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Biologie cellulaire SBM-1005 > Chapitre 10: Mort cellulaire et contrôle de la qualité des protéines > Flashcards

Chapitre 10: Mort cellulaire et contrôle de la qualité des protéines Flashcards

1
Q

L’apoptose est une voie de mort celluire programmée qui est __ ou __ de l’activation des __.

A
  • Dépendante
  • Indépendante
  • Caspases
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Q

V ou F : le modèle génétique de choix pour l’identification des gènes impliqués dans l’apoptose est la drosophile

A

Faux, c’est le vers C. elegans

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3
Q

Quels sont les rôles de l’apoptose dans le développement?

A
  • Élimination de structures inutiles (grenouille)
  • Établissement des axes de développement (drosophile)
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4
Q

Quels sont les rôles de l’apoptose dans le maintient de l’équilibre tissulaire sain?

A
  • Élimination des cellules en surnombre (neurones, cellules du sang)
  • Élimination des cellules endommagées ou potentiellement dangereuses (ex: maturation des lymphocytes)
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5
Q

Comment les neurones évitent l’apoptose?

A

En établissant des contacts avec des cellules nourricières qui sécrètent des facteurs de survie. Ces facteurs de survie activent l’expression de gènes qui répriment l’apoptose chez les neurones.
Pas de contact = mort.

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6
Q

Quelles sont les caractéristiques morphologiques et moléculaires de l’apoptose ?

A

MCCFFF
- Modification de la membrane plasmique
- Changement de la perméabilité membranaire de la mitochondrie
- Clivage de protéines cibles par les caspases
- Fragmentation de l’ADN
- Fragmentation du noyau et condensation de la chromatine
- Formation de corps apoptotiques et phagocytose des cellules apoptotiques

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7
Q

Comment les macrophages font pour reconnaître les cellules apoptotiques afin de les éliminer?

A

Ils les reconnaissent grâce aux signaux « trouve - moi »: LPC, sphingosine - 1 - phosphate et ATP/UTP.

L’ingestion et l’élimination est initiée par les phosphatidylserines qui se retrouvent du côté extracellulaire des cellules apoptotiques (elles sont du côté intracellulaire dans les cellules saines) - signaux « mange- moi »

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8
Q

Comment l’Annexin V (5) permet de mesurer l’apoptose?

A

L’annexin V est une protéine qui a une forte affinité pour les phosphatidylserines.
L’annexin est alors couplé avec une fluorescéine et incubée avec les cellules.
- S’il y a fluorescence: cellule en apoptose, car phosphatydilserines à la surface cellulaire et l’annexin va s’être liée.
- Pas de fluorescene: pas d’apoptose, car la l’annexin ne pourrait pas s’être liée.
Les cellules sont ensuite triées par cytométrie de flux.

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9
Q

Un 2e test d’analyse de l’apoptose est l’analyse de la fragmentation de l’ADN. Comment cela est fait?

A

Cellules traitées avec un Ac dirigé contre le récepteur de mort membranaire Fas qui induit l’apoptose.
Après électrophorèse sur gel d’agarose, on observe plusieurs fragments d’ADN chez les cellules apoptotiques, alors que les cellules non traitées ne montre qu’un seul gros fragment d’ADN intact.

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10
Q

Avec le test de TUNEL, pourquoi les cellules non apoptotiques ne sont-elles pas visibles ?

A

Car l’enzyme transférase ne peut pas ajouter des dUTP marqués aux extrémités 3’-OH des fragments d’ADN qui sont générés lors de l’apoptose. Puisque que les dUTP marqués ne peuvent pas se lier, il n’y a donc pas de fluorescence des cellules dont l’ADN est intact.

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11
Q

Durant l’apoptose, deux types de molécules sont clivées: les caspases et leurs protéines cibles. Quels sont les effets de leur clivage?

A
  • Caspases: deviennent activées par clivage
  • Protéines cibles: deviennent inactives par clivage (ex: PARP)
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12
Q

Vrai ou faux: les caspases sont seulement sécrétées dans nos cellules lors de l’apoptose

A

Faux, elles sont sécrétées de manière constitutive. Elles sont toujours présentes dans nos cellules sous forme de procaspase (inactives)

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13
Q

Quelle est la principale différence entre les caspases initiatrices et effectrices au niveau de leur structure?

A

Les caspases initiatrices possèdent des pro-domaines en N-terminal qui permettent le rapprochement des caspases et activer leur auto clivage.

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14
Q

Explique la cascade d’évènement à partir de l’activation des caspases initiatrices jusqu’au clivage de protéines cibles

A
  1. procasp. initiatrices subissent clivage (de leur pro-domaine)
  2. Elles clivent les procaspases effectrices
  3. Les caspases effectrices clvient d’autres procasp. effectrices
  4. Les casp. effectrices clivent leur protéines cible
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15
Q

Comment l’activation des caspases initiatrices est-elle modulée?

A

Par des complexes de signalisation (2)
- DISC: active C8 dans la voie extrinsèque de l’apoptose
- Apoptosome: active C9 dans la voie intrinsèque

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16
Q

Comment les caspases reconnaissent quel substrat cliver?

A

Grâce à des séquences cibles dans les substrats:
- W/L EHD
- DEXD
- (L/V)E(T/H)D

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17
Q

Comment la voie apoptotique extrinsèque est-elle activée et quelle capsase implique-t-elle?

A

Activée par: Ligand extracellulaire qui se lie à un récepteur de mort cellulaire à la surface de la cellule
Complexe de signalisation: DISC
Caspase initiatrice: C8, activée par DISC

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18
Q

Quelles sont les familles de récepteurs de mort cellulaire?

A
  • Récepteurs des facteurs de nécrose tumorale (TNF): activés par TNF
  • Récepteurs Fas: activés par ligand Fas qui sont sur la membrane plasmique des LT tueuses
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19
Q

Décris la voie d’activation extrinsèque

A
  1. Le ligand Fas d’un lymphocyte tueur active le récepteur Fas
  2. Le domaine de mort du récepteur Fas recrute une protéine adaptatrice FADD
  3. FADD interagit avec le DED (death effector domain) de la procaspase 8
  4. L’interaction de FADD et DED forme le DISC (death inducing signalisation complex)
  5. Le DISC rapproche les procaspases, ce qui les active par effet de proximité et s’auto-clivent
  6. Les caspases initiatrices clivées vont alors cliver (activer) les caspases effectrices
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20
Q

Décris la voie d’activation intrinsèque

A
  1. La cellule reçoit un signal d’initiaton de la voie apoptotique intrinsèque (condition de stress, ex: radiation), donc la mitochondrie libère le cytochrome C (protéine de la membrane interne) dans le cytoplasme.
  2. Le cytochrome C relâché induit la formation de l’apoptosome
  3. La protéine adaptatrice APAF1 de l’apoptosome interagit avec le domaine CARD des procaspases 9
  4. Les procaspases s’activent par effet de proximité, donc s’auto-clivent
  5. Caspases initiatrices vont activer des procaspases effectrices
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21
Q

Comment se produit l’apoptose indépendante des capases?

A

Via l’activation et la libération des enzymes de la dégradation de l’ADN (EndoG, LDNAaseII) de la mitochondrie qui change de perméabilité lors de l’apoptose.

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22
Q

Comment se passe la fragmentation de l’ADN par la CAD (caspase activated DNase) ?

A
  1. Le iCAD (inhibiteur de CAD) séquestre CAD, donc la rend inactive.
  2. La casp3 effectrice activée lors de l’apoptose clive iCAD, ce qui libère CAD
  3. CAD migre jusqu’au noyau et clive l’ADN au niveau des liens internucléosomiques
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23
Q

Quelles sont les conséquences d’un mauvais contrôle de l’activation de la cascade des caspases?

A
  • Développement de pathologies
  • Résistance au traitement thérapeutique
  • Activation prématurée de l’apoptose
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24
Q

Les protéines de la famille Bcl2 contrôlent la voie __ d’apoptose en contrôlant la libération du __

A
  • Intrinsèque
  • Cytochrome C
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25
Q

Comment sont classées les protéines de la famille Bcl2 et quelles sont les classes?

A

En fonction du nombre de domaine BH
3 classes:
1 classe anti-apoptotique:
- 4 domaines BH: protéine Bcl2
2 classes pro-apoptotiques:
- 3 domaines BH: protéine BH123
- 1 domaine BH: protéine BH3 seulement

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26
Q

Quel est le rôle des protéines pro-apoptotiques BH123 dans la libération des protéines intermembranaires des mitochondries?

A

Suite à un signal d’apoptose, les protéines BH123 forment un oligomère dans la membrane externe de la mito., ce qui forme un canal (perméabilisation) permettant au cytochrome C et à d’autres protéines de sortir dans le cytosol.

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27
Q

Comment les protéines pro-apoptotiques BH3 activent-t-elles les protéines BH123?

A

Lorsqu’elles sont activées par un signal apoptotique, leur seul domaine BH3 se lie aux protéines Bcl2, ce qui les inhibent.
Les protéines Bcl2 étant inhibées, les protéines BH123 peuvent s’agglomérer et former un canal dans la membrane ext. de la mito (voir question précédente).

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28
Q

Comment les protéines anti-apoptotiques Bcl2 préservent l’intégrité membranaire?

A

Elles empêche la libération inappropriée de protéines intermembranaires de la mito. ou de calcium du RE en inhibant les protéines BH123, ce qui les empêche de former un canal et de libérer le cytochrome C.

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29
Q

Comment les protéines IAPs empêchent la production de l’apoptose accidentelle?

A

Elles se lient directement aux caspases 9, 3 et 7 et les inactivent grâce à leur motif BIR.
Si seuil de caspases actives est dépassé: Les IAPs polyubiquitinylent les caspases, ce qui les marque pour leur dégradation dans le protéasome.
Cela permet aux IAPs de déterminer un seuil d’inhibition que les caspases actives doivent dépasser pour déclencher l’apoptose.

30
Q

Comment le seuil de caspases actives est-il maintenu?

A

Grâce à l’équilibre entre les IAPs et les anti-IAPs

31
Q

Comment les protéines pro-apoptotiques BH123 permettent l’activation des caspases 9?

A

Signal apoptotique
Les protéines BH123 forment un oligomère dans la membrane externe de la mitochondrie, ce qui forme un canal et qui permet la libération de 2 molécules importantes: le cytochrome C et les anti-IAPs.
1- Le cytochrome C permet l’activation de la voie intrinsèque en induisant la formation de l’apoptosome.
2- Les anti-IAPs (Smac/DIABLO) libérés neutralisent les IAPs, donc les caspases 9, 3 et 7 sont libérées et peuvent induire l’apoptose.

32
Q

Quelle est la différence entre le contrôle de l’apoptose par Bcl2 et par IAPs?

A

Bcl2: contrôle au niveau de la membrane mitochondriale
IAPs: contrôle au niveau de l’apoptosome et des caspases

33
Q

Quels sont les mécanismes d’inhibition de l’apoptose par les facteurs de survie extracellulaire?

A

Facteur de survie cellulaire se lie à son récepteur
1. Activation de la transcription des gènes codant Bcl2 = augmente production de Bcl2 (anti-apoptose)
2. Inhibition de la protéine BH3 (pro-apoptose) par phosphorylation par AKT, ce qui libère Bcl2
3. Inhibition de anti-IAPs par MAPkinase

34
Q

Nomme 3 conséquences de l’apoptose suractivée

A
  • Neurodégénérescence
  • Immunodéficience
  • Infertilité
35
Q

Nomme 2 conséquences de l’apoptose inhibée

A
  • Cancer (néoplasies)
  • Maladies autoimmunes
36
Q

Quels sont les rôles physiologiques de l’apoptose?

A

Physiologiques:
- Maintient de l’équilibre tissulaire sain (nouvelles cellules = cellules mortes, contrôle du nombre de cellules)
- Contrôle de qualité des cellules (élimination des cellules dangereuses ou endommagées)

37
Q

Quels sont les rôles pathologiques de l’apoptose?

A
  • Développement de pathologies si apoptose suractive ou inhibée
38
Q

Quelles sont les caractéristiques communes à l’apoptose intrinsèque et extrinsèque?

A
  • Autoclivage des procaspases par effet de proximité
  • Activation des caspases effectrices
39
Q

Quel est le rôle de la mitochondrie dans l’activation de l’apoptose par la voie intrinsèque?

A

Signal intrinsèque d’apoptose = activation BH3 et BH123, donc perméabilisation de la membrane de la mito grâce au canal BH123.
Libération de: cytochrome C et anti-IAP = les 2 activent des procaspases
La caspase effectrice 3 est aussi activée = active CAD (DNase) = fragmentation de l’ADN

40
Q

Quelles sont les 2 manières de faire la maturation des protéines?

A

Modifications post-traductionnelles
- Phosphorylation
- Incorporation des protéines dans des complexes protéiques

41
Q

Quelles sont les conséquences d’un mauvais repliement de protéines?

A
  • Perte de fonctions normales
  • Gain de fonctions toxiques
42
Q

Quels sont les rôles du contrôle qualité des protéines?

A
  • Maintenir les protéines fonctionnelles
  • Éliminer les vieilles protéines = source en aa
  • Maintenir une concentration optimale en protéines
  • Réparer les protéines mal repliées ou endommagées
  • Prévenir les agrégats
43
Q

Quels sont les 2 systèmes de contrôle qualité des protéines?

A

1) Chaperonnes (heat shock proteins)
2) Système ubiquitine-protéosome (UPS)

44
Q

Les chaperonnes sont des protéines de __, de __ et des protéines __

A
  • Protection
  • Régulation
  • Ubiquitaires
45
Q

Comment les chaperonnes agissent comme des protéines de protection?

A
  • Contrôlent la renaturation des protéines lors de leur synthèse
  • Empêchent la dénaturation lors d’un stress (p. ex.)
  • Solubilisent les agrégats protéiques
  • Cofacteurs pour la dégradation des protéines endommagées
46
Q

Vrai ou faux: toutes les chaperonnes ont une activité ATPase

A

Faux, les petites chaperonnes n’ont pas d’activité ATPase. Les Hsp qui ont une activité ATPase sont: 100, 90, 70 et 60

47
Q

Vrai ou faux: la chaperonne Hsp70 n’est produite que lors d’un stress thermique

A

Faux, elle est produite de manière constitutive (toujours), mais sa production augmente lors d’un stress thermique

48
Q

Que peut-on observer sur un gel SDS-polyacrylamide à propos de la synthèse des protéines à des températures croissantes?

A

La synthèse des protéines est inhibée plus la température augmente, mais la synthèse des chaperonnes augmente

49
Q

Comment se passe l’activation transcriptionnelle des gènes codants pour les Hsp?

A

Avant d’être en agrégat, les protéines adoptent une structure intermédiaire de type globule fondu.
Ce globule fondu est reconnu par Hsp70 et Hsp90, qui forment un complexe.
Ce complexe est plis stable qui celui que les 2 Hsp formaient avant avec le fecteur de transcription HSF-1.
Donc HSF-1 migre au noyau où il interagit avec les motifs HSE situés dans les promoteurs des gènes codants pour les Hsp.
Cela mène à une grande quantité de Hsp produites, qui vont aller agir négativement sur HSF-1 en le maintenant inactif.

50
Q

V ou F: ce ne sont pas toutes les Hsp70 qui sont produites de façon constitutive

A

Vrai, certaines sont induites par le stress

51
Q

Nomme 3 domaines de la structure primaire des Hsp70

A
  • Domaine ATPase
  • Domaine de liaison aux peptiques
  • Signal d’exportation nucléaire
52
Q

Quelles sont les fonctions des Hsp70?

A

RRSTP
- Repliement des protéines pendant leur synthèse
- Renaturation des protéines dénaturées
- Solubilisation des agrégats
- Transport de protéines à travers les membranes
- Présentation des protéine endommagées au protéasome

53
Q

V ou F: un seul cycle d’interactions entre Hsp70 et son substrat est nécessaire pour sa renaturation.

A

Faux, plusieurs cycles sont nécessaires pour renaturer le substrat complètement.

54
Q

Explique l’activité cyclique de Hsp70

A
  1. Liaison au substrat: Hsp70, liée à l’ATP, se lie à son substrat (protéine mal repliée) à l’aide de la co-chaperonne Hsp40 (liée à hsp70 ou au substrat)
  2. Hydrolyse de l’ATP en ADP catalysée par Hsp40, ce qui cause un changement de conformation de Hsp70 qui séquestre alors le substrat et le maintient dans un état déplié
  3. Échange de nucléotides: L’ADP est remplacé par de l’ATP grâce au cofacteur NEF
  4. Le changement de conformation de Hsp70 induit par le remplacement de l’ADP par de l’ATP provoque la libération du substrat
55
Q

Des agrégats sont des ensembles de protéines engagées dans des interaction:
a) Hydrophiles
b) Hydrophobes
c) Covalentes
d) Ioniques

A

B) Hydrophobes

56
Q

Nomme une manière de solubiliser les agrégats

A

Le système chaperonne Hsp70-Hsp100:
1- Hsp70 tire sur le substrat pour le faire sortir de l’agrégat
2- Elle transfère le substrat à Hsp100, dans laquelle il sera complètement déplié grâce à l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP
3- Le substrat est relâché de Hsp100 pour se replier spontanément ou avec l’aide de chaperonnes

57
Q

Les Hsp90 sont des protéines régulatrices importante de la __ __ en agissant sur les récepteurs des __ __ et les __ __

A
  • Signalisation cellulaire
  • Hormones stéroïdiennes
  • Protéines kinases
58
Q

Explique le cycle fonctionnel de Hsp90 pour la maturation des récepteurs des hormones stéroïdiennes

A
  1. Récepteur inactif reconnu par Hsp40 (co-chaperonne)
  2. Le complexe Hsp40-récepteur hormone recrute Hsp70
  3. Le complexe intermédiaire Hsp40-RHS-Hsp70 recrute Hsp90 = complexe immature
  4. Maturation progressive du récepteur qui se liera éventuellement aux hormones
59
Q

Nomme une implication thérapeutique de Hsp90

A

Pour les cancers hormono-dépendants, comme le cancer du sein, leur croissance est stimulée par des hormones stéroïdiennes comme l’oestrogène.
En utilisant des inhibiteurs de Hsp90 (geldanamycine), le cycle des Hsp90 est bloqué au niveau du complexe intermédiaire.
Cela empêche la maturation des récepteurs des hormones et favorise leur dégradation par le système UPS.

60
Q

Quelle est la différence entre les cibles de Hsp70 et les cibles de Hsp90?

A
  • Hsp70: toutes les protéines mal repliées sont des cibles
  • Hsp90: a des cibles spécifiques (récepteurs hormones stéroïdiennes)
61
Q

Quelles sont les 2 grandes étapes du système ubiquitine-protéasome (UPS)?

A
  1. Ubiquination par chaperonnes Hsp70 et Hsp40
  2. Dégradation par protéasome
62
Q

Vrai ou faux: L’ubiquitine est libéré du protéasome suite à la dégradation des protéines

A

Vrai, pour réutilisation

63
Q

Quelles sont les sous-unités du protéasome 26S?

A
  • 19S: système de régulation
  • 20S: activité catalytique
64
Q

Quelles sont les enzymes qui participent à l’ubiquitinylation des protéines cibles? 3 étapes

A

E1: Enzyme d’activation de l’ubiquitine avec l’hydrolyse de l’ATP, formation Ub-E1
E2: Enzyme de conjugaison de l’ubiquitine Transfert de Ub à E1 = formation Ub-E2
E3: Ubiquitine ligase qui catalyse la ligation entre complexe E2-Ub au résidu lysine de la prot. cible ET assure spécificité de la prot. cible

65
Q

Vrai ou faux: l’ubiquitinylation est irréversible

A

Faux, elle est réversible grâce aux enzymes de déubiquitinylation (DUBs) qui permettent de garder un réservoir d’Ub

66
Q

Pourquoi les cellules cancéreuses sont-elles plus sensibles aux inhibiteurs de l’UPS?

A

Car elles ont un niveau de prolifération plus élevé. Elles produisent donc plus de protéines et sont donc plus sensibles à l’accumulation de protéines mal-repliées ou endommagées. En inhibant le protéasome, les cellules cancéreuses ne peuvent plus dégrader leur grande quantité de mauvaises protéines.
Cette accumulation peut alors créer un stress mitochondrial et déclencher la voie intrinsèque de l’apoptose.

67
Q

Nomme une maladie qui est la conséquence d’agrégation de protéines

A

Maladie du prion
- Agrégation de la protéine PrP
- PrP peut être convertie en protéine mal-repliée PrPsc
- PrPsc peut faire des agrégats résistants à la dégradation par les protéases
- Le produit de clivage de PrPsc forme des plaques amyloïdes hyperrésistantes aux protéases

68
Q

Comment les protéines sont-elles ciblées au protéasome?

A

Grâce à l’ubiquitinylation

69
Q

Dans quels compartiments les Hsp agissent-elles?

A
  • Cytosol: lors de la synthèse des protéines, les Hsp assurent bon repliement et protéines mal-repliées
  • Noyau: certaines ont un signal NLS pour réguler transcription
  • Membrane: comme la membrane du RE
70
Q

Quel est le rôle pathologique du système UPS?

A

S’il est défecteux, il peut y avoir formation de pathologies neurodégénératives causées par des agrégats ou encore apparition de cancers.
L’UPS est aussi une cible thérapeutique pour divers traitements, comme pour ihnibiteurs du protéasome.

71
Q

Quel est le rôle physiologique du système UPS?

A

Le système UPS est indispensable au bon fonctionnement de la cellule.
- Il maintient l’homéostasie des protéines en régulant la dégradation des protéines mal-repliées ou endommagées
- Régule aussi plusieurs processus cellulaires:
- Le cycle cellulaire en dégradadant les cyclines et les CDK
- Régule la signalisation en dégradant des récepteurs membranaires
- Régule l’apoptose en dégradant les caspases ubiquitinylées par les IAPs

Biologie cellulaire SBM-1005 (7 decks)

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