cascate Flashcards
via Jak-Stat
Legame del Ligando → Dimerizzazione del Recettore.
Attivazione di JAK → Fosforilazione dei Residui di Tirosina del Recettore.
Reclutamento e Fosforilazione di STAT (sono agganciati mediante SH2).
Dimerizzazione di STAT.
Traslocazione al Nucleo.
Legame di STAT al DNA → Attivazione della Trascrizione Genica.
Degradazione e Regolazione Negativa.
trasduzione segnale
i linfociti attivati esprimono CD28 che lega B7.1 e B7.2. l’attivazione dei T mediata da TCR e CD28 porta a espressione di CTLA-4 o pD-1 che sono inibitori. l’attivazione dei T mediata da TCR e MHC-peptide fa esprimere CD40L che stimola espressione B7 e citochine.
CD4 e CD8 sono fondamentali per l’innesco della trasduzione.
quindi si ha attivazione delle Chinasi e Fosforilazione:
Lck (Src), è reclutata al TCR e fosforila i residui di tirosina nel dominio ITAM delle catene CD3 del TCR.
viene reclutata e attivata ZAP-70 che lega gli ITAM della catena z tramite SH2.
ZAP-70 fosforila a sua volta diverse proteine adattatrici (LAT e SLP-76 reclutano GADS formando complesso che attiva PI-3K) e chinasi che amplificano il segnale.
LAT recluta Tec (ltk) che attiva la PLC-γ1.
PLC-γ1 idrolizza il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2) in inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG).
IP3: Induce il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico.
DAG: Attiva la Protein Kinase C (PKC).
il calcio citoplasmatico si lega alla calmodulina che forma un complesso che attiva calcineurina che attiva Nfat.
b. Via di Segnalazione NF-κB
Attivazione: PKC e altre chinasi attivano la via NF-κB.
NF-κB si lega a IκB nel citoplasma. La fosforilazione e degradazione di IκB da parte di PKC liberano NF-κB, che migra nel nucleo e attiva la trascrizione di geni pro-infiammatori e immunostimolatori.
viene attiva anche la via AP-1
Via per trascrizione c-fos
Grb2 (adattatrice) recluta SOS (fattore di scambio) che attiva Ras. oppure DAG recluta in membrana un fattore di scambio per attivare Ras.
quindi parte la via MAPK:
Ras attiva la chinasi Raf
Raf attiva MEK .
MEK attiva ERK, che entra nel nucleo e fosforila chinasi elk.
elk attiva trascrizione Fos
via per fosforilazione c-jun
VAV (fattore scambio) attiva Rac.
questa attiva la cascata delle SAP chinasi.
viene attivata JNK che fosforila c-jun.
via propagazione nei linfociti B stimolati da Ag
CD45 si attiva e defosforila Src.
Src interagiscono con ITAM delle catene varianti fosforilandole.
a 2 fosfotirosine si aggancia Syk
Syk fosforila la proteina adattatrice BLNK che facilita reclutamento Tec.
Tec fosforila PLCg2 che scinde il PIP2 in:
DAG–> PKC–> NF-kB
IP3–> calcineurina–> NFAT
GEF–>Ras e Rac
complesso co-recettoriale delle cellule B
CD21 lega C3b del complemento.
CD19 viene fosforilato e si lega alle Src incrementando il segnale. CD19 recluta anche PI3 chinasi che recluta VAV
Via Nf-kB
Il segnale attivante viene ricevuto da recettori di superficie cellulare.
Il segnale attiva un complesso di chinasi chiamato IκB chinasi (IKK).
IκB, una proteina che normalmente lega e inibisce NF-κB nel citoplasma, viene fosforilato dalle chinasi IKK.
La fosforilazione di IκB segnala la sua ubiquitinazione e la successiva degradazione nel proteasoma.
La degradazione di IκB libera NF-κB che si sposta nel nucleo cellulare.
Nel nucleo, NF-κB lega specifiche sequenze di DNA e promuove la trascrizione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria, sopravvivenza cellulare, e proliferazione.
via trasduzione innescata da TLR4
Riconoscimento del LPS, un componente della parete cellulare dei batteri Gram-.
LBP lega LPS nel plasma e lo trasferisce al CD14 e LBP si stacca da LPS.
CD14, un recettore solubile o ancorato alla membrana, facilita il trasferimento dell’LPS a TLR4.
TLR4 interagisce con LPS attraverso CD14 e altre proteine accessorie come MD-2.
Il legame di LPS con TLR4 e MD-2 induce la dimerizzazione di TLR4.
si attivano quindi proteine adattatrici, tra cui MyD88. questa recluta TRAF6 che porta all’attivazione della via NF-κB e della cascata delle MAP chinasi per fattore AP-1
