite une ……………. …. ……….. –) par la phosphoribosyl-tranférase –) devenant un …….. ………….
La dégradation de l’histamine :
- Voie principale:
Histamine subit une méthylation au groupe NH (amine imidazole) par l’Imidazole-N-méthyltransférase –) ce qui donne un méthyl histamine (inactif) –) qui est ensuite désaminé par monoamine oxydase B donnant une méthyl IMAA
- Voie secondaire: Histamine est désaminé (amine primaire) —- par diamine oxydase –) donnant IMAA, peut subir par la suite une conjugaison au ribose –) par la phosphoribosyl-tranférase –) devenant un IMAA riboside
L’histamine agit sur quels récepteurs ? ionotropique ou metabotropique ?
Récepteurs métabotropique (H1 à H4)
Les récepteurs H1 de l’histamine se trouve ou ?
Muscle lisse (tube digestif) Endothélium (poumon, vaisseau..)
SNC
Lorsque le récepteur H1 est activé il permet :
- Vaso……………………
- …………………. de la perméabilité capillaire
- Broncho……………
- ………………….. de la conduction auriculoventriculaire
- …………………. muscle lisse gastrique
- …………………. par stimulation nerfs périphériques (cutanés)
- Contrôle du sommeil (……………)
Lorsque le récepteur H1 est activé il permet :
- Vasodilation
- Augmentation de la perméabilité capillaire
- Bronchoconstriction
- Diminution de la conduction auriculoventriculaire
- Contraction muscle lisse gastrique
- Douleur/démengeasions par stimulation nerfs périphériques (cutanés)
- Contrôle du sommeil (l’éveil)
Ou se trouvent les récepteurs H2 ?
MUQUEUSE gastrique,
Muscle cardiaque,
Mastocytes,
Cerveau
Lorsque le récepteur H2 est activé il permet :
- ………………. sécrétion gastrique
- ……………….. de la sécrétion bronchique
- ………………….. muscle lisse vasculaire
- ……………….. (effet inotrope/chronotrope…..)
- …………………chimiotaxie éosinophile/neutrophile (= Mouvement non orienté d’une cellule ou d’un organisme en réponse à un stimulus chimique)
- Contrôle sécrétion gastrique
- Augmentation de la sécrétion bronchique
- Relaxation muscle lisse vasculaire
- Tachycardie (effet inotrope/chronotrope +)
- Ralentit chimiotaxie éosinophile/neutrophile (= Mouvement non orienté d’une cellule ou d’un organisme en réponse à un stimulus chimique)
Ou se trouvent les récepteurs H3 ?
- Plexus myentérique
- Neurones présynaptiques SNC
Lorsque le récepteur H3 est activé il permet :
Autorécepteur modulant (………….) synthèse/libération histamine/ autre transmetteurs au niveau neuronal
Autorécepteur modulant (diminuant) synthèse/libération histamine/ autre transmetteurs au niveau neuronal
Ou se trouvent les récepteurs H4 ?
Neutrophiles, Eosinophiles
lymphocyte T CD4
Lorsque le récepteur H4 est activé il permet :
- Libération …………(processus inflammatoires)
- ………………. … ……………. chimiotaxie
- Libération cytokines (processus inflammatoires)
- Augmentation de la chimiotaxie
Les récepteurs H1 existent sous deux formes ; activée (R*) et inactivée (R) :
- Histamine (agoniste ……..) agit juste avec la forme ………….. du récepteur
pour produire ses effets biologiques et l’interaction déplace l’équilibre vers la forme …………..
- Antihistaminique (agoniste ……………) réagissent avec la forme ……………. du récepteur et déplacent l’équilibre vers le forme ………….
Les récepteurs H1 existent sous deux formes ; activée (R) et inactivée (R) :
- Histamine (agonise endogene) agit juste avec la forme activée du récepteur
pour produire ses effets biologiques et l’interaction déplace l’équilibre vers la forme activée (R)
- Antihistaminique (agoniste inverse) réagissent avec la forme inactivée du récepteur (R) et déplacent l’équilibre vers le forme inactivée
L’histamine et les antihistaminiques se comportent comme des …………. ……………
L’histamine et les antihistaminiques se comportent comme des agonistes inverses.
Quels est l’effet de l’antihistaminique sur les récepteurs H2 ?
Aucun effet sur récepteur H2, mais effet antagonistes sur les récepteurs muscariniques, alphaadrénergiques et sérotoninergiques à différent degrés selon catégorie
Quels sont les différentes familles des antihistaminiques H1 ? (voir structure obligatoire dans le résumé)
1ere gener????
- ………….aminées (……………amines)
- ………….aminés
- ………….aminés (alkylamines)
- Pipérazines 2 generation
- Tricyclique …………..
- Tricyclique ………….. 2 generation
- Etheraminées (Ethanolamines)
- Éthylènediaminés
- Propylaminés (alkylamines)
- Pipérazines
- Tricyclique phénothiazine
- Tricyclique pipéridines
Quels est la difference entre Tricyclique phénothiazine et pipéridines ?
- Tricyclique phénothiazine (Y= S)
- Tricyclique pipéridines (Y= CH=CH)
Quels sont les différentes molécules d'Etheraminées ? Di..................... (.........) ...............amine ................amine ................amine Di.................... Clemastine
Dimenhydrinate (gravol) Diphenhydramine Doxylamine Phényltoloxamine Diphénylpyraline Clemastine
Quels sont les différentes molécules Éthylènediaminés ? ....................amine ..................amine ..................amine Antazoline
Pyrilamine
Phéniramine
Chlorphéniramine
Antazoline
Quels sont les différentes molécules Propylaminés (alkylamines) ?
………….phéniramine
………………………phéniramine
Triprolidine
Bromphéniramine
Dexbromphéniramine
Triprolidine
Quels sont les différentes molécules Pipérazines ?
……..zine
……..zine
…………..zine
………..zine (métabolite actif de hydroxyzine)
………………..zine
Cyclizine
Méclizine
Hydroxyzine
Cétirizine (métabolite actif de hydroxyzine)
Lévocétirizine
Quels sont les différentes molécules Tricyclique phénothiazine ?
………………….azine
………………….azine
Prométharazine
Triméprazine
Quels sont les différentes molécules Tricyclique pipéridines ?
……………tadine
……..tadine
…………tadine
…………tadine
Kétotifène
Cyproheptadine
Azatadine
Loratadine
Desloratadine
Kétotifène
Expliquer le principe de la formulation chimique du dimenhydrinate ?
Dimenhydrinate est un sel formé entre la ……………………… et la ……………………………..,
=> La ……………………….. a un effet stimulant au SNC => diminue effet sédatif de la …………………………..
Dimenhydrinate est un sel formé entre la diphenhydramine et la 8-chlorothéophylline
=> La 8-chlorothéophylline a un effet stimulant au SNC diminue effet sédatif de la diphenhydramine
Décrire la biotransformation des antihistaminiques H1 de la première génération;
- Biotransformé au foie par : oxydation microsomique (P-450 –) surtout CYP3A4 et 2D6
- Interactions médicamenteuses au niveau
pharmacodynamique/pharmacocinétique (Au 3A4/2D6) - Plupart des métabolites sont INactifs
Les antihistaminiques de 1 ere génération sont bien absorbé per os et plus grande liposolubilité que 2ième génération ?
Vrai
Décrire les propriétés pharmacocinétiques générales des antihistaminiques H1 de la première génération;
- Biodisponibilité de 50% due à l’effet premier passage hépatique
- Volume distribution très grand et peu sélectifs pour récepteur H1
- Demi-vie assez longue, 20 hr et + sauf pour diphenhydramine 9 hr
Quels sont les effets indésirables suite à l’interaction avec des récepteurs adrénergiques, cholinergiques,
sérotoninergique et histaminique.
On sait que les antihistaminiques ont des effet ANTAGONISTE sur les récepteurs muscariniques, alpha adrénergiques, sérotoninergiques et histaminique
1- Effet antiCholinergique :
=> Augmente : Bouche sèche, Rétention urinaire, tachycardie
2- Effet antagoniste Alpha-Adrénergique :
=> Augmente : Hypotension, vertige, tachycardie
3- Effet antiSérotoninergique :
=> Augmente : Appétit
2- Effet antiHistaminique :
=> Augmente : Sédation, appétit
=> Diminue : Performance cognitive et psychomotrice
Identifier les caractéristiques structurales des anti-H1 de 2ième génération ?
Comporte le groupement pipéridine dans la structure de cette famille (pipérazine, pipéridine, tricyclique piperidine)
- Plus grand sélectivité aux récepteurs H1 que 1ière génération
=> Substitution amine terminal par groupement plus volumineux –) causant meilleure sélectivité, moins d’affinité pour les récepteurs muscariniques, plus
d’affinité pour les récepteurs H1 que 1ière génération
=> Ajout de groupements polaires –) diminuant la liposolubilité –) moins de diffusion au SNC
=========> Donc moins d’effet anticholinergiques, dépresseurs, etc (moins effets indésirables)
Décrire leurs propriétés chimiques et pharmacocinétiques des anti-H1 de 2ième génération ?
- Bien absorbé per os
- Volume de distribution très grand à cause de leur liposolubilité
- Moins distribué au SNC que 1ère génération pour 2 raisons : => Moins liposoluble et substrat de transporteur de glycoprotéine-P (Pgp–) rejeté molécule dans le sang au niveau de la BHE
Quels sont les anti-H1 de 2ième génération ? 1- Pipérazines Cétrizine (métabolite actif de hydroxyzine) Lévocétrizine 2- Pipéridines ............fénadine .......fénadine Levocabastine 3- Tricyclique pipéridines Loratadine Desloratadine Kétotifène
les anti-H1 de 2ième génération 1- Pipérazines Cétrizine (métabolite actif de hydroxyzine) Lévocétrizine 2- Pipéridines Fexofénadine Terfénadine Levocabastine 3- Tricyclique pipéridines Loratadine Desloratadine Kétotifène
Identifier la structure générale des inhibiteurs de la libération d’histamine ?
Dérivée du benzopyrone
=> Suppriment libération histamine par les mastocytes, pas d’effet sur les récepteurs histaminiques
comme : Khellin, cromoglycate sodique, nédocromil sodique, lodozamide
