Chapitre 3 : Inflammation and repair Flashcards
Définir l’inflammation
réponse des tissus vascularisés qui délivrent des leucocytes et des molécules de défense de l’hôte à partir de la circulation vers les sites d’infection et de dommage cellulaire
Nommer les 3 médiateurs de l’inflammation
Leucocytes
Anticorps
complément
Nommer les 5 grandes étapes de l’inflammation
- Reconnaissance de l’agent nocif
- Recrutement des leucocytes et protéines plasmatiques
- élimination du stimuli induisant l’inflammation
- Régulation de la réponse
- Réparation
SECTION INFLAMMATION AIGUE Quels sont les 5 signes cliniques classiques de l’inflammation aigue?
- Chaleur
- Érythème
- Oedème
- Douleur
- Perte de fonction
Nommez 4 causes de déclenchement de l’inflammation
- Infection
- Nécrose tissulaire (ischémie, trauma, toxine)
- Corps étranger
- Réaction immune (auto-immune ou allergie)
L’inflammation est une réaction des tissus viables et vascularisés à un dommage.
Nommez 5 grandes causes d’inflammation:
1) infection (type d’inflammation diffère selon microbe impliqué)
2) agent physique (corps étranger)
3) agent chimique
4) tissu nécrotique (2e ischémie, trauma, toxine..)
5) réaction immune/hypersensibilité : auto-immune (contre agent endogène) ou allergie (contre agent exogène)
Quelles sont les localisations des récepteurs cellulaires de microbes sur les cellules épithéliales, endothéliales et immunes? (3 éléments)
- Membrane plasmique (pathogènes extracellulaires)
- Endosomes (microbes ingérés)
- Cytosol (agents intracellulaires)
Le récepteur prototype : Toll-like receptors
Quelles sont les composantes majeures de l’inflammation aigue?
- Dilatation vasculaire entraînant l’augmentation du flot sanguin
- Augmentation de la perméabilité vasculaire permettant les protéines plasmatiques et les leucocytes de quitter la circulation sanguine
- Stase vasculaire
- Adhésion des leucocytes et migration vers les tissus
Quelles sont les deux forces s’opposant dans un vaisseau sanguin normal?
- Pression hydrostatique (effet: fluide sort de la circulation)
- Pression colloïde osmotique plasmatique (effet: fluide entre dans la circulation)
Dans quel type d’oedème retrouve-t-on le moins de protéine?
Transudat
Décrivez le mécanisme et l’utilité de la stase vasculaire en inflammation aigue
- Augmentation du flot sanguin au site de dommage = augmentation pression hydrostatique
- Augmentation perméabilité vasculaire = exsudat d’un fluide riche en protéines
- Dilatation vasculaire + perte de fluide dans l’extravasculaire = augmentation viscosité et concentration en globule rouge. Cela entraîne la stase. La stase permet l’accumulation de leucocytes dont neutrophiles le long de l’endothélium (margination).
Quelles sont les 3 actions des leucocytes (majoritairement neutrophiles et macrophages) au site du dommage en inflammation aigue?
- Reconnaître les pathogènes envahisseurs et les débris nécrotiques
- Les éliminer
- Produire les facteurs de croissance
Quelles sont les 3 étapes du passage des leucocytes de la lumière du vaisseaux à l’interstitium?
1. Margination, roulement et adhésion
- Transmigration/diapédèse au travers de l’endothélium
- Migration vers les tissus interstitiels vers le stimulus par chimiotaxie
Définition de la chimiotaxie
Locomation selon un gradient chimique
Quelles protéines favorisent le roulement des leucocytes? (2 éléments)
Sur l’endothélium : sélectines
Sur le leucocyte : glycoprotéines de surface (sialyl-Lewis X)
Quelles sont les protéines responsables de l’adhésion des leucocytes à l’endothélium? (2 éléments)
Sur l’endothélium : immunoglobulines
Sur le leucocyte : intégrines
Quelle est la fonction principale des chimiokines dans le contexte du passage des leucocytes au travers de l’endothélium?
Moduler l’expression et l’avidité des molécules d’adhésion de la surface de l’endothélium et des leucocytes pour affecter l’adhésion et la transmigration
Expliquez les 3 mécanismes d’action des chimiokines dans le contexte du passage des leucocytes au travers de l’endothélium?
- Redistribution des molécules d’adhésion sur la surface cellulaire
- Induction de molécules d’adhésion sur l’endothélium : IL-1+TNF augmentent l’expression des sélectines
- Augmentation de l’avidité à l’adhésion : transformation des intégrines de faible affinité en haute affinité des leucocytes
Quelles sont les molécules d’adhésion impliquées dans les interactions homotypiques entre les leucocytes et les cellules endothéliales permettant la transmigration?
CD31 PECAM-1
Nommer des molécules endogènes (3) et exogènes (1) impliquées dans la chimiotaxie
Exogène:
- Produits bactériens
Endogène:
- Cytokines (surtout IL-8)
- molécules du complément (surtout C5a)
- métabolites de l’acide arachidonique (surtout leukotriène B4)
En cas d’inflammation aigue, quel type de leucocyte remplacera les neutrophiles après 24-48 heures?
Nommer une exception
Monocytes
Exceptions:
- Infection au pseudomonas ou l’infiltrat est neutrophilique pour plusieurs jours
- infection virale: lymphocytes sont les premiers à arriver
- certaines réaction d’hypersensibilité: dominées par les lymphocytes, macrophages et plasmocytes
- Parasite infection et allergique : eosino prédominent
Quelles sont les conséquences de l’activation des leucocytes en ce qui a trait à la phagocytose? (5 éléments)
- Phagocytose améliorée
- Élimination intracellulaire
- Relâche de cytokines
- Relâche de facteurs de croissance
- Relâche de médiateurs inflammatoires dont les prostaglandines
Expliquez les 3 étapes de la phagocytose à l’aide d’un schéma.
1- Reconnaissance de la particule par leucocyte et activation leukocytaire
2- Engouffrement
Phagosome fusionne avec lysosome pour former phagolysosome
3- Dégradation/killing
Par quelles substances les leucocytes détruisent les microbes phagocytés?
Oxygène réactif (ROS)
Nitrogène réactif (NO)
Par quels récepteurs phagocytaires (4) le leucocyte reconnait-il une particule à phagocyter?
1- Récepteurs Mannose (lit glycoprot et glycolip à la surface des microbes)
2- Récepteurs Scavengers: lit LDL oxydé ou acétylé et pour microbes
3- Intégrines des macrophages (MAC-1)
4- Récepteurs de haute affinité aux opsonines (lit IgG, C3b, certaines lectines telles que mannose binding pectine)
Nommer des enzyme/protéines plasmatiques qui protègent les cellules contre les dommage oxydatifs
Superoxyde dismutase
Catalase
Glutathione peroxidase
Ceruloplasmine
transferrine
Quel est l’objectif de la relâche des granules des leucocytes? Et quel est l’effet potentiellement négatif?
- Augmenter la perméabilité membranaire des microbes pour les tuer.
- Contribuer à la réponse inflammatoire et au dommage tissulaire.
Expliquez ce que sont les NET (neutrophil extracellular traps)
Un filet visqueux composée de chromatine nucléaire qui attache et concentre les granules. Ce filet entrappe physiquement les microbes. Cependant, le NET entraîne la mort des neutrophiles et cette chromatine est probablement la source des antigènes nucléaires des maladies autoimmunes systémiques.
Nommer 3 situations durant lesquelles les leucocytes peuvent causer du dommage tissulaire en relâchant des médiateurs dans l’espace extracellulaire lors de leur activation
- Normale, dommage collatéral lorsque le corps se défend contre un agent à éradiquer
- Réponse inappropriée contre l’hôte, lorsque l’inflammation est activée et dirigée contre le soi (auto-immune)
- Allergique contre une substance normalement considérée non dangereuse
Par quels mécanismes la défense antimicrobienne endommage-t-elle l’hôte lors d’une réponse normale?
1. Enzymes lysosomales : régurgitées lors de la phagocytose de matériel trop gros, lors de la fusion prématurée des lysosomes ou lorsque les lysosomes sont endommagés par les substances ingérées (cristaux)
2. Radicaux libres
Quels sont les mécanismes de terminaison de l’inflammation aigue?
- Les neutrophiles et les médiateurs inflammatoires ont une durée de vie limitée
- Changement de métabolites de l’acide arachidonique proinflammatoires (leucotriènes) en forme antiinflammatoire (lipoxines)
- Production de cytokines antiinflammatoires (TGF-b et IL-10, résolvines et protectines)
- Influx nerveux qui inhibe la production de TNF par les macrophages
SECTION MÉDIATEURS DE L’INFLAMMATION Quelles sont les actions systémiques des prostaglandines? (3 éléments)
Vasodilatation
Douleur
Fièvre
Quelles sont les actions des radicaux libres d’oxygène dans l’inflammation ? (2 éléments)
Tuer les microbes
Dommages tissulaires
Vrai ou faux : les cellules endothéliales relâchent des chimiokines.
Faux. Elles relâchent les cytokines et le NO
Quelles sont les fonctions des chimiokines et qui les relâchent?
Chimiotaxie et activation leucocytaire
Leucocytes et macrophages activés
Quels sont les fonctions des cytokines (IL-1 et TNF) (3 éléments)?
- Activation endothéliale locale (expression des molécules d’adhésion)
- Symptômes : fièvre, douleur, anorexie, hypotension
- Diminution de la résistance vasculaire - choc
Quelle est l’utilité de la relâche de NO par les cellules endothéliales?
Relaxation du muscle lisse vasculaire
Quelles cellules relâchent la sérotonine et quelles sont ses fonctions? (2)
- Cellules :
- Plaquettes
- Fonctions:
- Vasodilatation
- Augmentation de la perméabilité vasculaire
Quels médiateurs sont relâchés par les mastocytes? (5)
- Histamine
- Prostaglandines (PG)
- Leukotriènes (LT)
- Platelet activatif factor (PAF)
- Cytokines
Quelles sont les 3 médiateurs dérivés de protéines plasmatiques produits par le foie?
- Produits du complément
- Kinines
- Protéases activées durant la coagulation
Vrai ou faux : les médiateurs de l’inflammation ont une longue demi-vie?
Faux
Quels sont les premiers médiateurs de l’inflammation et leurs fonctions?
- Histamine et sérotonine
- Vasodilatation artériolaire et augmentation de la perméabilité des veinules
Quelles cellules sécrètent principalement : l’histamine et la sérotonine?
Histamine = mastocytes
Sérotonine = plaquettes et cellules neuroendocrines
Quels médiateurs sont des métabolites de l’acide arachidonique?
Prostaglandine et leukotriènes
Quelle enzyme est bloquée par l’action de l’aspirine?
Cyclooxygénase (convertit normalement l’acide arachidonique en prostaglandines)
Quelle enzyme convertit l’acide arachidonique en leukotriène?
5-lipoxygénase
Quel est le médiateur d’inhibition de l’inflammation provient de l’acide arachidonique?
Lipoxine
Inhibent l’adhésion des neutrophiles et la chimiotaxie
Vrai ou faux : les leukotriènes sont impliquées dans un bronchospasme
Vrai
Aussi dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire car leur action se localise sur la réactivité du muscle lisse
Par quels médiateurs les leukotriènes entraînent de la chimiotaxie?
- 5-HETE
- Leukotriène B4 (proviennent aussi de la 5-lipoxygénase)
Nommer une maladie qui peut être traitée avec un inhibiteur de récepteurs de leukotriènes?
Asthme
Quelle enzyne est bloquée/inhibée par l’action des corticostéroïdes empêchant la création de l’acide arachidonique à partir des phospholipides de la membrane cellulaire
Phospholipases
De quelle manière l’alimentation peut modifier l’inflammation?
En convertissant des acides gras en lipides antiinflammatoires au lieu de proinflammatoires (PG et LT)
Quelles sont les 2 cytokines principales dans l’inflammation aigue et quelles sont leurs 3 fonctions principales?
- TNF et IL-1
- Fonctions :
- Stimuler l’expression des molécules d’adhésions de l’endothélium
- Stimuler la sécrétion d’autres cytokines
- Effets systémiques (fièvre)
Quelles sont les cytokines impliquées dans l’inflammation chronique?
- IL-12
- INF-gamma
- IL-17
En inflammation aigue, quelle cytokine est responsable de l’augmentation de la perméabilité veineuse, diminution de l’output cardiaque et formation de thrombus?
TNF
Quel est l’effet de TNF et d’IL-1 sur le muscle squelettique en inflammation aigue?
Résistance à l’insuline
En inflammation aigue et chronique, quelle est la fonction principale d’IL-17 relâché par les lymphocytes T?
Recrutement de neutrophiles et monocytes
De quelle manière le complément cause la lyse cellulaire?
Formation du MAC qui cause la dégradation des membranes cellulaires
De quelle manière le complément cause l’inflammation? (3 éléments)
- C3a et C5a stimulent le relâchement d’histamine des mastocytes et ainsi augmentent la perméabilité vasculaire et la vasodilatation
- C5a stimule le métabolisme arachidonique pour augmenter la relâche de médiateurs inflammatoires
- C5a agit comme un puissant attracteur de leucocytes
De quelle manière le complément favorise l’opsonisation?
- Attachement du C3b au microbe
- Reconnaissance du C3b par des récepteurs des macrophages et neutrophiles
- Promotion de la phagocytose
Associez le médiateur d’inflammation à son effet:
- Contraction musculaire lisse, augmentation de la perméabilité vasculaire, dilatation vasculaire, douleur
- Transmission de la douleur
- Vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, bronchoconstriction, adhésion leucocytes, chimiotaxie
A. Kinines
B. Platelet activating factor (PAF)
C. Neuropeptides
1 - A
2 - C
3 - B
Quelles sont les 3 issues de l’inflammation aigue?
- Résolution complète
- Guérison avec remplacement par du tissu conjonctif (fibrose)
- Progression en inflammation chronique
SECTION INFLAMMATION CHRONIQUE Nommez 4 causes d’inflammation chronique
- Infection persistante par pathogènes intracellulaires avec toxicité directe faible mais capable de cause réponse immune.
- Hypersensibilité contre soi ou contre un allergène
- Exposition prolongée à une toxine exogène (silicose) ou endogène (lipides - athérosclérose).
- Maladies non conventionnellement considérées inflammatoires (Alzheimer, syndrome métabolique, cancers)
Nommez 3 caractéristiques morphologiques de l’inflammation chronique
- Infiltrat inflammatoire par des cellules mononucléées (macrophages, lymphocytes, plasmocytes)
- Destruction tissulaire
- Tentatives de guérison : angiogenèse et fibrose
Dans l’activation des macrophages dans l’inflammation chronique, associez le stimulus et la trajectoire d’inflammation:
- IFN-gamma
- IL-4 et IL-13
A. Alternative (M2)
B. Classique (M1)
1 - B
2 - A
Dans quelle trajectoire des macrophages retrouve-t-on la relâche de radicaux libres et d’enzymes lysosomales pour induire la phagocytose et l’assassinat de microbes?
M1 Classique
On y retrouve aussi l’inflammation associée à IL-1, IL-12, IL-23 et les chimiokines
Vrai ou faux: Dans la trajectoire M2 - Alternative, les effets anti-inflammatoires sont médiés par IL-10 et TGF-beta
Vrai
Quelle population de lymphocyte T CD4+ est responsable de sécréter l’IL-4, IL-5 et IL-10 et d’activer la voie M2 des macrophages?
TH2
Qu’est ce que produisent les lymphocytes T CD4+ TH1 et qu’est-ce que cela entraîne?
IFN-gamma
Activation de la voie M1 des macrophages
De quelle manière se forme un granulome immun?
Réponse à un antigène persistant et peu dégradable. Lymphocytes T sécrètent l’IFN-gamma entraînant la transformation des macrophages en cellules épithélioïdes et cellules géantes multinucléées. Exemple: TB
Nommez 3 causes et un exemple pour chacune d’inflammation granulomateuse
- Infectieux: TB, lèpre, syphilis, cat-scratch, schistosomiase, certains fungi
- Inflammatoire: artérite temporale, Crohn, sarcoïdose
- Particules inorganiques: silicose, béryliose
Qui suis-je? 2 protéines plasmatiques d’origine hépatique dont la synthèse est augmentée en inflammation. Elles s’attachent à la paroi des microbes et agissent comme des opsonines et aident à fixer le complément.
Protéine C-Réactive
Sérum Amyloïde A
La réparation d’un tissu dépend, entre-autres, de la capacité intrinsèque de prolifération des cellules. Nommez les 3 types de tissus et un exemple pour chacun en lien avec leur capacité de réparation
- Labile (continuellement en division cellulaire): peau, cavité buccale, canaux des organes exocrines, GI, GU.
- Stable (quiescent en G0 mais peuvent se diviser si stimulés): foie, rein, pancréas, cellules endothéliales, fibroblastes, muscle lisse.
- Permanent (différenciation terminale et bien qu’une petite réplication de cellules souches peut exister, c’est insuffisant pour la régénération): cerveau, coeur, muscle squelettique.
Quel pourcentage du foie pour être réséqué et une prolifération viendra corriger naturellement la portion enlevée?
90%
Dans un tissu, suite à un dommage cellulaire et à l’inflammation, quelle étape se produit avant la formation d’une cicatrice?
Formation du tissu de granulation
Quels sont les deux facteurs de croissance très importants de l’angiogenèse?
VEGF
FGF (fibroblast growth factor)
Comment les métalloprotéinases de la matrice permettent le remodelage et l’extension des tubes vasculaires dans l’angiogenèse?
En dégradant la matrice extra-cellulaire qui servait initialement d’échafaudage
Quel facteur de croissance est responsable de la stimulation de la migration des fibroblastes, de l’augmentation de la synthèse de collagène et de fibronectine et de la réduction de la dégradation de la matrice extra-cellulaire via l’inhibition des métalloprotéinases de la matrice?
TGF-beta
Nommez les 7 facteurs influençant la réparation d’un tissu
- État nutritionnel de l’hôte
- Statut métabolique (ex diabète)
- Statut circulatoire et vasculaire
- Hormones
- Localisation et taille de la plaie
- Type de tissu (labile, stable, permanent)
- Facteurs locaux : infection, ischémie, forces mécaniques, corps étrangers
Définissez la guérison par première intention et par deuxième intention.
Première intention: le dommage atteint seulement une couche épithéliale et la réparation provient majoritairement d’une régénération épithéliale. On aura une mort cellulaire minimale.
Deuxième intention: le dommage est plus étendu et on a une perte de tissu et la réparation provient d’une combinaison de régénération et de cicatrisation. La réaction inflammatoire est plus intense et on aura un tissu de granulation abondant. Puis, une accumulation de matrice extra-cellulaire, formation d’une cicatrice et une contraction de la plaie par des myofibroblastes.
Quel est le pourcentage de force de la plaie qui peut être maximalement récupéré et à quel moment? Boni: Quel est le pourcentage récupéré à une semaine?
70-80% max, à 3 mois
10% à 1 semaine
Quelles sont les 3 issues lors d’une réparation anormale du tissu?
Formation déficiente de cicatrice : entraîne la déhiscence et l’ulcération
Réparation excessive : entraîne une cicatrice hypertrophique et kéloïde
Contracture : entraîne des déformations
Nommez 4 différences entre l’inflammation aigue et chronique.
L’inflammation a des effets locaux et systémiques. On décrit les effets systémiques comme “acute phase response”. Ils sont causés par la relâche de cytokines (surtout IL-1, TNF).
Nommez 3 effets systémiques du acute phase response
1- Fièvre : 2e prostaglandines au niveau hypothalamique qui “reset” la température de base corporelle.
2- Acute phase proteins : produites par le foie
3- Leucocytose: par libération accélérée de formes immatures (left-shift) et prolifération de précurseurs (2e CSF)
Autres: FC et HTA augmentée, diminution sudation, frissons, anorexie, malaise.
Nommez 4 acute phase proteins produites par le foie en contexte inflammatoire et leurs rôles/effets
1- CRP: agie comme osponine.
2- SAA: agit comme opsonine. En trop grande quantitée et sur une longue période de temps, peut donner une amyloïdose AA.
3- Fibrinogène: augmente la sédimentation des GR et donc la “VS”-vitesse de sédimentation.
4- Hepcidine: diminue absorption fer (impliquée dans anémie des maladies chroniques/inflammatoire)
L’oedème est l’accumulation de liquide dans l’espace extra-cellulaire et/ou les cavités corporelles. Il en existe 2 types: exsudat et transsudat.
Quelle est la différence entre ces 2 types d’oedème en terme de composition et de pathogénèse?
Exsudat: liquide inflammatoire avec protéines et débris cellulaire. 2e augmentation perméabilité vasculaire
NB: Pus est un exsudat riche en PMN
Transsudat: liquide faible en protéines, ultrafiltrat de plasma. 2e diminution pression oncotique ou élévation pression hydrostatique (ex: en contexte de vasodilatation car ceci augmente le flot et donc la pression hydrostatique).
Quels sont les 3 changements principaux que provoquent l’inflammation aigue?
1- Changements vasculaires (VD, perméabilité augmentée)
2- Oedème
3- Infiltrat leucocytaire
Quels sont les 3 mécanismes d’augmentation de la perméabilité vasculaire en contexte d’inflammation aigue?
Précisez où ces mécanismes surviennent préférentiellement, leur pathophysiologique et leur durée.
1) Contraction endothélium avec création « gaps » intercellulaire (mécanisme + commun)
A/n veinule
2e médiateurs chimiques (histamine, leucotriènes, bradykinine)
Survient vite et est transitoire/réversible
2) Dommage endothélium
a/n veinule, capillaire, artériole.
2e détachement de la cellule endothélial après un dommage (ROS par PMN, brûlure, etc..)
Survient vite et perdure plus longtemps (ad régénération endothélium)
3) Augmentation transcytose
Création de canaux transendothéliaux par fusion de vésicules de l’organelle vésiculovacuolaire.
2e VEGF
Par quels mécanisme une stase d’installe-t-elle en contexte d’inflammation aigue, permettant ainsi la margination des leucocytes et expliquant la congestion (rubor) de l’inflammation.
Vasodilatation
+ perte de fluide (par augmentation perméabilité et par augmentation pression oncotique 2e VD)
= hyperviscosité et stase
Le recrutement leucocytaire au site d’inflammation est divisé en 3 grandes étapes, lesquelles?
Quelles molécules d’adhésions sont impliquées dans les deux premières étapes?
Quels médiateurs de l’inflammation est impliqué dans la 3e étape?
1- Adhésion à l’endothélium
- Sur cellules endothéliales: sélectines et molécules de la famille des Ig (ICAM-1, VCAM-1)
- Sur leucocytes: intégrines (LFA-1/Mac-1, VLA-4), glycoprotéines de surface
2- Transmigration/diapédèse (à travers jonction inter-endothéliales)
PECAM-1 (CD31) sur cellules endothéliales et leucocytes.
3- Migration
Éléments chimiotactiques : produits bactériens, complément (surtout C5a), acide arachidonique, leucotriènes B4, chimiokines (IL-8)…
Lors du recrutement leucocytaire au site d’inflammation, la première étape est l’adhésion à l’endothélium.
Cette étape est subdivisée en trois autres étapes, quelles sont-elles?
1-Margination : leucocytes se distribuent le long des vaisseaux
2-Rolling : via sélectines sur endothélium et glycoprotéines sur leucocytes
3-Adhésion: via molécules de la famille des Ig sur endothélium (ICAM-1, VCAM-1) et intégrines sur leucocytes (LFA-1, VLA-4)
Les molécules d’adhésions sont importantes pour le recrutement des leucocytes au site d’inflammation. Leur expression sur les leucocytes et l’endothélium est modulée par quels médiateurs inflammatoires?
Cytokines (histamine, IL-1, TNF) et chimiokines augmentent l’expression, l’affinité et la redistribution des molécules d’adhésions.
Quels récepteurs permettent l’activation des leucocytes par des microbes ou cellules endommagées?
Récepteurs à microbes (sur cellules épithéliales, endothéliales, immunitaires)
- Sur membrane plasmatique (pour microbes extracellulaire): Toll Like receptors (TLR)
- Sur endosomes (pour microbes ingérés)
- Dans cytosol (pour microbes intracellulaires)
Senseurs de dommages cellulaires (dans toutes les cellules)
- Dans cytosol. Reconnait molécules qui signifient un dommage (ATP, acide urique, diminution K+…) et activent INFLAMMASOME (produit IL-1).
Récepteurs sur leucocytes
- Reconnaissent complément et portion Fc des Ig, donc reconnaissant microbes opsonisés i.e enduit de complément/Ig.
Quelles sont les fonctions générales des leucocytes en contexte d’inflammation aigue?
- Éliminer pathogènes et débris nécrotique,
- production de facteurs de croissance pour initier la réparation
Au sujet de la phase “engouffrement” lors de la phagocytose:
a) De quelles façon (3) les enzymes lysosomiales peuvent-elles être relâchées par mégarde dans l’espace extra-cellulaire, créant ainsi du dommage tissulaire?
b) Par quel mécanisme l’espace extra-cellulaire se protège-t-il de ses éventuels dommages?
a) Pendant engouffrement d’un trop gros microbe (phagocytose frustrée), par fusion précoce du lysosome au phagosome en formation, par fuite de lysosome endommagé (ex: après ingestion cristaux d’urate).
b) En extra-cellulaire, des antiprotéases (ex: a-1-antitrypsine contre élastase) servent à moduler l’effet des enzymes lysosomiales relâchées.
Comment nomme-t-on le mécanisme par lequel les ROS sont générés dans un leucocyte phagocytaire ( via NADPH oxidase ce qui transforme O2 et O2-, qui devient H2O2)
« burst » oxidatif
À propos des médiateurs de l’inflammation, lequel est faux:
a) Dérivé du plasma (précurseur produits par foie puis activation par protéolyse) ou produits par les cellules (sous forme de granule préformée ou synthèse de novo)
b) Production 2e produits microbiens ou facteurs relâchés par tissus nécrotiques
c) Action via liaison à récepteur, action enzymatique directe ou dommage oxidatif (ROS): Peuvent amplifier ou réguler l’inflammation
d) Longue 1/2 vie, terminant soit par inactivation (inhibiteurs), par dégradation (enzymes), par scavanged (anti-oxydants) ou détérioration spontanée.
d) Longue 1/2 vie, terminant soit par inactivation (inhibiteurs), par dégradation (enzymes), par scavanged (anti-oxydants) ou détérioration spontanée.
** COURTE 1\2 VIE, le reste de l’affirmation est véridique.
Au sujet du NO
1- Il sont produits à partir de l’arginine grâce à l’enzyme NOS dont il existe 3 types: lesquels?
2- Quel sont ses effest?
1-
- eNOS (endothélial) et nNOS (neuronal) activées par calcium intracellulaire
- iNOS (inducible) synthétisée 2e exposition aux cytokines.
2- VD et microbicide (ONOO)
Les PMN contiennent 2 types de granules lysosomiales:
Que contient
a) Les granules primaires
b) Les granules secondaires
a) Granules Spécifique (secondaire): lysozyme, collagénase, gélatines, lactoferrine, activateur du plasminogène, histaminase
b) Granules Azurophile (primaire): MPO, lysozyme, défensine, hydrolase acide, protéase neutre (élastase, collagénase, cathepsine G)
Au sujet des métabolites de l’acide arachidonique:
a) quelle enzyme entraine la formation de AA en le relâchant de la membrane plasmatique?
b) Qu’est-ce qui peut inhiber la transcription de cette enzyme?
a) phospholipase A2
b) stéroïdes
Au sujet des métabolites de l’acide arachidonique:
a) Quelle enzyme permet la production de prostaglandines à partir de l’AA?
b) Nommez 3 prostaglandines et donner leurs effets
a) COX1- 2
b) toutes: douleur et fièvre
Thromboxane A2 (TxA2): VC et agrégation plaquettaire
Prostacycline (PGI2): VD et inhibe agrégation plaquettaire
PGD2: VD, perméabilité vasculaire, recrutement PMN
PGE2: VD, perméabilité vasculaire
PGF2a: Contraction muscles lisses utérin, bronchique et artérioles
Qu’on en commun les médiateurs suivants:
métabolites arachidoniques de type lipoxines
IL-10, TGF-B
résolvines, protectines
Signaux neuronaux
Tous des “stop signals” anti-inflammatoires qui participent à la terminaison des réactions inflammatoires.
Au sujet des métabolites de l’acide arachidonique:
a) Quelle enzyme permet la formation de leucotriènes (en formant son précurseur, le 5-HETE)? Dans quelle cellule la retrouve-t-on?
b) Quelle enzyme permet la formation de lipoxines à partir du 5-HETE créé par l’enzyme ci-haut? Dans quelle cellule la retrouve-t-on?
a) 5-lipoxygénase dans les PMN
b) 12-lipoxygénase dans les plaquettes
nb: nécessite la formation préalable de 5-HETE dans les PMN et donc 2 types de cellules sont cruciales à la formation de lipoxine.
Au sujet des métabolites de l’acide arachidonique:
a) Nommez 2 leucotriènes et leurs fonctions
b) Donnez la fonction des lipoxines
a) Leucotriènes:
LTB4: chimiotaectique, active PMN
LTC4, LTD4, LTE4: VC, bronchospasme, perméabilité vasculaire
b) Lipoxine: Inhibe adhésion et chimiotactisme des PMN
Qui suis-je?
protéines qui modulent la fonction des cellules inflammatoires. Produit par plusieurs cellules, mais surtout lymphocytes et macrophages activés.
Cytokine
Expliquez comment une réaction inflammatoire prend fin
1) Médiateurs ont 1/2 vie courte
2) Stop signals:
- métabolites arachidoniques (leucotriènes) pro inflammatoire se transforment en formes anti-inflammatoire (lipoxines)
- cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-B)
- Médiateurs anti-inflammatoires (résolvines, protectines)
- Signaux neuronaux qui inhibe production TNF par macrophages
TNF et IL-1 sont deux cytokines produites surtout par les macrophages, et sont très importante dans l’inflammation aigue.
Donnez quelques (min 3) effets de ces cytokines
Activation leucocytes, endothélium et fibroblastes
Activation endothéliale: augmente expression molécules adhésion et médiateurs chimiques (cytokines, chimiokines, NO, FC, produits AA)
Réponse systémique: fièvre, anorexie, léthargie, neutrophilie
TNF: régule IMC par augmentation mobilisation lipides et protéines et diminution faim (contribution à cachexie ne contexte inflammatoire chronique)
Quels sont les 4 patrons morphologiques d’inflammation aigue?
Inflammation séreuse
Lorsqu’augmentation perméabilité vasculaire n’est pas si importante: TRANSSUDAT
Dans cavités séreuses, on parle d’effusion.
Inflammation fibrineuse
Lorsqu’augmentation perméabilité vasculaire est importante: EXSUDAT
Fibrinogène abondant transformé en fibrine
Suivi de résolution ou organisation cicatricielle
Dans cavités séreuses: péricardite fibrineuse, pleurite fibrineuse…
Inflammation purulente
Pus (PMN, oedème, cellules nécrotique)
Lorsque forme collection avec nécrose liquéfiante = abcès
Ulcères
Perte d’épithélium 2e nécrose de celui-ci
Au sujet des cytokines: nommez des effets
1- locaux
2- systémiques protecteurs
3- systémiques pathologiques
Le complément comprend plus de 20 protéines (les principales sont numérotées de C1-C9) qui circulent sous forme de précurseurs produits par le foie. Une fois activés par protéolyse, ils deviennent des protéases et amplifient eux-même la cascade d’activation.
Nommez les 3 voies d’activation du complément, qui culminent toute en l’activation de C3.
1) CLASSIQUE: C1 activé par complexe immun (Ac+Ag)
2) ALTERNATIVE: Activation par molécule surface de microbe, sans besoin d’Ac
3) LECTINE: C1 activé par mannose-binding lectin liées à microbe
Quels sont les 3 effets du complément?
Préciser quelle(s) composante(s) du complément participent pour chaque effet.
Lyse cellulaire
C5b + C6 + C9 = MAC (membrane attak complexe) qui perfore la cellule
Inflammation
C5a et C3b (anaphylatoxines) stimulent mastocytes à relâché histamine
C5a: active métabolisme AA et chimiotactile pour PMN
Phagocytose par opsonisation
Microbe + C3b = reconnaissance par récepteur sur PMN et macrophages
Donnez 3 déclencheurs de la relâche des granules des mastocytes.
- agent physique (trauma, chaleur)
- allergie IgE médiée
- anaphylatoxines (C3a et C5a)
- cytokines (IL-1 et 8)
- neuropeptides (substance P)
Donnez 3 déclencheurs de la relâche des granules des plaquettes
- contact avec collagène
- thrombine
- ADP
- complexes immuns
Quelles sont les 2 voies d’activation des macrophages?
En quoi diffèrent-elles en terme de
- stimulus qui provoque l’activation
- fonction des macrophages ainsi activés
CLASSIQUE (donne macrophages M1)
Stimulus activateur: produits microbiens, IFN-y, matériel étranger
M1 produisent ROS, NO, enzymes lysosomiales, cytokines pro-inflammatoires
ALTERNATIVE (donne macrophages M2)
Stimulus activateur: IL-4, IL-13
M2 produisent FC, cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-B), médiateurs augmentant prolifération fibroblastes, production tissu conjonctif et angiogénèse: promeut guérison
a) Pourquoi les inhibiteurs sélectifs de COX2 sont plus sécuritaires pour les reins et l’estomac?
b) Quel est l’effet négatif dangereux qui découle de l’utilisation de ces inhibiteurs sélectifs?
a) COX1 constitutivement activé dans certains tissus (rein, estomac) et induit par inflammation tandis que COX2 uniquement induit par inflammation. Inactivation de COX1 entraine IR et augmentation acidité estomac.
b) Risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire
- car empêche formation de PGI2 (COX2) qui est fait de la VD et inhibe l’agrégation plaquetaire
- mais permet celle de TxA2 qui fait de la VC et agregéation plaquettaire (COX1)
TH1, TH2 et TH17 sont 3 types de lymphocytes T.
Associés les aux bons énoncés:
a) produisent IL-4, IL-5, IL-10 et recrutent et actives éosinophiles et M2. Présent en infection helminthique, allergies
b) produisent IL-17 qui active production de chimiokines pour recrutement et activation PMN. Présent en infection virale, bactérienne, auto-immunité
c) produisent IFN-Y et activent M1. Présent en Infection virale, bactérienne, auto-immunité
TH2: produisent IL-4, IL-5, IL-10 et recrutent et actives éosinophiles et M2. Présent en infection helminthique, allergies
TH17: produisent IL-17 qui active production de chimiokines pour recrutement et activation PMN. Présent en infection virale, bactérienne, auto-immunité
TH1: produisent IFN-Y et activent M1. Présent en Infection virale, bactérienne, auto-immunité
Lors de la régénération du foie, il peut à la fois y avoir la prolifération des hépatocytes survivant et de la différenciation des cellules souches (Canaux de Hering).
Dans quel contexte la différenciation des cellules souches prendra plus d’importance?
Lors de maladie chroniques du parenchyme hépatique (hépatite chronique, inflammation)
Placé ces étapes de la cicatrisation dans l’ordre:
Remodelage
Angiogénèse
Déposition de tissu conjonctif
Tissu de granulation
Angiogénèse
Tissu de granulation (3-5 jours post): Cellules inflammatoires, fibroblastes en prolifération, néovaisseaux, tissu conjonctif lâche
Déposition de tissu conjonctif avec régression vaisseaux et contraction myofibroblastes
Remodelage: via balance MMP et TIMPs
Décrivez le processus d’angiogénèse et les médiateurs impliqués.
1- VD et perméabilité augmentée: NO, VEGF
2- Séparation péricytes et dégradation MB: MMP dégradent MB et MEC pour permettre avancée des néovaisseaux
3- Migration, prolifération des cellules endothéliales: VEGF, FGF, protéines de la MEC via intégrines, Notch pathway s’assure que les néovaisseaux soient justement espacés et participe au « sprouting » des néovaisseaux
4- Remodelage des tubes capillaires
5- Recrutement péricytes +/- cellules musculaires lisses: Angiopoétine 1-2
6- Suppression migration et prolifération endothéliale
7- Formation MB
Quelles sont les 4 grandes classes de chimiokines?
Quelles types de leucocytes recrutent ces différentes classes?
1) CXC
Recrute PMN
ex: IL-8 par macrophages et endothélium.
2) CC
Recrutent leucocytes autres que PMN
ex: eotaxin recrute éosinophile
3) C
recrutent lymphocytes
ex: lymphotactine
4) CX3C
recrutent monocytes et augmente adhésion de ceux-ci à endothélium
Comprend uniquement la fractalkine
Nommez 2 inhibiteurs du complément et pour chaque, une maladie héréditaire associé avec un déficit de cet inhibiteur.
Inhibiteurs de C1
- déficit = angioedème héréditaire)
Protéines associées à GPI: DAF (inhibe C3 convertase) et CD59 (inhibe MAC)
- Déficit en GPI = hémoglobinurie paroxystique nocturne avec lyse GR et activation excessive complément
Vrai ou faux:
L’effet vasodilatateur et d’augmentation de la perméabilité vasculaire du PAF (platelet activating factor) est 100-10 000 fois plus important que celui de l’histamine.
Vrai
Qui suis-je?
Petits peptides sécrétés par leucocytes et terminaison nerveuses sensorielles.
Rôle douleur et régulation inflammatoire
Neuropeptides (substance P, neurokinine A)
3 phénomènes simultanés caractérisent l’inflammation chronique. Il s’agit de:
- inflammation active (principalement macrophages (cellule dominante!), lymphocytes, plasmocytes)
- une destruction tissulaire
- phénomènes de guérison
Vrai ou faux?
L’inflammation chronique suit une inflammation aigue de façon physiologique (guérison) ou 2e persistance de l’agent injurieux (pathologique). Elle ne peut survenir sans être précédé par un phase d’inflammation aigue.
Faux.
Elle peut également survenir sans être précédé par une inflammation aigue.
Définissez un granulome immun
médié par réponse persistante de lympho T (IFN-y) à un Ag persistant et peu dégradable. Ex: Tuberculome.
Nommez 3 causes d’inflammation granulomateuse
Infectieux: TB, lèpre, syphilis, cat scratch disease, schistosomiasis, certains fungi
Inflammatoire: Crohn, sarcoïdose, artérite temporale
Particule inorganique: silicose, bérylliose
Qui suis-je?
a) Leucocyte présent dans infections parasitaires, réaction immunitaire IgE médiées. Recruté via chimiokine CC : éotaxine. Contient granules avec MBP: toxique pour parasite et épithélium mammifère
b) Leucocyte présent dans les réactions anaphylaxiques. Composante de l’inflammation aigue et chronique. Cytokines sécrétées peuvent avoir activités pro et anti inflammatoires.
a) éosinophile
b) mastocyte
La réparation tissulaire est caractérisée par 2 processus présent en proportion variable selon le type de tissu atteint, l’intégrité de la MEC et l’étendue des dommages.
Quels sont ces 2 processus?
Régénération: action de remplacer complètement le tissu par le même type de cellules. Via prolifération des cellules adjacentes ou des cellules souches.
Cicatrisation: remplacement du tissu par fibrose et fibroblastes
Organisation: cicatrisation post-exsudat des cavités
Quel type de macrophage est le plus impliqué dans le processus de cicatrisation?
Macrophage M2 :
- phagocyteNT débris
- produisent facteur de croissance: PDGF, FGF-2, TGF-B (Engendre migration et prolifération fibroblastes et déposition MEC)
- produisent cytokines : TGF-B est aussi une cytokines anti-inflammatoire
Lors de la guérison d’une plaie cutanée par permière intention, à quoi ressemble histologiquement la plaie:
- Sur le champ.
- 24h
- 24-48h
- jour 3
- jour 5
- sem 2
- sem 4
Sur le champ: Coagulation avec thrombus
24h: PMN dégradent débris avec enzyme protéolytiques
24-48h: ré-épithélialisation commence des berges de la plaie
jour 3: surtout macrophages, tissu de granulation
jour 5: beaucoup néovaisseaux. Épithélium est de nouveau mature en surface
sem 2: surtout collagène, diminution oedème, vaisseaux et leucocytes.
sem 4: cicatrice avec peu d’éléments inflammatoires. Annexes lésées de reviendront jamais.
Vrai ou faux:
Comme dans la cicatrisation post trauma, le processus de fibrose parenchymateuse dans les maladies chroniques se fait principalement sous l’effet du TGF-B.
Vrai
