Chimie des antihistaminiques Flashcards
À l’examen, quelles sont les étapes à suivre pour bien répondre aux questions ?
- Identifier les groupements ionisables
- Estimer le pKa et le pH de l’environnement (souvent donné)
- Déterminer la différence entre le pH et le pKa
- Déterminer la propension à traverser les membranes sous forme neutre (Groupement polaire vs hydrophobe et log P)
Quel est le mécanisme d’action des antihistaminiques ?
Ils bloquent les effets de l’histamine par inhibition compétitive
La liaison des antihistaminiques sur les récepteurs de l’histamine est-elle réversible ou irréversible ?
Réversible
Nomme deux conditions dans lesquelles les antihistaminiques peuvent être utilisé
- Allergies diverses
- Antiémétique dans les vertiges
Quels sont les éléments de la structure de l’histamine ?
- Un imidazole (groupement aromatique) (pKa = 5.8)
- Une amine primaire (pKa = 9.4)
- Une chaîne éthyle entre l’amine et l’imidazole
Quel groupement sur l’histamine est ionisé à pH physiologique ?
L’amine (pKa = 9.4)
Qui suis-je ? Je correspond à deux espèces chimiques ne différant que par un réarrangement électronique, notamment grâce au déplacement d’un proton et d’une double liaison
Des tautomères
Vrai ou Faux ? L’histamine peut se retrouver sous forme neutre, monocationique ou bicationique, mais elle est majoritairement présente sous sa forme bicationique au pH physiologique
Faux, le pH physiologique est d’environ 7.4. Ainsi, l’amine (pKa = 9.4) sera ionisée, mais pas l’imidazole (pKa = 5.8). C’est donc la forme monocationique qui est majoritaire (environ 96,6%)
Comment s’effectue la biosynthèse d’histamine ?
Par une transformation de la L-histidine par la L-histidine-décarboxylase
Vrai ou Faux ? Les concentrations de l’histamine sont particulièrement élevées au niveau de la peau, des poumons et du tractus gastro-intestinal
Vrai
Quelles sont les deux voies de biodégradation de l’histamine ?
- Via la méthylation du groupe NH de l’imidazole par la N-méthyltransférase suivi d’une désamination par la MAO-B
- Via une désamination oxydative par la DAO (diamine oxydase)
Vrai ou Faux ? Les métabolites de l’histamine sont peu actifs et hydrosolubles ce qui fait qu’ils sont éliminés dans les selles
Faux, ils sont éliminés dans l’urine
Où se retrouve principalement les 4 types de récepteurs histaminiques ?
H1 : Musculature lisse, endothélium et SNC
H2 : Muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes et cerveau
H3 : Neurones présynaptiques du SNC et du plexus myentérique
H4 : Eosinophiles, neutrophiles et lymphocytes Th
(Les premiers de chaque type sont les plus importants)
Dite à quel récepteur histaminiques sont relatifs les effets biologiques suivants :
- Contrôle la sécrétion gastrique
- Augmente les sécrétions bronchiques
- Relaxe les muscles lisses vasculaires
- Tachycardie
Récepteur H2
Dite à quel récepteur histaminiques sont relatifs les effets biologiques suivants :
- Libération de cytokines dans le processus inflammatoires
- Augmentation de la chimiotaxie
Récepteur H4
Dite à quel récepteur histaminiques sont relatifs les effets biologiques suivants :
- Vasodilatation
- Augmentation de la perméabilité capillaire
- Bronchoconstriction
- Contraction du muscle lisse gastrique
- Stimulation des nerfs périphériques causant douleur et démangeaisons
- Effets excitateurs au niveau du SNC (régulation du sommeil / éveil)
Récepteur H1
Dite à quel récepteur histaminiques sont relatifs les effets biologiques suivants :
- Autorécepteur qui module/diminue la synthèse et la libération de l’histamine
Récepteur H3
Vrai ou Faux ? Les récepteurs H1 existent sous deux forme : activée ou inactivée. Toutefois, l’histamine et les antihistaminiques réagissent seulement avec la forme activée du récepteur
Faux, la plupart des antihistaminiques réagissent avec la forme inactivée du récepteur pour déplacer l’équilibre dans ce sens. Ils se comportent donc comme des agonistes inverses
Quelles sont les 3 différentes liaisons entre les anti-H1 et les récepteurs H1 ?
- 1 liaison ionique
- 2 liaisons hydrophobes
Vrai ou Faux ? Les anti-H1 se lie au même site que l’histamine sur le récepteur H1
Faux, ils ont chacun un site de liaison spécifique
Quelles sont les 4 composantes de la structure générale des anti-H1 ?
- Une amine tertiaire (plus active que les amines secondaires)
- Un X (variable)
- Deux substituants liposolubles accrochés sur le X
- Un espaceur entre l’amine et le X
Parmi les énoncés suivants, lequel n’est pas un récepteur sur lequel les anti-H1ont des effets ?
- Muscariniques
- H2
- Adrénergiques
- Sérotoninergiques
H2
D’où vient l’effet sédatif des anti-H1 ?
De l’interaction avec les récepteurs H1 au niveau du SNC
Vrai ou Faux ? Les anti-H1 traversent les membranes et interagissent avec les récepteurs sous leur forme ionisée
Faux, ils traversent les membranes sous leur forme neutre
Quelles sont les caractéristiques structurelles des dérivés étheraminés (éthanolamines) ?
- Un amine tertiaire
- Un éther comme X
- Deux groupements aromatiques sur l’éther
Quel choix parmi les suivants n’est pas un médicament dérivés étheraminés (éthanolamines) ?
- Diphenhydramine
- Dimenhydrinate
- Pyrilamine
- Doxylamine
- Phényltoloxamine
- Diphénylpyraline
La pyrilamine
Comment nomme-t-on le sel formé entre la diphenhydramine et la 8-chlorothéophylline ?
Le dimenhydrinate (gravol)
Vrai ou Faux ? L’effet stimulant de la 8-chlorothéophylline réduit l’effet sédatif
Vrai
Quelle est la différence entre les dérivés éthylènediaminés et étheraminés ?
L’éther (O) en X est remplacé par un amine (N)
Nomme un médicament dérivés des éthylènediaminés
La pyrilamine
Vrai ou Faux ? Les deux amines sur la pyrilamine font d’elle une molécule très basique
Faux, elle est vraiment moins basique qu’elle en a l’air
Quelle est la différence entre les dérivés propylaminés (alkylamines) et les deux premières classes de dérivés abordés ?
Le N ou le O du X est remplacé par un C, ce qui crée un carbone asymétrique
Quel est l’énantiomère le plus actif des dérivés propylaminés ?
L’énantiomère dextro (configuration S)
Nomme des médicaments dérivés propylaminés (alkylamines)
- Phéniramine et ses dérivés (chlorphéniramine, Bromphéniramine, dexbromphéniramine)
- Triprolidine
Nomme une caractéristique spécifique à la triprolidine
Son isomère trans (E) est 1000 fois plus actif que l’isomère cis (Z)
Qu’est-ce qu’une pipérazine ?
Un cycle à deux azotes
Quelle est la caractéristique qui différencie les dérivés pipérazines ?
Ils possèdent des substituants plus liposolubles sur l’azote terminal. Ils sont également moins basique et se retrouvent davantage sous forme neutre au pH physiologique ce qui leur permet de traverser facilement les barrières. Ils ont donc des effets importants au niveau du SNC
Nomme deux dérivés pipérazines de première génération
- Méclizine
- Hydroxyzine
Quelles sont les deux familles de dérivés tricycliques ?
- Phénothiazines
- Pipéridines
Quelle est la particularité des dérivés tricycliques pipéridines ?
Ils ont moins d’effets sur les récepteurs alpha-adrénergiques et muscariniques, dopaminergiques et sérotoninergiques
Lequel des tricycliques pipéridines de première génération est le plus actif de sa série ?
L’azatadine
Vrai ou Faux ? Les antihistaminiques ont une biodisponibilité d’environ 90%
Faux, ils sont bien absorbés, mais leur biodisponibilité est d’environ 50% à cause de l’effet de premier passage hépatique
Vrai ou Faux ? Les antihistaminiques impliquent les cytochromes P 2DC et 3A4 et ils sont impliqués dans plusieurs interactions pharmacodynamique, pharmacocinétique et pharmacologique
Vrai
Vrai ou Faux ? La demi-vie des antihistaminiques en généralement assez courte
Faux, dans la plupart des cas, elle est assez longue
Qu’est-ce qui explique le manque de sélectivité des antihistaminiques pour les récepteurs H1 ?
La structure des récepteurs H1, adrénergiques, cholinergiques et sérotoninergique est similaire
Vrai ou Faux ? Les métabolites des antihistaminiques sont tous inactifs
Faux, il y en a quelques-uns d’actif, surtout en deuxième génération
Quelle caractéristique des anti-H1 de première réaction est responsable des effets secondaires engendrés ?
Leur manque de sélectivité qui leur permet d’agir sur d’autres récepteurs
Quel est l’avantage des anti-H1 de deuxième réaction ?
Ils ont une plus grande sélectivité pour les récepteurs H1 ce qui diminue les effets dépresseurs du SNC
Quelles modifications structurelles permettent aux anti-H1 de deuxième génération d’être plus sélectifs ?
- Substitution de l’amine terminale par des groupements plus volumineux : Moins d’affinité pour les récepteurs M et plus d’affinité pour les récepteurs H1
- Ajout de groupements polaires : diminue leur liposolubilité et leur diffusion au niveau du SNC
Nomme 3 médicaments dérivés pipéridines de deuxième génération
- Terfénadine
- Fexofénadine
- Bilastine
Quel est le lien entre la terfénadine et la fexofénadine ?
La féxofénadine est le métabolite de la terfénadine. Il a été introduit car la terfénadine avait des effets cardiovasculaires (intervalle QT)
Qu’est-ce que l’on veut dire quand on dit que la fexofénadine forme un zwitterion au pH physiologique ?
Cela signifie que la molécule est formée d’une charge négative et une charge positive ce qui la rend globalement neutre
Qu’est-ce qui fait que les dérivés pipéridines ont une durée d’action plus longue que les anti-H1 de première génération T
Ils ont un site d’ancrage supplémentaire avec une liaison ionique de plus
Comment appelle-t-on le dérivé pipérazine de deuxième génération qui est un métabolite actif de l’hydroxyzine
La cétirizine
Quel énantiomère de la cétirizine est le plus actif ?
L’énantiomère R
Nomme deux dérivés tricycliques pipéridines de deuxième génération et quel est le lien entre les deux ?
La loratadine et son métabolite actif la desloratadine
Qui de la loratadine et de la desloratadine est le plus puissant ?
La loratadine ne se lie pas fortement au récepteur. La desloratadine est environ 4 fois plus puissante
Le kétotifène et l’olopatadine sont deux autres produits pharmaceutiques de la famille des tricycliques. Quel est leur mécanisme d’action particulier ?
Ce sont des stabilisants mastocytaires, ce qui fait qu’il inhibe la libération d’histamine par les mastocytes
Quelles sont les deux caractéristiques qui font en sorte que les anti-H1 de deuxième génération n’entrent peu dans le SNC ?
- L’ajout de groupements polaires qui les rendent moins liposolubles
- Ils sont des substrats du transporteur glycoprotéine-P (Pgp) dans la barrière hémato-encéphalique et sont rejetés dans le sang
De quelle famille proviennent les produits pharmaceutiques suivants ?
- Cromoglycate sodique
- Nédocromil sodique
- Lodoxamide
Ce sont des inhibiteurs de la libération de l’histamine
Vrai ou Faux ? Les dérivés de la chromone (benzopyrone) ne sont pas disponible oralement
Vrai, ils sont distribué sous forme topique
