Chimie des antibactériens Flashcards
3 différences majeures entre les cellules bactériennes et animales
La cellule bactérienne :
- possède une paroi cellulaire en plus de la membrane plasmique. (indispensable à leur survie)
- ne possède pas de noyau ni d’organelles (e.g. mitochondries, etc…)
- utilise des voies biochimiques différentes.
3 catégories majeures de cibles d’action des antibactériens
- Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
- Inhibition de la synthèse et fonction de l’ADN (métabolisme et réplication)
- Perturbation de la synthèse protéique (traduction et transcription)
les 4 principaux antibiotiques ayant comme cible l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
- Les pénicillines
- acide clavulanique est un inhibiteur des b-lactamases
- Les céphalosporines
- Vancomycines
- Bacitracine
les 5 principaux antibiotiques ayant comme cible l’inhibition de la synthèse protéique
- Les tétracyclines
- Chloramphénicol
- Les macrolides
- Les lincosamides
- Linézolide
Les mécanismes responsables du développement de la résistance aux antibiotiques sont:
- Enzymes inactivants qui détruisent le médicament.
- Diminution de l’accumulation de l’antibiotique. (membrane devient imperméable ou augmentation de l’efflux)
- Altération du site de liaison.
- Développement de voies métaboliques alternatives
les 4 principaux antibiotiques ayant comme cible l’inhibition de la synthèse et fonction de l’ADN
A. Inhibiteurs du métabolisme cellulaire (antimétabolites)
- Sulfonamides
- Analogues du folate
B. Inhibiteurs de la transcription et réplication de l’ADN
- Quinolones et fluoroquinolones
Quelle caractéristique le seul groupement modifiable des sulfonamides doit-il avoir pour augmenter l’activité?
Cela doit être un ❗️électroattracteur❗️ = ↑ acidité du NH = ↑ solubilité (+ ionisé) = ↓ toxicité
(empêche le blocage des tubules rénaux) = ↑ activité
Pourquoi les sulfonamides, qui inhibent la biosynthèse de l’acide folique, n’ont pas d’impact négatif sur les cellules humaines?
Puisque l’humain ne synthétise pas d’acide folique. Cela provient de notre alimentation. Ainsi, nous ne possédons pas les enzymes pour sa synthèse, contrairement aux bactéries,
Comment les sulfonamides inhibent la biosynthèse de l’acide folique?
Bactériostatique
• Les sulfonamides sont des inhibiteurs compétitifs de la dihydroptéroate synthase.
• Ils miment le PABA au site catalytique = bloquent la production des bases azotés et de certains acides aminés
Les sulfonamides miment quelle molécule présente dans les bactéries ?
Le PABA (acide para-aminobenzoïque)
3 mécanismes de résistances aux sulfonamides
- Enzyme dihydroptéroate synthase avec moins d’affinité envers les sulfonamides
- Surproduction de PABA. ex: des staphylococci résistants produise 70X plus de PABA.
- Augmentation de la perméabilité
Comment les analogues du folate inhibent la biosynthèse de l’acide folique?
La triméthoprime, par exemple, inhibe la dihydrofolate réductase (DHFR) qui transforme le dihydrofolate en tétrahydrofolate (précurseur de purines..)
Quelle est la conséquence d’un fluor en position 6 sur un fluoroquinolone ?
↑ l’activité et la lipophilicité👍
Quelle est la conséquence d’un fluor en position 8 sur un fluoroquinolone ?
↑ l’activité mais aussi une photosensibilité induite👎
Quelle est la conséquence d’un hétérocycle en 7 sur un fluoroquinolone ?
élargit le spectre d’activité mais ↑ la liaison au récepteur GABA qui cause des effets secondaires au SNC.👎
Quelle est la conséquence d’un cyclopropyl en 1 sur un fluoroquinolone ?
élargit le spectre d’activité👍
Sur quelle propriété antibactérienne une modification de la position 1 sur un fluoroquinolone agit-elle?
Sur le spectre d’activité
Sur quelle propriété antibactérienne une modification de la position 7 sur un fluoroquinolone agit-elle?
Sur le spectre d’activité
Sur quelle propriété antibactérienne une modification de la position 6 sur un fluoroquinolone agit-elle?
La pénétration de la paroi cellulaire (lipophilicité)
Quelle est l’incompatibilité chimique commune des quinolones?
- habileté à chélater des ions polycationiques (Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Al3+, Bi3+) = ↓ de leur solubilité et de leur absorption
- Donc séparer avec la prise d’antiacides, suppléments de minéraux, produits laitiers
Quelle est la modification chimique des pénicillines permettant de ↓ la instabilité face aux acides?
Diminuer la densité électronique de l’Oxygène sur la chaîne latérale en ajoutant un groupement électroattracteur ou inducteur
Quelle est la modification chimique des pénicillines permettant de ↓ sensibilité face aux B-lactamases?
Empêcher la pénicilline d’atteindre le site catalytique
des b-lactamases en introduisant un groupement volumineux
Quelles modifications chimiques des pénicillines permettent de modifier le spectre d’activité?
A. Groupements hydrophobes sur chaine latérale = ↑ Gram + (Pen G)
** Encore plus hydrophobe = ↓ Gram -
B. ❗Groupements hydrophiles sur la chaine latérale = ↑ Gram -❗ (Pen N-T)
** Maximale si attaché au C alpha du carbonyle de la chaîne
Quelles sont les 3 modifications qui ont été réalisés sur les céphalosporines de 1ère génération?
- Modification de la chaîne latérale en 7 (Groupement lipophile sur le cycle aromatique = ↑ Gram + et ↓ Gram -)
- Modification de la chaîne latérale en 3 (Remplacement de l’acétoxy par pyridium = ↑ stabilité mais ↓ activité)
- Deuxième substituant en 7 (devient NH2 = ❗↑ biodisponibilité PO❗)
Quelles sont les incompatibilités chimiques des beta-lactames ?
- Incompatibilité avec certains médicaments, dont la gentamicine
- Réaction avec une protéine (Hapténisation) menant à une réponse immunitaire et développement d’allergies.
Rôle et mécanisme d’action de l’acide clavulanique
- Peu d’activité antibactérienne mais est un puissant inhibiteur des b-lactamases
- Employé en association avec des pénicillines permettant de réduire la dose d’une Pen et d’élargir son spectre d’activité
Nommez dans antibiotiques qui agissent sur l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire autres que les b-lactames
- Vancomycine
- Bacitracine
Quelles sont les sous-unités des ribosomes bactériens?
50S et 30S
3 structures importantes propres aux macrolides
- une lactone macrocyclique (ester
cyclique) à 14 membres (15 pour azithromycine) - une cétone
- une ou deux unités osiques (sucres) importantes pour l’activité antibactérienne
