Chimie des antihistaminiques

Question 1

À l’examen, quelles sont les étapes à suivre pour bien répondre aux questions ?

Answer 1

1. Identifier les groupements ionisables
2. Estimer le pKa et le pH de l’environnement (souvent donné)
3. Déterminer la différence entre le pH et le pKa
4. Déterminer la propension à traverser les membranes sous forme neutre (Groupement polaire vs hydrophobe et log P)

Question 2

Quel est le mécanisme d’action des antihistaminiques ?

Answer 2

Ils bloquent les effets de l’histamine par inhibition compétitive

Question 3

La liaison des antihistaminiques sur les récepteurs de l’histamine est-elle réversible ou irréversible ?

Answer 3

Réversible

Question 4

Nomme deux conditions dans lesquelles les antihistaminiques peuvent être utilisé

Answer 4

• Allergies diverses
• Antiémétique dans les vertiges

Question 5

Quels sont les éléments de la structure de l’histamine ?

Answer 5

• Un imidazole (groupement aromatique) (pKa = 5.8)
• Une amine primaire (pKa = 9.4)
• Une chaîne éthyle entre l’amine et l’imidazole

Question 6

Quel groupement sur l’histamine est ionisé à pH physiologique ?

Answer 6

L’amine (pKa = 9.4)

Question 7

Qui suis-je ? Je correspond à deux espèces chimiques ne différant que par un réarrangement électronique, notamment grâce au déplacement d’un proton et d’une double liaison

Answer 7

Des tautomères

Question 8

Vrai ou Faux ? L’histamine peut se retrouver sous forme neutre, monocationique ou bicationique, mais elle est majoritairement présente sous sa forme bicationique au pH physiologique

Answer 8

Faux, le pH physiologique est d’environ 7.4. Ainsi, l’amine (pKa = 9.4) sera ionisée, mais pas l’imidazole (pKa = 5.8). C’est donc la forme monocationique qui est majoritaire (environ 96,6%)

Question 9

Comment s’effectue la biosynthèse d’histamine ?

Answer 9

Par une transformation de la L-histidine par la L-histidine-décarboxylase

Question 10

Vrai ou Faux ? Les concentrations de l’histamine sont particulièrement élevées au niveau de la peau, des poumons et du tractus gastro-intestinal

Answer 10

Vrai

Question 11

Quelles sont les deux voies de biodégradation de l’histamine ?

Answer 11

• Via la méthylation du groupe NH de l’imidazole par la N-méthyltransférase suivi d’une désamination par la MAO-B
• Via une désamination oxydative par la DAO (diamine oxydase)

Question 12

Vrai ou Faux ? Les métabolites de l’histamine sont peu actifs et hydrosolubles ce qui fait qu’ils sont éliminés dans les selles

Answer 12

Faux, ils sont éliminés dans l’urine

Question 13

Où se retrouve principalement les 4 types de récepteurs histaminiques ?

Answer 13

H1 : Musculature lisse, endothélium et SNC
H2 : Muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes et cerveau
H3 : Neurones présynaptiques du SNC et du plexus myentérique
H4 : Eosinophiles, neutrophiles et lymphocytes Th

(Les premiers de chaque type sont les plus importants)

Question 14

Dite à quel récepteur histaminiques sont relatifs les effets biologiques suivants :

• Contrôle la sécrétion gastrique
• Augmente les sécrétions bronchiques
• Relaxe les muscles lisses vasculaires
• Tachycardie

Answer 14

Récepteur H2

Question 15

Dite à quel récepteur histaminiques sont relatifs les effets biologiques suivants :

• Libération de cytokines dans le processus inflammatoires
• Augmentation de la chimiotaxie

Answer 15

Récepteur H4

Question 16

Dite à quel récepteur histaminiques sont relatifs les effets biologiques suivants :

• Vasodilatation
• Augmentation de la perméabilité capillaire
• Bronchoconstriction
• Contraction du muscle lisse gastrique
• Stimulation des nerfs périphériques causant douleur et démangeaisons
• Effets excitateurs au niveau du SNC (régulation du sommeil / éveil)

Answer 16

Récepteur H1

Question 17

Dite à quel récepteur histaminiques sont relatifs les effets biologiques suivants :

• Autorécepteur qui module/diminue la synthèse et la libération de l’histamine

Answer 17

Récepteur H3

Question 18

Vrai ou Faux ? Les récepteurs H1 existent sous deux forme : activée ou inactivée. Toutefois, l’histamine et les antihistaminiques réagissent seulement avec la forme activée du récepteur

Answer 18

Faux, la plupart des antihistaminiques réagissent avec la forme inactivée du récepteur pour déplacer l’équilibre dans ce sens. Ils se comportent donc comme des agonistes inverses

Question 19

Quelles sont les 3 différentes liaisons entre les anti-H1 et les récepteurs H1 ?

Answer 19

• 1 liaison ionique
• 2 liaisons hydrophobes

Question 20

Vrai ou Faux ? Les anti-H1 se lie au même site que l’histamine sur le récepteur H1

Answer 20

Faux, ils ont chacun un site de liaison spécifique

Question 21

Quelles sont les 4 composantes de la structure générale des anti-H1 ?

Answer 21

• Une amine tertiaire (plus active que les amines secondaires)
• Un X (variable)
• Deux substituants liposolubles accrochés sur le X
• Un espaceur entre l’amine et le X

Question 22

Parmi les énoncés suivants, lequel n’est pas un récepteur sur lequel les anti-H1ont des effets ?

• Muscariniques
• H2
• Adrénergiques
• Sérotoninergiques

Answer 22

H2

Question 23

D’où vient l’effet sédatif des anti-H1 ?

Answer 23

De l’interaction avec les récepteurs H1 au niveau du SNC

Question 24

Vrai ou Faux ? Les anti-H1 traversent les membranes et interagissent avec les récepteurs sous leur forme ionisée

Answer 24

Faux, ils traversent les membranes sous leur forme neutre

Question 25

Quelles sont les caractéristiques structurelles des dérivés étheraminés (éthanolamines) ?

Answer 25

- Un amine tertiaire - Un éther comme X - Deux groupements aromatiques sur l'éther

Question 26

Quel choix parmi les suivants n'est pas un médicament dérivés étheraminés (éthanolamines) ? - Diphenhydramine - Dimenhydrinate - Pyrilamine - Doxylamine - Phényltoloxamine - Diphénylpyraline

Answer 26

La pyrilamine

Question 27

Comment nomme-t-on le sel formé entre la diphenhydramine et la 8-chlorothéophylline ?

Answer 27

Le dimenhydrinate (gravol)

Question 28

Vrai ou Faux ? L'effet stimulant de la 8-chlorothéophylline réduit l'effet sédatif

Answer 28

Vrai

Question 29

Quelle est la différence entre les dérivés éthylènediaminés et étheraminés ?

Answer 29

L'éther (O) en X est remplacé par un amine (N)

Question 30

Nomme un médicament dérivés des éthylènediaminés

Answer 30

La pyrilamine

Question 31

Vrai ou Faux ? Les deux amines sur la pyrilamine font d'elle une molécule très basique

Answer 31

Faux, elle est vraiment moins basique qu'elle en a l'air

Question 32

Quelle est la différence entre les dérivés propylaminés (alkylamines) et les deux premières classes de dérivés abordés ?

Answer 32

Le N ou le O du X est remplacé par un C, ce qui crée un carbone asymétrique

Question 33

Quel est l'énantiomère le plus actif des dérivés propylaminés ?

Answer 33

L'énantiomère dextro (configuration S)

Question 34

Nomme des médicaments dérivés propylaminés (alkylamines)

Answer 34

- Phéniramine et ses dérivés (chlorphéniramine, Bromphéniramine, dexbromphéniramine) - Triprolidine

Question 35

Nomme une caractéristique spécifique à la triprolidine

Answer 35

Son isomère trans (E) est 1000 fois plus actif que l'isomère cis (Z)

Question 36

Qu'est-ce qu'une pipérazine ?

Answer 36

Un cycle à deux azotes

Question 37

Quelle est la caractéristique qui différencie les dérivés pipérazines ?

Answer 37

Ils possèdent des substituants plus liposolubles sur l'azote terminal. Ils sont également moins basique et se retrouvent davantage sous forme neutre au pH physiologique ce qui leur permet de traverser facilement les barrières. Ils ont donc des effets importants au niveau du SNC

Question 38

Nomme deux dérivés pipérazines de première génération

Answer 38

- Méclizine - Hydroxyzine

Question 39

Quelles sont les deux familles de dérivés tricycliques ?

Answer 39

- Phénothiazines - Pipéridines

Question 40

Quelle est la particularité des dérivés tricycliques pipéridines ?

Answer 40

Ils ont moins d'effets sur les récepteurs alpha-adrénergiques et muscariniques, dopaminergiques et sérotoninergiques

Question 41

Lequel des tricycliques pipéridines de première génération est le plus actif de sa série ?

Answer 41

L'azatadine

Question 42

Vrai ou Faux ? Les antihistaminiques ont une biodisponibilité d'environ 90%

Answer 42

Faux, ils sont bien absorbés, mais leur biodisponibilité est d'environ 50% à cause de l'effet de premier passage hépatique

Question 43

Vrai ou Faux ? Les antihistaminiques impliquent les cytochromes P 2DC et 3A4 et ils sont impliqués dans plusieurs interactions pharmacodynamique, pharmacocinétique et pharmacologique

Answer 43

Vrai

Question 44

Vrai ou Faux ? La demi-vie des antihistaminiques en généralement assez courte

Answer 44

Faux, dans la plupart des cas, elle est assez longue

Question 45

Qu'est-ce qui explique le manque de sélectivité des antihistaminiques pour les récepteurs H1 ?

Answer 45

La structure des récepteurs H1, adrénergiques, cholinergiques et sérotoninergique est similaire

Question 46

Vrai ou Faux ? Les métabolites des antihistaminiques sont tous inactifs

Answer 46

Faux, il y en a quelques-uns d'actif, surtout en deuxième génération

Question 47

Quelle caractéristique des anti-H1 de première réaction est responsable des effets secondaires engendrés ?

Answer 47

Leur manque de sélectivité qui leur permet d'agir sur d'autres récepteurs

Question 48

Quel est l'avantage des anti-H1 de deuxième réaction ?

Answer 48

Ils ont une plus grande sélectivité pour les récepteurs H1 ce qui diminue les effets dépresseurs du SNC

Question 49

Quelles modifications structurelles permettent aux anti-H1 de deuxième génération d'être plus sélectifs ?

Answer 49

1. Substitution de l'amine terminale par des groupements plus volumineux : Moins d'affinité pour les récepteurs M et plus d'affinité pour les récepteurs H1 2. Ajout de groupements polaires : diminue leur liposolubilité et leur diffusion au niveau du SNC

Question 50

Nomme 3 médicaments dérivés pipéridines de deuxième génération

Answer 50

- Terfénadine - Fexofénadine - Bilastine

Question 51

Quel est le lien entre la terfénadine et la fexofénadine ?

Answer 51

La féxofénadine est le métabolite de la terfénadine. Il a été introduit car la terfénadine avait des effets cardiovasculaires (intervalle QT)

Question 52

Qu'est-ce que l'on veut dire quand on dit que la fexofénadine forme un zwitterion au pH physiologique ?

Answer 52

Cela signifie que la molécule est formée d'une charge négative et une charge positive ce qui la rend globalement neutre

Question 53

Qu'est-ce qui fait que les dérivés pipéridines ont une durée d'action plus longue que les anti-H1 de première génération T

Answer 53

Ils ont un site d'ancrage supplémentaire avec une liaison ionique de plus

Question 54

Comment appelle-t-on le dérivé pipérazine de deuxième génération qui est un métabolite actif de l'hydroxyzine

Answer 54

La cétirizine

Question 55

Quel énantiomère de la cétirizine est le plus actif ?

Answer 55

L'énantiomère R

Question 55

Nomme deux dérivés tricycliques pipéridines de deuxième génération et quel est le lien entre les deux ?

Answer 55

La loratadine et son métabolite actif la desloratadine

Question 56

Qui de la loratadine et de la desloratadine est le plus puissant ?

Answer 56

La loratadine ne se lie pas fortement au récepteur. La desloratadine est environ 4 fois plus puissante

Question 57

Le kétotifène et l'olopatadine sont deux autres produits pharmaceutiques de la famille des tricycliques. Quel est leur mécanisme d'action particulier ?

Answer 57

Ce sont des stabilisants mastocytaires, ce qui fait qu'il inhibe la libération d'histamine par les mastocytes

Question 58

Quelles sont les deux caractéristiques qui font en sorte que les anti-H1 de deuxième génération n'entrent peu dans le SNC ?

Answer 58

- L'ajout de groupements polaires qui les rendent moins liposolubles - Ils sont des substrats du transporteur glycoprotéine-P (Pgp) dans la barrière hémato-encéphalique et sont rejetés dans le sang

Question 59

De quelle famille proviennent les produits pharmaceutiques suivants ? - Cromoglycate sodique - Nédocromil sodique - Lodoxamide

Answer 59

Ce sont des inhibiteurs de la libération de l'histamine

Question 60

Vrai ou Faux ? Les dérivés de la chromone (benzopyrone) ne sont pas disponible oralement

Answer 60

Vrai, ils sont distribué sous forme topique