Chimie des antifongiques Flashcards
3 groupes principaux de champignons qui causent les pathologies humaines (et exemples importants) :
- Moississures (filamenteux)
- Dermatophytes
- Aspergillus Fumigatus - Levures
- Cryptococcus neoformans
- Candida albicans - Dimorphes
- Histoplasma capsulatum
Différences importantes entre les cellules de champignons et humaines:
Les champignons sont aussi des eucaryotes MAIS ils:
- ont une paroi cellulaire
- utilisent de l’ergostérol dans la membrane plasmique (au lieu du cholestérol)
Synthèse de la membrane plasmique chez les champignons
• La synthèse des deux stérols est commune aux mammifères jusqu’au squalène puis diverge.
• L’inhibition des enzymes en aval du squalène constitue une stratégie pour le développement d’antifongiques sélectifs
= Les 2 cibles enzymatiques les plus exploitées sont:
- La squalène époxidase (Squalene → Lanostérol)
- La 14a-stérol déméthylase ou CYP51
(Lanostérol → Ergostérol)
Mécanisme d’action des allylamines
⛔squalène époxidase
= ↓ stérol membranes et ↑ toxique de squalène
humains ont cette enzyme aussi mais allylamines 2500x + sélectif pour enzyme fongique
Spectre d’activité de la terbinafine
= Allylamine • Dermatophytes • Candida spp. (activité variable) • Histoplasma capsulatum • Blastomyces dermatitidis • Sporothrix schenckii
Résistance à la terbinafine
(= Allylamine) FAIBLE Mécanismes : – Pompes à efflux – Mutations d’acides aminés – Amplification du gène cible (Erg1) – Introduction de copies supplémentaires du gène cible
Interactions médicamenteuses des allylamines
Peu d’interactions cliniquement significatives
- Inhibiteur du CYP 2D6 (puissant)
↑ Cp antidépresseurs tricycliques + ISRS (paroxétine) + clozapine
- Inducteur du CYP3A4 (faible)
↓ Cp cyclosporine
Indications générales des allylamines
- Onchomycose (main et pied)
- Tinea capitis
Caractéristiques du kétoconazole
✔️ Dermatophytes (azole le + efficace)
• SEUL imidazole à être bien absorbé per os dépend acidité estomac
• Provoque une nécrose hépatique et une suppression de l’activité des surrénales.
• Inhibiteur des CYP3A4, 2C9, 1A2 et faible inhibiteur du CYP2C19 (n’est donc pas substrat des P450)
Mécanisme d’action des azoles
⛔14a-stérol déméthylase ou CYP51 qui transforme le Lanostérol en Ergostérol
Nommez 4 triazoles importants et les cytochromes qu’ils inhibent
- Fluconazole ☢CYP2C9 et 2C19 - Voriconazole ☢CYP 2C9, 2C19 et 3A4 - Itraconazole ☢CYP3A4 - Posaconazole ☢CYP3A4
La résistance des Aspergillus aux azoles
La résistance aux azoles chez Aspergillus est entre-autre attribuée à la présence de 2 isoformes de 14a-déméthylases, CYP51A et CYP51B (enzyme inhibée). Aspergillus CYP51B est sensible au VORInazole et ITRAconazole tandis que le POSAconazole est actif contre les 2 isoformes.
Mécanismes de résistance aux azoles
• Modification de la 14-a-stérol déméthylase (mutation du gène ERG11)
– Modification d’un acide aminé à la position M220 =
tous les azoles ET position G54 = itraconazole au posaconazole seulement
• Pompes à efflux impliquées dans la résistance au fluconazole et à l’itraconazole
• Diminution de la perméabilité de la membrane fongique
Quel azole a la plus faible absorption?
Le posaconasole.. (10-45%)
Quel azole est éliminé majoritairement sous forme inchangée ?
Fluconazole
Interactions des azoles
↑ Cp des:
□ benzodiazépines (midazolam, triazolam)
□ cyclosporine, sirolimus, tacrolimus
□ inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
□ inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
□ statines
□ Warfarine
- ↓ Cp AZOLES causée par rifampin et phénytoïne
- ↓ Cp ITRAconazole par carbamazépine, phénobarbital et jus pamplemousse
Indications générales des azoles
Dépend du spectre d’action de chaque agent
- Tx Prophylaxique (fluconazole pour les candidoses / posaconazole et voriconazole pour aspergillose invasive)
- Candidoses
- Aspergilloses
- Méningites à Creptoccoccus (fluconazole)
Les azoles et leur spectre d’action
- KÉTOconazole ✔️Dermatophytes - FLUconazole ✔️Candida et Cryptococcus - VORIconazole ✔️Cryptococcus, aspergillus et candida R - ITRAconazole ✔️Cryptococcus, aspergillus et candida - POSAconazole ✔️Cryptococcus, aspergillus R et candida R
Azoles qui agissent sur aspergillus
- Voriconazole
- Itraconazole
- Posaconazole (+ efficace résistance)
Azoles qui agissent sur candida
- Fluconazole
- Voriconazole (aussi souche résistante)
- Itraconazole
- Posaconazole (aussi souche résistante)
(donc tous sauf KÉTO)
Azoles qui agissent sur crytoccocus neoformans
- Fluconazole
- Voriconazole
- Itraconazole
- Posaconazole
(donc tous sauf KÉTO)
Mécanisme d’action des échinocandines
⛔synthèse du b(1-3)-D-glucan, un composant essentiel de la paroi fongique
= stress osmotique et lyse des cellules fongiques
Spectre d’action des échinocandines
Elles sont actives contre Candida sp. (même les résistants aux autres agents) et contre les Aspergillus azole-résistants. Pas actives contre Cryptoccoccus neoformans.
Interactions des échinocandines
beaucoup moins que les azoles - Caspofungine ↓ Cp par inducteur CYP3A4 ↑ Cp par cyclosporine - Micafungine ↑ Cp par itraconazole, nifédipine, sirolimus - Anidulafungine ↑ Cp par cyclosporine
Mécanisme d’action de l’amphotéricine B
Molécule amphiphile : partie hydrophobe intéragit avec l’ergostérol dans la membrane plasmique et partie hydrophile permet de former un canal = fuite d’électrolytes et de petite molécules = mort cellulaire
Explications de la baisse de toxicité des formulations liposomiques d’amphotéricine B
- perméabilité accrue des vaisseaux sanguins au site d’infection versus les normaux et qui permet le passage des particules liposomiques et complexes lipidiques;
- les formulations lipidiques transfèrent l’amphotéricine B plus efficacement aux cellules qui contiennent de l’ergostérol qu’aux cellules avec du cholestérol.
Classes d’antifongiques et leurs mécanismes d’action
A. Inhibiteurs de la synthèse de l’ergostérol
- Allylamines = ⛔squalène époxidase
- Azoles = ⛔14a-stérol déméthylase ou CYP51
B. Inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire
Échonocardines = ⛔synthèse du b(1-3)-D-glucan, un composant essentiel de la paroi fongique.
C. Destabilisateurs de la membrane plasmique
Amphotéricine B : partie hydrophobe intéragit avec l’ergostérol dans la membrane plasmique et partie hydrophile permet de former un canal = fuite d’électrolytes et de petite molécules = mort cellulaire
