Case 2 - kronisk nyresykdom

Question 1

Hvordan vil du definere symptomet “tretthet” i medisinsk sammenheng?

Hva kan tretthet ses i sammenheng ved/ hvilke situasjoner kan lede til tretthet?

Answer 1

Tretthet kan defineres som en form for menneskelig begrensning, der individet opplever motvilje mot anstrengelse og føler seg ute av stand til å fortsette med vanlige aktiviteter.

Muskelarbeid kan gi tretthet, men det kan og oppleves ift. smerte, angst, frykt, depresjon og kjedsomhet, eller etter lengre perioder med overarbeidelse i hverdagen (fatigue).

Question 2

Hvordan vil du definere “slapphet” i medisinsk sammenheng?

Answer 2

Slapphet er knyttet til tretthet eller til mer alvorlig eller langvarig sykdom.

Trett/ slapp kan og brukes om delorganer, som “slapp/trett i hodet”.

Question 3

Tretthet og slapphet i allmennpraksis:

Hvor mye sier disse symptomene oss?

Hvor ofte møter man dem i praksis?

Hva burde vi i første omgang tenke oss om kan foreligge?

Answer 3

De to symptomene “tretthet” og “slapphet” er svært uspesifikke og er blant de vanligste 10 årsakene til henvendelse hos allmennleger.

Andre vanlige henvendelsesårsaker er depresjon, angst og ryggplager.

Tenk over; somatisk sykdom, psykiske lidelser og psykososiale problemer, medikament(mis)bruk og kronisk tretthetssyndrom.

Question 4

Tretthet og slapphet i allmennpraksis:

Hvilke andre viktige DD bør vi tenke over ved disse henvendelsesårsakene/ symptomeneHva er viktige ledsagersymptomer?

Hva annet kan være relevant å spørre om ift. DD / å komme nærmere en årsak bak plagene?

Answer 4

Mangelsykdommer og anemier kan lede til tretthet.

Tenk kreft ved andre alarmsymptomer (B-symptomer, fokale symptomer).

Kan ses i sammenheng med organsvikt (hjerte, nyre, lever).

Psykososiale årsaker er nok det vanligste i allmennpraksis (sorg, tap, stress, livsforandringer, økonomi eller søvnforstyrrelser mm.)

Viktige ledsakersymptomer (som øker sjansen for somatisk årsak)

• Feber, nedsatt apetitt / anorexia, vekttap, lymfeknuter over 2 cm i diameter, nevrologiske funn, tegn på revmatisk sykdom, hjertesykdom, lungesykdom eller søvnapne øker sjansen for somatisk årsak.

Også relevant å spørre om vannlating, avføring og menstruasjonsforhold.

Hypotyreosesymptomer, tørste, snorking, søvnforstyrrelser, nedstemthet, panikkangstanfall etc.

Reiseanamnese.

Question 5

Hvordan presenterer typisk nyre- og urinveislidelser seg i allmennpraksis?

Hvor vanlige er evt. slike symptomer?

Hvordan påvirker dette evt. urinundersøkelsens plass i allmennpraksis?

Hva er en negativ konsekvens som kanskje kan oppstå her, som man må være obs på?

Answer 5

“Urinundersøkelsen har en mindre betydning i dagens medisin enn før”;

Nyre og urinveislidelser presenterer seg med relativt få kardinalsymptomer, og i allmennpraksis er disse ikke blant de hyppigste kontaktårsakene og diagnosene.

Sykdommene her bidrar relativt lite til sykefraværet.

To tredeler av sykdomsbildene herfra (nyre og urinveier) er infeksiøse i opphav og tas hånd om av allmennlegen selv i de fleste tilfeller.

Man må være obs på å ikke se seg blind på det vanlige her - slik at man ikke ser det farlige!

Question 6

1. Hvordan regulerer nyrene, kort, blodtrykket?
2. Hvordan kan nyresykdom ofte debutere?
3. Hva kan være vanlige, og mer spesifikke, debutsymptomer?

Answer 6

1. Nyrene er viktig for blodtrykksreguleringen via RAAS
2. Nyresykdom kan debutere asymptomatisk eller med vage symptomer som slitenhet eller dyspnø.
3. Debutsymptomer kan være dysuri (smertefull/ plagsom vannlating)
   
   • Ofte ved UVI
   • samt flankesmerter, lekkasje (inkontinens), hematuri, proteinuri, feber, hypertensjon, anemi og elektrolyttforstyrrelser
   • Samt spesifikke pasientgrupper
     
     • Transplanterte, dialyse, akutt nyreskade, kronisk nyreskade, end-stage nyresvikt).

Question 7

Oppgave 1a (allmennmedisin):

Kari er 43 år gammel. Hun er frisk fra tidligere og bruker ingen faste medisiner. Hun har følt seg i dårlig form og opplevd å ha lavere arbeidskapasitet enn tidligere, og derfor kommer hun til deg som turnuslege på et allmennlegekontor. Det er mulig at plagene har tiltatt det siste året før konsultasjonen.

Fastlegen gjør en generell klinisk undersøkelse og finner blodtrykk 143/87 mmHg, ellers normal status.

Hva spør du pasienten om for å komme nærmere en diagnose?

Answer 7

DD-er her ligger primært innunder hjerte, nyre, søvn, psykosomatikk og psykatri. Men kan ligge andre steder.

Hypertensjon sies ofte å være >140/90 mmHg. Hun ligger rundt denne verdien, men blodtrykk er variabelt og videre kan det fort økes som følge av “hvitfrakks hypertensjon”.

1. Innleggelsesgrunn/ problemstilling
   
   • Når merket hun problemet (redusert arbeidskapasitet) for første gang? Har andre bemerket det? Har hun eksempler på situasjoner det har skjedd? Er det noe som gjør det bedre/ verre? Har hun opplevde liknende før?
2. Sosialt
   
   • Psykologiske og sosiale forhold kan påvirke “overskuddet”. Stiller spørsmål ift. om ting går bra hjemme, i personlige relasjoner, på jobb, økonomisk …
3. Sykdom i familien, hereditet
   
   • Avhenger av andre symptomer. Om flere i samme husholdning - influensa? Passer dog dårlig med tidsforløpet her.
   • Avklare om hypertensjon går i familien.
   • Medikamenter, hjerte-kar eller nyresykdom?
   • Polycystisk ovariesykdom (ADPKD), Alport syndrom, hypertensjon, hjerte-karsykdom, diabetes, rheumatoid artritt, Crohns, kroniske infeksjoner, nyrestein, dialyse … Mye *kan* foreligge, men hvor sannsynlig det er er en annen sak.
4. Tidligere sykdommer
   
   • Hjerte-kar sykdom
   • Nyresykdommer (steinsykdom? Residiverende UVI?)
   • Psykologi (stress, angst, depresjon).
5. Aktuelt
   
   1. Hva fikk deg til å kontakte helsevesenet nå?
6. Naturlige funksjoner
   
   • Vannlating og tørste / hydrasjonstatus
     
     • Nokturi? Polyuri? Hematuri?
     • Lukt? Skum? Svie (dysuria)?
   • Søvnkvalitet. Endrede søvnvaner?
7. Stimulantia
   
   1. Koffein før ankomst til timen? Kan påvirke blodtrykk
   2. Samt - mye koffeinbruk kan tale for at overskuddet ikke er på topp, evt. dårlig søvnkvalitet/ vaner.
   3. Annet?
8. Medikamenter
   
   1. NSAIDs?
   2. Naturmedisiner?
9. Allergier

Question 8

Oppgave 1b:

Videre samtale med pasienten avdekker ikke nye opplysninger eller ledsagende symptomer.

Hvilke kliniske undersøkelser velger du nå å gjøre?

Answer 8

(Det mest vanlige å mistenke vil være psykososiale forhold. Spør om livssituasjon, evt. utløsende faktorer og pasientens egne tanker, mistanker, frykter og følelser - 5F-er.)

Av kliniske undersøkelser:

• Hudstatus, perifer sirkulasjon, temperatur, puls, RR, pustemønster, slimhinner, perifere ødemer?
• Veie pasient, vurdere å måle høyde. SaO2.
• Evt. gyn undersøkelse, mammaepalpasjon (hos menn: rektaleksplorasjon kan vurderes)
• Kjapp nevrologisk undersøkelse

Kronisk nyresvikt som har kommet langt nok til å gi symptomatiske utslag kan gi blek hud, strekkmerker, pruritus, nedsatt AT, tretthet.

• OBS: Ikterus, gulaktig hud og slimhinner, vil være et sent symptom om nyresvikten ligger bak (må ha ført til en leveraffeksjon). Langtkommen nyresvikt!
• Hyperventilasjon kan indikere en metabolsk acidose.
• Dyspnø kan indikere hypovolemi.

Undersøke ansikt for tegn på utslett (som ved systemisk lupus og annen bindevevssykdom) samt se etter bleke slimhinner som tegn på anemi.

CKD (kronisk nyresykdom) - kan se affeksjon av øyet, retinopatier.

Halsvenestuvning, ødemer mm. ift. væskebalansen.

Abdominalundersøkelse, vurdere gyn. undersøkelse. Nyrestatus - smerter, ømhet, økt størrelse? Hepatomegali, splenomegali? Oppfylt blære? Utslett?

Question 9

Oppgave 1c:

Ved klinisk undersøkelse finner du at Kari har blodtrykk 143/87 mmHg, ellers er status normal.

Ønsker du å gjøre noen supplerende undersøkelser?

I så fall - hvilke?

Answer 9

I utgangspunktet tar jeg ikke prøver her, men en del kan vurderes - mest for å utelukke noe alvorlig/ berolige pasient.

Allmennmedisinboka:

• På pasienter med kun slapphet/ tretthet som klage ved første konsultasjon tar under halvparten av legene supplerende undersøkelser. Det viser seg at hos slike pasienter var undersøkelsene som ble tatt til nytte for diagnosen i kun 3 - 8% av tilfellene ila. et års tid!
• Tretthet i seg selv indikerer ikke billeddiagnostikk.
• De med relevant historikk som kan forklare slitenhet med livshendelser, yngre og pasienter som ofte kommer itl legen har mindre sjanse for somatisk årsak bak trettheten.

Ved indikasjon:

• Hb, glukose, SR og TSH + T4, evt. CRP
• Okkult blødning i avføring
• U-stix: blod, glukose, nitritt, albumin (protein)

God anamnese og klinisk u.s. i første omgang.

Ved mangel på funn utover tretthet og slitenhet kan en vurdere å se situasjonen an - går oftest over eller bra for pasient. Ny kontroll om 4 uker eller ved forverring.

Pas. har lett økt blodtrykk som eneste bifunn, og klinisk us. og anamnese gav ikke funn og mistanke om kardiell årsak per nå (eller annet farlig/ akutt).

Kan ta serum-kreaninin, urin-stix, Hb, SR (utelukke noen av de vanlige og alvorlige tilstandene ved tretthet), samt okkult blødning fra avføring.

Ved mistanke om elektrolytt eller volumstatus misforhold kan og elektrolytter tas (S-Na, S-Ca, S-K).

Question 10

Oppgave 1d:

Du rekvirerer blodprøver og setter pasienten opp på en ny time om en uke. Du får blodprøvesvarene etter noen dager. Alt du har rekvirert er innenfor normalområdet, med unntak av serum-kreatinin på 101 umol/L (45 - 90). Du ber derfor pasienten om å ta med en urinrpøve til neste konsultasjon.

Beskriv for pasienten hvordan denne urinprøven skal tas.

Answer 10

Bruk morgenurinen - den første urinen den dagen.

Prøven er en midtstråleprøve - det betyr at du tisser ut litt først i toalettet, så samler du “midterste del” av urinen i glasset. Hygiene er viktig for prøver generelt - særlig for mikroskopering her.

Question 11

Oppgave 1e:

Du mistenker nå at pasientne har en nyresykdom. Hvilke utdypende spørsmål ønsker du å stille pasienten i dag?

Answer 11

1. Historie, aktuelt
   
   • Når oppdaget du at du var sliten? Andre samtidige symptomer? Feber? Problemer med vannlating? smerter - flankesmerter, smerter ved vannlating, øm over nyrelosjer?
   • Utløsende faktorer for slitenhet?
   • Tørste, vannkonsum som normalt?
   • Familiehistorik, tidligere urinveissykdommer, inngrep, diabetes …
2. Medikamentbruk
   
   • NSAIDs
3. Naturlige funksjoner
   
   1. Vannlating - hyppighet, volum, lukt, misfaring, svie, nattlig vannlating (nokturi)
4. Bruk av prevensjon
5. Tidligere urinveissykdommer - hyppighet

Question 12

Oppgave 1f:

Ønsker du å gjøre noen kliniske undersøkelser i dag? I så fall - hvilke?

Answer 12

Abdominalundersøkelse - inspeksjon, auskultasjon, palpasjon, perkusjon.

Samme som sist ift. topp-tå undersøkelse, hudstatus ift. nyresykdom og væskebalanse.

Veie pasient.

Vurdere gyn. undersøkelse.

Question 13

Oppgave 1g:

Ønsker du å gjøre noen supplerende undersøkelser i dag?

Om så, hvilke?

Answer 13

Ultralyd av urinveier og nyrer.

Urinundersøkelse - U-stix (hvite, røde, protein, nitritt, glukose), U-kreatinin

Serum-kreatinn, Cystatin C - eGFR.

Question 14

Oppgave 2a: Biokjemi/laboratoriemedisin, Indremedisin/allmennmedisin.

Ved urinundersøkelse med stix finner du: glukose 0, ketoner 0, albumin ++, nitritt 0, blod +, leukocytter +.

Ved urinmikroskopi ses mye plateepitel og enkelte eumorfe erytrocytter.

Urin-protein er 0.5 g/L (<0.14 g/døgn), urin-kreatinin er 5.35 mmol/L (2.55 - 20.00 mmol/L).

I en ny blodprøve (serum) finner du at cystatin C er 1.47 mg/L (0.67 - 1.03 mg/L), mens kreatinin fortsatt er 101 umol/L (45-90).

Regn ut pasientens estimerte GFR (eGFR) vha. tilgjengelige formler på www.mdrd.com. Se kort gjennom referansen New England Journal of medicine, 2012 jul5;367(1):20-9. doi:10.1056/NEJMoa1114248.

Answer 14

Estimert GFR basert på S-kreatinin (2009) er 59 mL/min/1.73m².

• Tar høyde for S-kreatinin, alder, kjønn og etnisitet (ikke-afro-amerikansk)

eGFR via cystatin C sier at verdier er 47, CKD-EPI creatinine-cystatine C (2012) sier 51.

og MDRD studiens formel tilsier en eGFR på 52 mL/min/1.73m².

• Denne siste verdien benyttes på personer mellom 18 og 70 år.
• OBS: MDRD formelen tar utgangspunkt i nyresyke og underestimerer systematisk GFR mellom 60 - 120 mL/min
• CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiological Collaboration) videreutviklet formelen basert på en blandet populsjon med og uten kronisk nyresykdom.

Alle tallene jeg fikk var ca. mellom 50-60.

• Det, sykehistorien og urinstix svaret er (avhengig av lengden av sykdomsforløpet) forenlig med kronisk nyresykdom stadium 3.

Question 15

Oppgave 2b:

Du mistenker at pasient har kronisk nyresvikt.

Når kan vi si at kronisk nyreskade er tilstede?

Answer 15

Kronisk nyreskade kan sies å være tilstede ved abnormal nyrefunksjon eller struktur i mer enn 3 mnd.

Definisjonen inkluderer de med nyreskademarkører eller de med eGFR under 60 ved minst to anledninger med 90 dager imellom (mer eller uten nyreskademarkører).

Question 16

Oppgave 2c:

Hva menes med nyreskademarkører?

Answer 16

Nyreskademarkører kan inkludere

1. albuminuri
2. hematuri
3. elektrolyttabnormaliteter pga. tubulære tilstander
4. strukturelle abnormaliteter i nyre og urinveier (avklart via billeddiagnostikk), f.eks:
   
   1. Refluks nefropati
   2. Cystenyrer
5. eller ved gjennomgått nyretransplantasjon.

Question 17

Oppgave 2d:

Hvordan inndeler man kronisk nyresykdom?

Hva gjør man av tiltak for de ulike stadiene?

Answer 17

Det er 5 stadier av kronisk nyresykdom, som deles inn ift. GFR (mL/min/1.73 m²)

1. GFR > 90
   
   • Lett nyreskade med normal eller økt filtrasjon
   • Behandle, overvåke
2. GFR 60 - 89
   
   • Mild reduksjon av nyrefunksjon. Nyreskade med lett nedsatt GFR.
   • Bedømmer progresjon.
3. • 3a: GFR 45 - 59
   • 3b: GFR 30 - 44
   • Nyreskade med sikkert, moderat nedsatt GFR
   • Velge behandlingsstrategi, se på samsykelighet (komorbiditet)
4. GFR 15 - 29
   
   • Alvorlig reduksjon av nyrefunksjon
   • Som 3, men vurder behov for fremtidig dialyse eller nyretransplantasjon
5. < 15
   
   • Terminal nyresvikt
   • Nyresvikt som krever dialyse eller transplantasjon

Pasienter med stadium 1 - 3 av kronisk nyresykdom er ofte asymptomatiske.

Question 18

Oppgave 2e:

Hva er mulige forklaringer på forskjellen mellom eGFR basert på kreatinin og på cystatin C?

Answer 18

1. Cystatin C
   
   • Filtreres relativt fritt i glomeruli og er gjenstand for reabsorbsjon. Tilnærmet fullstendig nedbrytning i proksimale tubuli. Normalt kun små mengder i urin.
   • Ikke akuttfaseprotein og er muskelmasseuavhengig. Finnes og normalt kun i små mengder.
   • Egnes derfor bra til å anse nyrefunksjon - især med avvikende muskelmasse (immobilitet, aralyse, anoreksi, kroppsbygging), samt hos barn og eldre.
   • Kan oppdage endringer i GFR tidligere enn S-kreatinin
2. Serum-kreatinin
   
   • Kreatinin vil i en stabil tilstand produseres i muskelvev og skilles ut via nyrene i urinen i en fast rate, ca. 10 mmol per døgn.
   • Urinens konsentrasjon av kreatinin vil derfor gjenspeile fortynningsgrad av urinen
   • Kreatinin vil skilles ut i urinen hos pattedyr og kommer fra kreatin - et anhydrat av dette. I muskelceller benyttes kreatinfosfat som energikilde - overfører fosfat til ADP under dannelse av ATP.
   • Er dermed veldig avhengig av muskelmasse, såvel som nyrefunksjon
     
     • Rhabdomyolyse, pågående muskelatrofi, kan gi økte verdier
     • Lave verdier kan sees ved underernæring, muskelatrofi, nedsatt leverfunksjon og bruk av glukokortikoider
3. Forskjellen på cystatin C og S-kreatinin
   
   • Cystatin C er muskeluavhengig
4. *

Question 19

Oppgave 2f:

Regn ut protein-kreatinin ratio i urin (angitt i mg/mmol).

Answer 19

Protein-kreatinin ratio kalles også albumin-kreatinin-ratio.

Dette er en målemetode for å kvantifisere graden av albuminuri (protein i urin) - hvor mye albumin som skilles ut renalt per døgn.

Albumin-kreatinin-ratio = (albuminkonsentrasjon i urin) / (kreatininkonsentrasjon i urin).

Man kan gange ratioen med 10 (mmol/døgn) for å angi albuminuri i milligram/døgn.

Urin protein i casen ble oppgitt som 0.5 g/L, der 0.14 g/døgn er det vanlige og albumin er det viktigste proteinet.

Her blir PKR = AKR = (albuminkonsentrasjon i urin) / (kreatininkonsentrasjon i urin) = (500 mg/L) / (5.35 mmol/L) ≈ 93.46 mg/mmol.

Albuminurien kan, om man ser bort fra andre proteiner, antas å være 935 mg/døgn her.

Question 20

Oppgave 2g:

Pasientjournalen viser at serum-kreatinin var 75 umol/L (45-90 umol/L) ett år tidligere.

Regn ut tilsvarende eGFR her.

Answer 20

Ifølge CKD-EPI formelen blir eGFR 85 (kun kreatinin).

74 ifølge MDRD formelen.

Begge er forenlig, med et sykdomsforløp over 3 mnd eller mer, med nyresvikt grad 2.

GFR angis som mL/min/1.73 m²

Question 21

Oppgave 2h:

Vi går tilbake til dagens situasjon.

Dersom vi forutsetter at pasientens GFR har ligget i omtrent samme område i minst tre måneder som hun nå har, hvilket stadium av kronisk nyresykdom har hun ved denne konsultasjonen?

Answer 21

Med en eGFR som ulike formler angir å være et sted mellom <50 - 60 mL/min/1.73 m² har Kari per definisjon en

kronisk nyresykdom stadium 3a.

Question 22

Oppgave 2i:

Hvordan utredes proteinuri i primærhelsetjenesten og spesialisthelsetjenesten?

Answer 22

1. Primærundersøkelser
   
   1. Mulige årsaker
      
      • Hvor lenge har dette vart, og hvilke andre symptomer er tilstede?
      • Ekstrem fysisk påkjenning? Diabetes? Hypertensjon? Bindevevssykdom?
      • Annen sykdom? Medikamentbruk - bivirkning? Nyresykdom i familien?
   2. Undersøkelser
      
      • Volumstatus - hud, ødemer, anamnese
      • Blodtrykk
      • Urinprøve, stix
      • Blodprøver
      • Ultralyd (om tilgjengelig)
2. Spesialisthelsetjenesten
   
   • Henvises til for evt. ultralyd av nyrene eller ved klar mistanke om nyresykdom
   • Ved mistanke om andre sykdommer som myelomatose
   • Hvordan de utreder videre her avhenger av avdeling og funn
   • Generelt: Henvises til på bakgrunn av hva som mistenkes og blir funnet i primærhelsetjenesten
     
     • Endokrinolog
     • Onkolog
     • Nefrolog/urolog
     • Akuttmottak (akutt)
     • Hjerteavdeling, kardiolog

Question 23

Oppgave 2j:

Hvordan påvises og inndeles proteinuri?

Hvordan vurderer man generelt sett proteinuri?

Answer 23

Protein i urinen påvises med urinstix. Det kan være harmløst, men kan og indikere mer alvorlig nyresykdom.

Klassifisering av proteinuri

1. Mikroalbuminuri < 300 mg/døgn
2. Lett proteinuri 300 mg - 2 g /døgn
3. Moderat proteinuri 2 - 5 g/døgn
4. Stor proteinuri >5 g/døgn

Vurdering av proteinuri

• Den vanligste årsaken til proteinuri er nyresykdom med nyreskade (AKI/ CKD)
• Forbigående kan det ses ved
  
  • Fysisk aktivitet
  • Feber
  • Urinveisinfeksjon
• Vedvarende proteinuri etter feber eller infeksjon bør lede til mistanke om nyrebettenelse (glomerulonefritt)
  
  • Ofte henger alvorlighetsgrad her godt sammen med grad av proteinuri

Question 24

Oppgave 2k:

Hva slags overveielser gjør man seg før man henviser videre for proteinuri, og hva slags ledsagende symptomer kan ses?

Answer 24

En utredning av proteinuri baserer seg på mulige DD man ser for seg. I primærhelsetjenesten forsøkes det å nivådiagnostisere før en evt. henviser videre til spesialist (f.eks. er problemet pre-, renalt eller post-renalt).

Symptomer: Feber, dysuri, hyppig vannlating, nokturi, makroskopisk hematuri, flankesmerter, hevelse i bein, hevelse rundt øyne, kvalme, oppkast, tørste, ben/ knokkel smerter, andre sykdommer siste tiden/uken?

Symptomer over tid, lenger enn siste uke: Vannlatingsplager, hematuri, flankesmerter, ødemer i bein eller rundt øyne, sykdomsfølelse, tørste, smerter i knokler og bein, skummende urin

Question 25

Oppgave 2l:

Nevn noen differensialdiagnoser ved proteinuri; her:

Vanlige årsaker som kan bli behandlingstrengende.

Answer 25

1. Det vanligste, som kan kreve behandling
   
   1. Urinveisinfeksjon
      
      • Forbigående årsak, vanligvis ledsaget av svie og ubehag ved vannlating og hyppig vannlating
      • Ikke alltid proteinuri
   2. Pyelonefritt, nyrebekkenbetennelse
      
      • Gir ikke alltid proteinuri
      • Ofte i etterkant av nedre UVI
      • Gir ofte feber og sykdomsfølelse, ømhet over nyrene.
   3. Graviditet
      
      • I første halvdel av svangerskapet
        
        • Tegn på sykdom i nyre eller urinveier, evt. ortostatisk proteinuri
      • I siste halvdel
        
        • Kan tyde på preeklampsi! (svangerskapsforgiftning)
   4. Mangeårig dårlig behandlet hypertensjon
      
      • Gir over tid nyreskade

Question 26

Oppgave 2m:

Nevn noen differensialdiagnoser ved proteinuri; her:

Vanlige årsaker som sjelden krever behandling.

Answer 26

Vanlige årsaker som sjelden krever behandling, ved proteinuri:

1. Ortostatisk proteinuri
   
   • Kan forekomme hos oppegående og åpenbart friske personer. Tilstand hos ellers friske med proteinlekkasje ofte opptil 1-3 g på dagtid
   • Ingen eller minimal proteinutskillelse nattestid.
   • Kreatinin er normal
   • Proteinutskillelsen er uten klinisk betydning
   • Tilstanden har god prognose og krever ingen videre utredning

Question 27

Oppgave 2n:

Nevn noen differensialdiagnoser ved proteinuri; her:

Sjeldne årsaker til proteinuri

Answer 27

Sjeldne årsaker til proteinuri:

1. Kronisk nyrebetennelse (glomerulonefritt)
   
   1. Gir alltid proteinuri
2. Akutt nyresvikt
   
   1. Gir et plutselig fall i nyrefunksjon
   2. Symptomene er ofte uspesifikke, men urinproduksjonen vil normalt falle.
   3. Med tiden: nedsatt matlyst, kvalme, oppkast, uspesifikke abdominalsmerter, tretthet
3. Kronisk nyresvikt
   
   1. Tilstand som utvikler seg over tid (min. 3 mnd. ift. diagnostisering)
   2. Meget sammensatt symptombilde med symptomer og tegn fra nesten alle organsystemer
   3. Vanligste symptomer: slapphet, kløe, kvalme, tretthet, nokturi, urolige bein, kortpustethet, gusten hudfarge
4. Myelomatose
   
   1. Kreftsykdom i beinmarg.
   2. Pas. med myelomatose kan ha en lenger symptomfri eller symptomfattig periode før diagnosen stilles
   3. Vanligste symptomer er relatert til anemi, beinsmerter, infeksjon, hyperkalsemi og nyresvikt.

Question 28

Oppgave 3a: Epidemiologi.

Gjør rede for prevalens av kronisk nyresykdom og hvordan prevalens antas å endres i fremtiden.

Norske data kan finnes på www.nephro.no/nnr.html.

Answer 28

Prevalens av kronisk nyresykdom

• Registeret oppgir tall kun for CKD5 - stadium 5 av kronisk nyresykdom, dvs. terminal nyresvikt.
  
  • KNS = kronisk nyresykdom. CKD = chronic kidney disease.
• Tall fra 2011: HUNT viste at:
  
  • Prevalensen for KNS lå på ca. 10%
  • I samme undersøkelse ble det oppgitt at ca. 1 % hadde alvorlig til svært alvorlig nedsatt nyrefunksjon (KNS 4 eller 5).
  • Ca. 3% hadde en moderat nedsatt nyrefunksjon, med eGFR mellom 30 - 60 (KNS stadium 3).
  • Blant eldre over 70 år er det vist at en tredjedel har tegn til KNS og at nærmere 20% var i stadium 3.
• Forventes en økning i prevalens av KNS fordi
  
  • Befolkningen blir eldre
  • Komorbiditeter øker: diabetes, sykelig overvekt

Question 29

Oppgave 3b: Epidemiologi.

Gjør rede for trender i insidensen av behov for nyreerstattende behandling.

Norske data kan finnes på www.nephro.no/nnr.html.

Answer 29

Trender i insidens av behov for nyreerstattende behandling:

• 2017 rapport:
  
  • The data on CKD5 patients not in RRT (renal replacement therapy) is not complete as the register started to collect these data in 2016. The “best guess” is that the coverage of these patients is just below 60%. The reported data on CKD5 patients not in RRT should hence be interpreted with caution
  • Mange årsaker er komorbiditet eller at pasient/pårørende ikke ønsker å starte med RRT.
• Av endestadie nyresvikt (CKD5) pasienter som mottok RRT (dialyse eller tranplantasjon):
  
  • Majoriteten var menn (67.1 %) og medianalder ved oppstart var 67.0 år, gjennomsnittet var 64.5 år. 63 % var anslått som transplantasjon (Tx) kandidater av behandlende lege.
  • Siden registeret begynte i 1980 har median og gjennomsnittsalder for oppstart med RRT økt.
  • Andelen som har vaskulære / hypertensive årsaker for sin nyresvikt har økt med tiden og utgjorde 28 % i 2017. Det har vært en relativ nedgang i glomerulonefritter
  • Diabetesnefropati viser en tendens til å øke som primær diagnostisk årsak for nyresykdommen.
  • Kardiovaskulær sykdom er ofte tisltede ved oppstart av RRT. Koronarsykdom ble rapportert hos 29 %. 19 % hadde hjertesvikt oppgitt i anamnesen. Ekko-verifisert venstre ventrikkel hypertrofi ble bekreftet hos 28 %.

Question 30

Oppgave 3c:

Hva menes med nyreerstattende behandling (RRT = renal replacement therapy)?

Answer 30

Behandling som overtar blodfiltreringen nyrene normalt foretar, ved en nyresvikt, som ved akutt eller kronisk nyreskade.

Inkluderer dialyse (hemodialyse eller peritoneal dialyse), hemofiltrering, hemodiafiltrering samt nyretransplantasjon.

Question 31

Oppgave 3d:

Er det forskjeller mellom Norge og andre land?

Hvilken rolle spiller sosioøkonomiske forhold her?

Answer 31

Globalt er en aldrende befolkning, hypertensjon og diabetes drivere for økende morbiditet og mortalitet av KNS.

Både insidens og prevalens ser ut til å være økende globalt.

Tilgang til helsetjenester, kvaliteten av disse og sosioøkonomiske forhold er viktige for sykdomsbyrden av KNS. Slik sett er byrden av KNS betydelig, økende og skeivfordelt.

De som får tilgang til RRT varierer med brutto nasjonalprodukt og helsevesenet i landet det gjelder. Gevinsten for prognosen for pasienten varierer og utfra utløsende årsak for nyresvikten.

Globalt dominerer også diabetes, hypertensjon og glomerulonefritter som bakenforliggende årsak for KNS som trenger RRT.

Dog kildene bak denne informasjonen er fra 1996 og 2006-2011.

Question 32

Oppgave 4a: (patologi).

Kari blir henvist til en nyreseksjon på et sykehus i nærheten der hun utredes med bl.a. nyrebiopsi. I biopsien tatt fra nyren ser man glomeruli med patologiske forandringer.

Kan du beskrive de patologiske forandringene i bildene 1A-1D?

Answer 32

I bildene ses vekst av mesangium og mesengial celleproliferasjon.

Normalt skal man ikke se mer enn 3 mesengiale celler per segment i glomerulus, og her ses flere enn dette.

Helt glomerulus, lite bindevev, ikke betennelsesceller, normal basalmembran, 5-6 mesangialceller (normalt 3)

1B: Proliferasjon

1C: IgA nefropati

Question 33

Oppgave 4b:

Forandringene i glomeruli beskrives som mesangioproliferativ glomerulonefritt.

Kan du nevne en mulig årsak til at disse forandringene oppstår?

Answer 33

I bildene for oppgave 4a (1A-1D) ses vekst av mesangium og mesangial celleproliferasjon, og tilstanden kalles mesangioproliferativ glomerulonefritt.

Dette kan for eksempel skyldes IgA-påleiring (IgA-nefritt).

Evt. alport syndrom, tynn-basalmembran hematuri.

Question 34

Oppgave 4c:

Hva er mesangiale celler?

Hva er mesangium?

Answer 34

Mesangialceller er spesialiserte kontraktile celler som befinner seg i inngangen til glomeruli i nyrene.

De regnes til dels som en del av det juxtaglomerulære apparat og danner mesangium sammen med ekstracellulær matrix.

De har i oppgave å forhindre opphopning av store molekyler i mesangiet, samt regulere blodgjennomstrømning i og struktur til glomerulus.

Noen av dem befinner seg intraglomerulært. Det er mesangialcellene selv som danner den ekstracellulære matriksen som de sammen utgjør nyrebarkens mesangium med.

De har kontraktile og fagocyterende mekanismer, blant annet, for å utføre oppgavene sine.

Mesangium er en “stilklignende” struktur av bindevev og mesangialceller som opprettholder strukturen til glomerulus. De er i forbindelse med ekstraglomerulære strukturer.

Question 35

Oppgave 4d:

For å avklare de foreliggende patologiske forandringene er det gjort immunfluorescerende undersøkelser for immunglobuliner. Resultater er negativt (ingen nedslag) for IgG og IgM.

Men det ses tydelig nedslag av IgA i et mønser som du ser på bildene (2A-2C).

Kan du beskrive resultatet, og spesielt lokalisasjonen, av IgA-nedslaget?

Answer 35

Mesangium er affisert av IgA immunglobuliner. Dette har ført til proliferasjon av mesangiale celler.

Vi ser en diffus affeksjon av glomerulus og mesangium (over 50%), og det kan sies å være en global affeksjon (affiserer alle deler).

IgA nefropati er den vanligste primære glomerulonefritt globalt og nasjonalt.

Mesangialcellevekst ses karakteristisk histologisk - forsøker å “spise opp” IgA, men klarer det ikke i stor nok grad. Andre tilstander kan og gi nefropati og mesangial cellevekst, så man bruker immunfluorescens farging mot IgA for å være sikker.

Question 36

Oppgave 4e:

Hva slags symptomer og funn kan foreligge ved IgA-nefropati?

Answer 36

Ødeleggelse av kar - Kan se hudsår og vaskulitter, andre mikroblødninger.

25 - 35 % har end-stage nyrer ila. 20 år. Kronisk, få blir friske.

Question 37

Oppgave 4f:

Du har ikke bestilt elektronmikroskopisk (EM) undersøkelse på denne biopsien, men du oppdager at EM-laben likevel har gjennomført en EM-undersøkelse (bilde 3A-3C) og skjematisk tegning (3B).

Er det samsvar mellom den immunfluorescerende undersøkelsen og EM-undersøkelsen?

Answer 37

De mørke områdene på EM-undersøkelse og skjematisk fremstilling skyldes fortykket basalmembran.

Dette skyldes IgA påleiringer, og samsvarer med den immunfluorescerende undersøkelsen.

Question 38

Oppgave 4g:

Har du en forklaring på hvorfor en slik pasient kan ha en klinisk hematuri?

Answer 38

IgA påleiringene som leder til vekst av mesangium skader glomerulus, og leder til dårlig filterfunksjon. Lekkasje inntreffer.

Question 39

Oppgave 4h:

Hvilken diagnose stiller du basert på de påviste forandringene?

Answer 39

IgA nefropati.

Question 40

Oppgave 5a: (Indremedisin/ farmakologi).

Forklar virkningsmekanismene av ACE-hemmere i nyrene.

Answer 40

ACE, angiotensin converting enzyme, er et enzym fra lungene samt vaskulært endotel (hjerne, nyrer, binyrer, hjerte) som spalter angiotensin I, et inaktivt peptid, til den vasoaktive substansen angiotensin II.

Ved å hemme ACE vil man få en indirekte aldosteronhemming (fra binyrer) som virker i nyrene ved å øke væske og saltretensjonen (og øke K+ utskillelse).

Normal vil aldosteron bidra til å opprettholde / øke BT, og inngår i en negativ feedback loop med nyren - reninsekresjonen dempes da reninutskillelse stimuleres av lavt minuttvolum og middelarterietrykk.

ACEI/ ACEH vil dermed hemme aldosteron og slik dempe væske og saltretensjons stimuli (som kan være patologisk ved f.eks. hjertesvikt eller (mis)bruk av diuretika), dog dersom blodtrykket er lavt vil renin fortsatt sekreres.

• Hemming av ACE ⇒ redusert angiotensin II.
  
  • Angiotensin II er en konstriktor av afferent arteriole til glomerulusnøstet.
  • Angiotensin II stimulerer og binyrer til aldosteron sekresjon ⇒ som fører til økt Na+/K+ ATPase aktivitet ⇒ økt kaliumsekresjon og økt natrium sekresjon i nyretubuli og økt blodvolum
  • AT II øker H+ sekresjon og HCO3 reabsorbsjonen.

Question 41

Oppgave 5b:

Hvordan kan virkningen av ACE hemmer være gunstig her?

Answer 41

ACE hemmere vil dermed føre til:

1. hemmet konstriksjon av afferent arteriole ⇒ nedsatt tryk i peritubulære kapillærer + fall i GFR ⇒ nedsatt proteinuri (i dette tilfellet)
2. Senker blodtrykket ⇒ reduserer videre skade av nyreparenchymet

Man senker GFR og diurese, motvirker patologisk RAAS respons ved hjerte/ nyresvikt og bidrar til å dempe hypertensjon og videre nyreskade.

Question 42

Oppgave 5c:

Finnes det situasjoner der virkningen kan være ugunstig av ACE-H? Hva kan man gjøre for å unngå slike situasjoner?

Answer 42

Hyperkalemi, hyponatremi

• ACE-H hemmer sekresjon av aldosteron, som normalt leder til økt kalium sekresjon og økt salt reabsorbsjon.
• Man får dermed minket utskillelse av kalium og økt utskillelse av natrium med en ACE-H.
• I situasjoner med slike elektrolyttforstyrrelser er ACE-H ugunstig.
• Unngås ved å måle elektrolytter.

Man monitorerer elektrolyttnivåer, behandler underliggende patologi, vurdere (evt. kaliumbesparende) diuretika (obs. ift om pas. har nedsatt nyrefunksjon).

Question 43

Oppgave 6: Indremedisin, laboratoriemedisin.

Årene har gått og Kari er fulgt med kontroller i samarbeid mellom nefrolog og fastlege.

Hun er nå 54 år og serum-kreatinin måles til 267 umol/L hos fastlege.

Hva er eGFR nå?

Answer 43

Hennes eGFR er nå 17 (CKD-EPI kreatinin), eller 16 ifølge MDRD formel.

Dette indikerer at hennes kroniske nyresykdom har progrediert til stadium 4.

Question 44

Oppgave 7a: Indremedisin, laboratoriemedisin.

Kari har smerter i en skulder og ønsker å diskutere bruk av smertestillende legemidler med deg.

Er det en medikamentklasse du vil advare mot i dette tilfellet? Hvorfor?

Answer 44

Analgetika og nedsatt nyrefunksjon (RELIS):

Jeg ville frarådet Kari å benytte seg av NSAIDs, da disse kan gi renal vasokonstriksjon via hemming av prostaglandinsyntesen og dermed forverre hennes allerede nedsatte nyrefunksjon. Videre er eliminasjonen i stor grad renal, ikke-metabolisert og kan derfor treges ned ved nedsatt nyrefunksjon.

Risikoen er større ved samtidig dehydrering og hypotensjon - skal NSAID gis bør blodtrykk, væskestatus og nyrefunksjon monitoreres.

RELIS; Alle NSAIDs på det norske markedet har oppgitt nyresvikt (GFR < 30 mL/min) som kontraindikasjon. Dette inkluderer alvorlig nedsatt nyrefunksjon i den normale graderingen (4).

Paracetamol kan brukes som normalt ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon, men bør dosejusteres ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt - men kan fortsatt tas.

Også opioider kan tas, men bør dosejusteres - risiko for akkumulering og overdosering er økt!

Question 45

Oppgave 8: Indremedisin / laboratoriemedisin.

Ved gjennomsyn av hennes kreatinin-verdier opp gjennom årene finner man følgende verdier (illustrasjon).

Har hennes kroniske nyresykdom progrediert raskere de siste 5 åra?

Answer 45

Ja, enhetene på X- og Y-aksen har faste intervaller og kurven blir brattere med tiden.

Question 46

Oppgave 9a: Indremedisin, laboratoriemedisin, farmakologi.

Andre labverdier er nå:

• B-hemoglobin 9.8 g/dL (11.5 - 16.0)
• S-K 5.9 mmol/L (3.4 - 4.6)
• S-ionisert kalsium 1.01 mmol/L (1.10 - 1.34)
• S-fosfat 1.82 mmol/L (0.85 - 1.50)
• S-PTH 48 pmol/L (1.1 - 7.5)
• B-pH 7.31 (7.35 - 7.45)
• B- pCO₂ 4.1 kPa (4.7 - 6.0)
• B-Akt. Bikarbonat 15 mmol/L (22-26)
• B-base excess (BE) -11 mmol/L (-3 - +3)

Forklar mekanismen bak hver av forstyrrelsene som foreligger her.

Answer 46

Det foreligger lav pH, senket HCO3-/ BE, og redusert pCO2.

• Dette er karakteristisk for en metabolsk acidose. Det primære utfallet er fall i base excess og bikarbonat, og en kompensatorisk hyperventilasjon inntreffer med påfølgende fall i pCO2.
• Skyldes tap av base eller økning av syre. Med redusert nyrefunksjon kan hun ha vansker med å kvitte seg med syrer, samt nedsatt evne til å danne bikarbonat avhengig av nyreskaden.

1. Lavt hemoglobin i blod
   
   1. Anemi
      
      1. Kan skyldes hematuri - renalt blodtap
      2. Kan skyldes hypervolemi om det foreligger - fortynning av blod
      3. Nyresvikt kan gi nedsatt produksjon av EPO og dermed mindre produksjon av erytrocytter.
2. Økt serium kalium
   
   1. Hyperkalemi
      
      1. Acidose
      2. Redusert GFR - mindre K+ sekreres via Na-K ATPase.
         
         1. Nedsatt renal kaliumutskillelse ses alltid ved kronisk hyperkalemi.
3. Lavt serum kalsium
   
   1. Hypokalsemi
      
      1. Manglende reabsorbsjon fra tarm
      2. Nyresvikt gir mangel på Vit D 1-alfa-hydroxylase , enzym som omdanner kalsidiol til kalsitriol (aktivt vitamin D). Aktivt vitamin D stimulerer til økt opptak av kalsium fra tarm.
4. Forhøyet S-fosfat
   
   1. Hyperfosfatemi
      
      1. Nedsatt GFR gir nedsatt filtrasjon
5. Økt PTH i serum
   
   1. Hyperparathyroidisme
      
      1. Vil føre til redusert reabsorbsjon av fosfat i proximale tubuli, som respons på hyperfosfatemien.
      2. Vil stimulere til økt kalsiumutslipp fra beinlagre som respons på hypokalsemien.
6. Fall i pH
   
   1. Acidose som følge av nedsatt H+ sekresjon ved nyresvikt
7. Fall i pCO2
   
   1. Skyldes respiratorisk kompensasjon for metabolsk acidose
8. Fall i aktivt bikarbonat
   
   1. Acidose medfører økt binding av H+ til BIC
9. Fall i BE
   
   1. Pga. fall i BIC.

Question 47

Oppgave 9b: Indremedisin, laboratoriemedisin, farmakologi.

Kari henvises tilbake til nyremedisinsk seksjon. Der legges det en plan for nyreerstattende behandling. Man tar sikte på at Kari skal henvises til nyretransplantasjon, men siden det ikke finnes noen aktuell levende nyregiver og hun må settes på venteliste, er det sannsynlig at hun vil få behov for dialyse i ventetiden.

Sammen med pasienten planlegges oppstart av dialyse-behandling.

Gjør rede for de viktigste prinsippene ved og forskjellene mellom peritoneal dialyse og hemodialyse.

Answer 47

1. Dialyse, prinsipper
   
   • Dialysebehandling fjerner avfallsprodukter og regulerer vann-, salt- og syre/base-balansen i kroppen ved nyresvikt
   • Sirkulerende blod kommer i kontakt med dialysevæske over en semipermeabel membran som lar vann, salter og små molekyler passere. Større molekyler som proteiner holdes tilbake.
   • Dialysevæskens innhold, og trykk, kan variere for å fjerne ulike avfallsstoffer og vannoverskudd.
   • Benyttes for CKD (kronisk nyresykdom) i endestadium, i tilfeller av akutt nyreskadi (AKI) og i tilfeller med forgiftning.
2. Hemodialyse
   
   • Blod føres fra pasienten vha. en pumpe til et dialysefilter (består av mange fine hårrør) før det går tilbake til pasienten. Rørene er omgitt av dialysevæske (vann med et visst innhold av elektrolytter).
   • Gjerne via en AV-fistel som etablert tilgang.
   • Trykk over dialysemembran bestemmer væskemengden som ekstraheres, mens salt- elektrolytt- og bufferbalansen påvirker avfallstoffer.
   • Finnes en variant - hemofiltrasjon - der det ikke benyttes dialysevæske, og en blanding av de to kalt hemofiltrasjon.
3. Peritoneal dialyse
   
   • Bukhinnen (peritoneum) benyttes som semipermeabel membran, dialysemembran. Et mykt plastkateter er operert inn i bukhulen og man fører inn dialysevæske med varierende glukoseinnhold ift. hvor mye væse som skal trekkes ut.
   • Tømmer ut dialysevæske inneholdende avfallsstoffer etter noen timer med dialyse.
   • Foretrukket som første dialyseform, særlig hos barn. Skånsom, kan utføres hjemme og gir økt fleksibilitet.
   • Finnes ulike måter. Bukhinnen har stort areal og rik blodforsyning.
4. Forskjeller mellom hemo- og peritoneal dialyse
   
   • Utførelse
     
     • For hemodialyse må pas. være på sykehus
     • Peritonealdialyse kan utføres i hjemmet, f.eks. gjennom natten.
   • Tilgang
     
     • Hemodialyse kan gå via AV fistel (sammensydd arterie og vene) - et kateter i venøs ende og en i arteriell (til- og fraførende). Det ene tar blod ut av årene og til dialysemaskin, den andre fører blod tilbake.
     • Kan og utføre hemodialyse via sentralvenekateter (v. jugularis) - men økt risk for stenose og infeksjoner pga. fremmedlegeme.
     • Peritoneal dialyse går via et mykt kateter opertert inn i peritoneum. Avfallstoffer diffunderer inn i væsken som settes inn (1-2 L av gangen) via konsentrasjonsforskjeller, og etter noen timer tappes dialysevæsken og ny kan settes inn.
       
       • Sparer reisetid for pasient.

Question 48

Oppgave 9c:

Mens hun går i dialyse får Kari en UVI som krever behandling med antibiotika.

Gjør rede for de viktigste antibiotikagruppene som benyttes ved behandling av urinveisinfeksjon, med hensyn til bruk hos pasienter med kronisk nyresvikt og eventuelt behov for dosejustering.

Answer 48

Standardregimer ved behandling av komplisert cystitt (nedre UVI, blærebetennelse):

1. Nitrofurantoin 50 mg x 3 i 5-7 døgn
2. Pivmecillinam 200 mg x 3 i 5-7 døgn
3. Trimetoprim 160 mg x2 eller 300 mg vesp i 5-7 døgn

Av disse er 1) Nitrofurantoin et middel som ikke skal brukes ved nyresvikt.

Dersom det foreligger nyresvikt brukes primært 2) pivmecillinam.

Akutt komplisert cystitt behandles med antibiotika i 5-7 dager. Behandling justeres mot resistensfunn ved bakteriell dyrkning av pasients urin. Behandlingen bør kontrolleres med tanke på symptomer og bakteriuri.

Question 49

Oppgave 9d:

Pasienten transplanteres etterhvert med nyre fra avdød giver og har nå stabilt serum-kreatinin nivå på 80 umol/L.

Av medikamentell behandling står hun blant annet på immunsuppresjon med prednisolon 5 mg x 1, tacrolimus 2 mg x2 og mycofenolat mofetil 1g x2.

Pasienten oppsøker en dag fastlegen med feber og luftveissymptomer. Fastlegen mistenker en atypisk pneumoni og overveier behandling med erytromycin tabletter.

Hvordan kan erytromycin interagere med pasientens immunsuppresjon og hvilke behandlingsalternativer kan være aktuelle?

Bør det utføres ytterligere diagnostikk før behandlingen startes?

Answer 49

Erytromycin gir interaksjonsproblematikk med Tacrolimus. Det gir økt konsentrasjon av Tacrolimus og økt risiko for bivirkninger.

Erytromycin inhiberer CYP3A4 - enzymet som metaboliserer Tacrolimus.

Dersom makrolider ikke kan benyttes brukes amoksicillin

Question 50

Oppgave 9e:

Pasienter med alvorlig immunsuppresjon kan utvikle infeksjoner med en rekke agens som er uvanlige hos immunkompetente pasienter, og dette har konsekvenser for utredning og valg av terapi.

Angi aktuelle infeksiøse agens som det er viktig å være oppmerksomm på ved lungeinfeksjon hos immunsupprimerte pasienter.

Answer 50

Atypisk pneumoni, pneumoni hos immunsupprimert:

1. Legionella
2. Chlamydia pneumoniae
3. Mycoplasma pneumoniae
4. Bordetella pertussis
5. Tuberkulose
6. Corynebacterium diptheriae