Chimie des anti-histaminiques Flashcards
Quelle forme de l’histamine est majoritaire au pH physiologique?
La forme monocationique
Synthèse de l’histamine
L-histidine → histamine (enzyme : L-histidine décarboxylase)
Distribution de l’histamine
- Ds tous les tissus et organes mais à des concentrations différentes (sang : faible qté)
- Synthétisée et emmagasinée (granules) ds mastocytes et leucocytes basophiles
- Concentration élevée a/n de la peau, des poumons et du TGI
Quelles sont les 2 voies métaboliques de biodégradation de l’histamine?
- Méthylation sur un groupe NH du cycle imidazole par la N-méthyltransférase (voie MAJEURE)
• Dérivé méthylé inactif dégradé par désamination par la MAO-B - Production d’un métabolite très hydrosoluble par la DAO et la phosphoribosyltransférase (métabolites peu actifs éliminés ds urine)
Distribution du récepteur H1
muscles lisses, endothélium, SNC
Distribution du récepteur H2
muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes et cerveau
Distribution du récepteur H3
neurones présynaptiques SNC et plexus myentérique
Distribution du récepteur H4
Éosinophiles, neutrophiles, lymphocytes T CD4
Quel est l’effet d’une substitution d’un groupement méthyl en position 2 de l’histamine?
spécificité pour H1
Quel est l’effet d’une substitution d’un groupement méthyl en position 4 de l’histamine?
spécificité pour H2
Mécanisme d’action des anti-histaminiques
Les antihistaminiques réagissent avec la forme inactivée du récepteur (équilibre déplacé vers la forme R : récepteurs actifs deviennent inactifs) = agonistes inverses (potentiel inhibiteur important)
Décrivez la spécificité des anti-histaminiques de 1ère génération
- Aucun effet sur H2
- Effets antagonistes muscariniques, adrénergiques et sérotoninergiques
- Interaction avec récepteurs H1 du SNC = effet sédatif
Décrivez l’absorption des anti-histaminiques de 1ère génération
Ce sont des bases
= Absorption principalement a/n de l’intestin car le pH est + basique donc la molécule se retrouve sous sa forme neutre et peut traverser les membranes
** Forme ionisée interagit avec les récepteurs
4 caractéristiques de la structure des anti-histaminiques de 1ère génération
- Éthylamine
- Amine tertiaire (base, pKa 8-10)
- O, N ou C (à l’autre extrémité de l’amine)
- Deux substituants liposolubles (Ex. cycles aromatiques)
Quelle est la particularité de la structure des éthanolamines?
1 ère génération
- Atome d’oxygène
- 2 cycles aromatiques
(Benadryl, Gravol)
Quelle est la particularité de la structure des dérivés éthylènediaminés?
1 ère génération
- Atome d’azote
- 2 cycles aromatiques
Quelle est la particularité de la structure des dérivés propylaminés?
1 ère génération
- Atome de carbone
- 2 cycles aromatiques
(sa durée d’action est plus longue et il est moins sédatif)
Quelle est la particularité de la structure des dérivés pipérazines?
1 ère génération
- Pipérazine au centre (cycle avec 2 azotes opposés)
- L’un des cycles aromatiques est substitué
- méclizine et hydroxyzine sont des substituants sur l’azote terminal ++ liposolubles = effets + importants a/n du SNC
Expliquer le principe de la formulation chimique du dimenhydrinate
= Gravol 1 ère génération - Éthanolamine
- Sel formé entre la diphenhydramine et la 8-chlorothéophylline
- Effet stimulant du SNC de la 8-chlorothéophylline (semblable à caféine) ↓ effet sédatif de la diphenhydramine
Quelle est la particularité de la structure des dérivés tricycliques?
1 ère génération
- Les deux substituants liposolubles sont en fait une structure tricyclique fusionnée avec un atome de S, O ou CH=CH
- L’atome peut être N ou C, mais jamais O
- Amine tertiaire (comme tous les autres de 1ère génération)
Quelles sont les sous-familles des dérivés tricycliques ?
A) Phénothiazines
- L’atome de la structure tricyclique est S
B) Tricycliques pipéridines
• Moins d’effets sur les récepteurs a-adrénergiques, muscariniques, dopaminergiques et sérotoninergiques (+ sélectif)
• Tx de la conjonctivite allergique
• Azatadine = le + actif de la série
Quels sont les catégories d’anti-histaminiques de 1ère génération?
- Dérivés étheraminés (éthanolamines)
- Dérivés éthylènediaminés
- Dérivés propylaminés (alkylamines)
- Dérivés pipérazines
- Dérivés tricycliques
Décrivez la biotransformation et pharmacocinétique des d’anti-histaminiques de 1ère génération
•Bien absorbé po, biodispo orale 50%
•Volume de distribution très grand (liposolubles)
•Métabolisme : CYP 3A4 et 2D6
(Plupart des métabolites inactifs, quelques uns actifs)
•Plrs interactions médicamenteuses
• T ½ assez longue
Décrire les relations structure-effets indésirables des anti-histaminiques de 1ère génération
Il y a plusieurs effets indésirables, car se lie sur aussi sur les récepteurs adrénergiques, cholinergiques et sérotonergiques
Quelles sont les 2 modifications de la structure chimique des antihistaminiques de la 2ème génération?
- Substitution de l’amine terminal par des groupements + volumineux = Meilleure sélectivité pour H1 et moins d’affinité pour récepteurs muscariniques
- Ajout de groupements polaires (C=O, OH, COOH) = ↓liposolubilité et diffusion au SNC
Quelles sont les caractéristiques de la loratadine?
- Antihistaminique de 2ème génération
- Tricycliques pipéridines
- Analogue chimique de l’azatadine mais – liposoluble car groupement carbamate
- 1er passage important
- Biotransformé en un métabolite actif par hydroxylation + décarboxylation aux CYP3A4 et 2D6
Pharmacocinétique des antihistaminiques de la 2ème génération
- Bien absorbé po, grand Vd car liposoluble
- Moins distribués au SNC, car moins liposolubles grâce aux groupements polaires
- Plrs sont des substrats de la glycoprotéine-P dans la BHE (ne traversent pas BHE et sont rejetés dans le sang)
