Chimie Acétylcholine et Rx système cholinergique

Question 1

Effet d’une stimulation des récepteurs M1

Answer 1

Modulation de la neurotransmission

Question 2

Effet d’une stimulation des récepteurs M2

Answer 2

Diminution du rythme cardiaque et de la conduction

Question 3

Effet d’une stimulation des récepteurs M3

Answer 3

Contraction des muscles lisses et stimulation des sécrétions glandulaires

Question 4

Caractéristiques importantes des agonistes muscariniques

Answer 4

• Azote chargé indispensable
• Distance entre l’ester et l’azote importante
• Ester important surtout pour l’AChE
• Pont éthyle ne peut pas être allongé
• Azote doit porter au moins 2 CH3, un 3e groupe alkyle + volumineux est toléré, mais présence de + d’un groupe alkyle volumineux = ↓ de l’activité
• Groupes ester + encombrés font chuter l’activité

Question 5

Décrire les modifications structurales du Carbachol, méthacholine, béthachol et leurs effets

Answer 5

• Carbachol : ajout d’un H2N empêche action AChE
• Méthacholine : ajout d’un CH3 ↑ sélectivité muscarinique
• Béthanechol : ajout de H2N et CH3 donc sélectif pour Rmuscarinique et pas dégradré

Question 6

Modifications qui empêchent l’hydrolyse par l’AChE

Answer 6

• Substituer l’ester de l’ACh par un groupement carbamate (NH2-COO) (carbachol)
• Substituer l’ester par un groupement éther (muscarine)
• Incorporer l’ester dans un cycle (pilocarpine)

Question 7

Modifications qui abolissent l’effet nicotinique

Answer 7

Substitution d’un méthyle sur le carbone β (métacholine)

Question 8

Relation entre l’ACh et atropine

Answer 8

Atropine a des groupements hydrophobes plus encombrants pour empêcher liaison de l’ACh aux récepteurs (effet antagoniste + efficace)

Question 9

Caractéristiques de la scopolamine

Answer 9

(Alcaloïde)
• + active que l’atropine
• Pont oxygéné additionnel (cycle à 3 avec O)
• Utilisé pour mal des transports

Question 10

Caractéristiques de l’homatropine

Answer 10

(Alcaloïde)
• - active que l’atropine
• OH directement relié au C
• En ophtalmologie pour dilater les pupilles

Question 11

Les relations quantitatives structure à activité sur des dérivés de l’Atropine ont démontré que :

Answer 11

• Groupe acyle doit être volumineux
• Encombrement doit être disposé adéquatement
• Il existe des régions liantes sur les récepteurs à proximité du site de fixation de l’ACh (hydrophobes, donnent au site de liaison un aspect en Y ou en T)
Conclusion = ajout de groupements hydrophobes volumineux

Question 12

L’effet de l’ajout de groupements hydrophobes sur l’activité des agonistes VS antagonistes muscariniques

Answer 12

• agonistes = ↓ activité

- antagoniste = ↑ activité (on utilise donc cette caractéristique dans le développement de produits synthétiques)

Question 13

Nommez 2 ammonium quaternaires

Answer 13

Ipratropium et Tiotropium (antagonistes muscariniques)

Question 14

Caractéristiques de la structure de base des antagonistes muscariniques

Answer 14

1. Groupement amine tertiaire ou quaternaire (+ actif) ionisé
2. Substituants sur N sont des alkyles
3. • puissant si atome central est ester,mais pas essentiel
4. R3 peut être H, OH, CH2OH ou CONH2
5. R1 et R2 : au moins 1 doit être un cycle pour liposolubilité

Question 15

Décrire les propriétés chimiques de la nicotine

Answer 15

• Bases faibles (pKa 3 et 8)
• Métabolisés par N-déméthylation, dérivé N-nitrosé bioactivé en agents cancérigènes
• T ½ = 2-3h | Nornicotine : t ½ = 16-20h

Question 16

Expliquer les relations structure-activité des antagonistes nicotiniques

Answer 16

Différenciés par la distance entre les 2 sites de fixation (entre les 2 pôles azotés et ionisés)

• Distance de 5 à 6 C : bloquent récepteurs N ganglionnaires, faibles antagonistes neuromusculaires
• Distance de 9 à 12 C : bloquent récepteurs N neuromusculaires, faibles antagonistes ganglionnaires

Question 17

3 molécules qui forment la triade catalytique de l’AChE

Answer 17

glutamate, histidine, sérine

Question 18

Particularités des inhibiteurs réversibles de l’AchE de type «stigmine»

Answer 18

Ce sont des dérivés carbamates qui sont hydrolysés + lentement et l’enzyme se régénère aussi + lentement = ACh reste + longtemps dans la fente synaptique (comparativement aux dérivés esters)

Question 19

Différence importante entre les AChEI réversibles de type «stigmines» et les irréversibles

Answer 19

Les irréversibles subissent un processus de maturation qui augmente drastiquement leur durée d’action

Question 20

Décrire le mécanisme de l’inhibition irréversible de l’acétylcholinestérase par les composés organophosphorés

Answer 20

Subissent un processus de maturation qui ↑ durée d’action
• Phosphore = bcp – électrophile à cause de la délocalisation des électrons le rendant – enclin à subir une autre hydrolyse
• Complexe mature ne peut plus subir d’attaque nucléophile & regénération impossible de l’enzyme active
• Maturation possible seulement si au moins un lien P-O
• Antidotes efficaces avant la maturation

Question 21

Antidotes des AChEI (organophosphorés)

Answer 21

1. Atropine (antimuscarinique)
2. Pralidoxine
   - Pouvoir nucléophile meilleur que l’eau
   - Clive le lien ester-phosphate donc AChE regénéré
   - Il faut agir vite (avant la maturation)

Question 22

Nommer l’inhibiteur irréversible de AChE en pharmacothérapie

Answer 22

Ecothiopate
• Sol. ophtalmique
• Antihypertenseur oculaire
• Tx glaucome chronique
• Abaisse pression intraoculaire jusqu’à 4 sem (durée d’action très longue)
• Ammonium augmente sélectivité pour AChE