Chimie catécholamines et Rx du système adrénergique Flashcards
Décrivez la structure des catécholamines endogènes
• 1 groupement aminé (NH2) + un groupement catéchol (distancés de 2C)
- Épinéphrine : amine secondaire, dérivé-N-méthylé de la norépinéphrine
- Noradrénaline : amine primaire (n’a pas de méthyl)
- Dopamine : amine primaire, absence du OH sur la chaîne
Propriétés physicochimiques des catécholamines
• Substances polaires avec des propriétés à la fois acide et basique
- Groupement OH aromatiques (caractère acide)
- Groupement NH2 (caractère basique : ionisée au pH physiologique)
- Forme cationique = 95% des catécholamines au pH physiologique
Particularités de l’action de la MAO
• A/n des mitochondries cellulaires de tout les tissus
• Catalyse la désamination des amines primaires et secondaires N-méthylées terminales (donc pas les tertiaires) dont le C α possède 2 atomes d’hydrogène comme substituants (CH2-NH2)
• Isoforme A = NE, EPI, 5-HT
B : β-phényléthylamine
3 acides aminés essentiels à la liaison du NT sur les récepteurs adrénergiques
- Acide aspartique : liaison ionique avec l’azote ionisée de l’amine
- Phénylalanine : interagit avec cycle aromatique (forces de Van der Waals)
- Sérine : interagissent avec OH phénoliques (liaisons hydrogène)
Degré de réponses des récepteurs α et β aux agonistes
- Récepteurs α : réponse à la noradrénaline ≥ adrénaline»_space; isoprénaline
- Récepteurs β : réponse à l’isoprénaline > adrénaline > noradrénaline
Caractéristiques de la structure des catécholamines endogènes
- OH sur carbone β (configuration R)
- amine ionisée + au pH physio. (tertiaires + quaternaires inactives)
- amine séparée du cycle aromatique par 2C
- cycle doit porter 2 OH
Désavantages de la NE comme agent thérapeutique
- Hydrophile à cause des 3 groupements OH et de la fonction aminée ionisée, donc ne traverse pas membranes lipidiques
- Doit être biosynthétisée localement
- Biotransformation très rapide et complexe
Catégories d’agonistes des récepteurs α1
- Phényléthanolamines (phényléphrine)
- Dérivés 2-arylimidazolines (oxymétazoline, sélectivité par le CH2 du pont)
Catégories d’agonistes des récepteurs α2
- α-Methyldopa et methyldopa ester (sélectivité par le groupement Me et configuration S)
- Dérivés 2-arylimidazolines (ajout d’un groupement attracteur sur le cycle, sélectivité par le N du pont, + liposolubles)
4 composantes de la structure des ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES α1
- Structure bicyclique de type quinazoline
- Amine en position 4 = affinité α1
- Cycle pipérazine (pas essentiel à l’activité)
- Substituant sur le N du cycle pipérazine détermine propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques de la structure de l’isoprotérénol
- AGONISTE DES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES β 1 et 2
- alkyle sur N terminal = sélectivité β
- MAO ne peut pas métaboliser car ajout d’un CH3
Caractéristiques de la structure de la dobutamine
- agoniste sélectif des récepteurs β1
- Amine substitué par un groupement volumineux = sélectivité
- énantiomère R + actif
- Pas métabolisé par MAO, car ajout CH3
3 modifications qui ont permis de faire des agonistes sélectifs β2 de + en plus efficaces
(à partir de l’isoprotérénol)
- Substitution du OH par un groupement qui forme des interactions H = sélectivité
- Substitution d’une longue chaîne sur l’azote = + liposoluble = longue durée action
- Modification de la structure catéchol = , limite dégradation par COMT
Modifications à partir de l’isoprotérénol qui ont permis d’obtenir un antagoniste pur = propanolol
- Remplacer les 2 OH phénoliques de l’isoprotérénol par 2 Cl = agoniste partiel mais site bloqué
- Ajout d’un pont méthylène-oxy (O-CH2) entre le cycle aromatique et le C = effet antagoniste
caractéristiques importantes de la structure des antagonistes des récepteurs adrénergiques β
- Amine secondaire avec un isopropyle ou tertiobutyle
- OH chaîne latérale essentiel (configuration S + active)
- Fonction éther entre le cycle et la chaîne permet une activité MAX, mais pas essentielle
