Chimie Acétylcholine et Rx système cholinergique Flashcards
Effet d’une stimulation des récepteurs M1
Modulation de la neurotransmission
Effet d’une stimulation des récepteurs M2
Diminution du rythme cardiaque et de la conduction
Effet d’une stimulation des récepteurs M3
Contraction des muscles lisses et stimulation des sécrétions glandulaires
Caractéristiques importantes des agonistes muscariniques
- Azote chargé indispensable
- Distance entre l’ester et l’azote importante
- Ester important surtout pour l’AChE
- Pont éthyle ne peut pas être allongé
- Azote doit porter au moins 2 CH3, un 3e groupe alkyle + volumineux est toléré, mais présence de + d’un groupe alkyle volumineux = ↓ de l’activité
- Groupes ester + encombrés font chuter l’activité
Décrire les modifications structurales du Carbachol, méthacholine, béthachol et leurs effets
- Carbachol : ajout d’un H2N empêche action AChE
- Méthacholine : ajout d’un CH3 ↑ sélectivité muscarinique
- Béthanechol : ajout de H2N et CH3 donc sélectif pour Rmuscarinique et pas dégradré
Modifications qui empêchent l’hydrolyse par l’AChE
- Substituer l’ester de l’ACh par un groupement carbamate (NH2-COO) (carbachol)
- Substituer l’ester par un groupement éther (muscarine)
- Incorporer l’ester dans un cycle (pilocarpine)
Modifications qui abolissent l’effet nicotinique
Substitution d’un méthyle sur le carbone β (métacholine)
Relation entre l’ACh et atropine
Atropine a des groupements hydrophobes plus encombrants pour empêcher liaison de l’ACh aux récepteurs (effet antagoniste + efficace)
Caractéristiques de la scopolamine
(Alcaloïde)
• + active que l’atropine
• Pont oxygéné additionnel (cycle à 3 avec O)
• Utilisé pour mal des transports
Caractéristiques de l’homatropine
(Alcaloïde)
• - active que l’atropine
• OH directement relié au C
• En ophtalmologie pour dilater les pupilles
Les relations quantitatives structure à activité sur des dérivés de l’Atropine ont démontré que :
• Groupe acyle doit être volumineux
• Encombrement doit être disposé adéquatement
• Il existe des régions liantes sur les récepteurs à proximité du site de fixation de l’ACh (hydrophobes, donnent au site de liaison un aspect en Y ou en T)
Conclusion = ajout de groupements hydrophobes volumineux
L’effet de l’ajout de groupements hydrophobes sur l’activité des agonistes VS antagonistes muscariniques
- agonistes = ↓ activité
- antagoniste = ↑ activité (on utilise donc cette caractéristique dans le développement de produits synthétiques)
Nommez 2 ammonium quaternaires
Ipratropium et Tiotropium (antagonistes muscariniques)
Caractéristiques de la structure de base des antagonistes muscariniques
- Groupement amine tertiaire ou quaternaire (+ actif) ionisé
- Substituants sur N sont des alkyles
- puissant si atome central est ester,mais pas essentiel
- R3 peut être H, OH, CH2OH ou CONH2
- R1 et R2 : au moins 1 doit être un cycle pour liposolubilité
Décrire les propriétés chimiques de la nicotine
- Bases faibles (pKa 3 et 8)
- Métabolisés par N-déméthylation, dérivé N-nitrosé bioactivé en agents cancérigènes
- T ½ = 2-3h | Nornicotine : t ½ = 16-20h
Expliquer les relations structure-activité des antagonistes nicotiniques
Différenciés par la distance entre les 2 sites de fixation (entre les 2 pôles azotés et ionisés)
- Distance de 5 à 6 C : bloquent récepteurs N ganglionnaires, faibles antagonistes neuromusculaires
- Distance de 9 à 12 C : bloquent récepteurs N neuromusculaires, faibles antagonistes ganglionnaires
3 molécules qui forment la triade catalytique de l’AChE
glutamate, histidine, sérine
Particularités des inhibiteurs réversibles de l’AchE de type «stigmine»
Ce sont des dérivés carbamates qui sont hydrolysés + lentement et l’enzyme se régénère aussi + lentement = ACh reste + longtemps dans la fente synaptique (comparativement aux dérivés esters)
Différence importante entre les AChEI réversibles de type «stigmines» et les irréversibles
Les irréversibles subissent un processus de maturation qui augmente drastiquement leur durée d’action
Décrire le mécanisme de l’inhibition irréversible de l’acétylcholinestérase par les composés organophosphorés
Subissent un processus de maturation qui ↑ durée d’action
• Phosphore = bcp – électrophile à cause de la délocalisation des électrons le rendant – enclin à subir une autre hydrolyse
• Complexe mature ne peut plus subir d’attaque nucléophile & regénération impossible de l’enzyme active
• Maturation possible seulement si au moins un lien P-O
• Antidotes efficaces avant la maturation
Antidotes des AChEI (organophosphorés)
- Atropine (antimuscarinique)
- Pralidoxine
- Pouvoir nucléophile meilleur que l’eau
- Clive le lien ester-phosphate donc AChE regénéré
- Il faut agir vite (avant la maturation)
Nommer l’inhibiteur irréversible de AChE en pharmacothérapie
Ecothiopate
• Sol. ophtalmique
• Antihypertenseur oculaire
• Tx glaucome chronique
• Abaisse pression intraoculaire jusqu’à 4 sem (durée d’action très longue)
• Ammonium augmente sélectivité pour AChE
