Capítulo 3 Flashcards
Inflamación y reparación
Proceso patológico más frecuente
Inflamación
Requerimiento principal de la inflamación
Circulación (tejido vivo)
Inflamación
- Respuesta local ante la agresión
- De tej vascularizados (trasnportan células al sitio de infección/lx)
- Perjudicial y protectora (limita, neutraliza y elimina)
- Dinámico
- Células del plasma, vasos, MEC, en tejidos
Proceso de inflamación
- Reconocimiento del agente nocivo
- CPA (receptores)
- Producen mediadores de inflamación (ej histamina) –> extravasación - Reclutamiento
- Leucocitos y proteínas plasmáticas - Eliminación del estímulo: fagocitosis
- Regulación de la respuesta
- Reparación: cicatrización, fibrina, colágeno –> pérdida de función
Enfermedades agudas y crónicas causadas por rxs inflamatorias
Agudas:
- SDRA
- Asma
- Glomerulonefritis
- Shock séptico
Crónicas:
- Artritis
- Asma
- Ateroesclerosis
- Fibrosis pulmonar
3 componentes principales de la Inflamación aguda
- Dilatación pequeños vasos
- Aumento permeabilidad de la microvasculatura
- Migración , acumulación y activación de leucocitos
Exudado
- Extravasación de líquido, proteínas, células (leucocitos, eritrocitos)
- Su presencia implica proceso inflamatorio (>permeabilidad)
- Pus
Trasudado
- Bajo contenido de proteínas y células
- Baja densidad
- Ultrafiltrado del plasma
- Indica desequilibrio osmótico (ej sx nefrótico –> pierde proteínas –> <P. Coloidosmótica –> Salida de agua)
- No hay + permeabilidad
Cambios vasculares de la inflamación aguda
- Vasoconstricción transitoria: agregación plaquetas, reduce flujo al sitio, prepara el terreno a la inflamación, breve
- Vasodilatación
- Histamina –> calor y eritema
- Aumento de permeabilidad –> exudado
- Estasis (flujo lento, viscosidad, eritrocitos) –> eritema y extravasación
Principales mecanismos de aumento de la permeabilidad vascular (extravasación)
Incremento de los espacios interendoteliales
- Contracción células endoteliales (histamina, bradicinina, LT)
- Lx endotelial (quemadura, toxinas) + leucocitos se adhieren
Reclutamiento de leucocitos
- Principales: neutrófilos y macrófagos
- Consecuencia de su activación: lx tisular, prolongan inflamación
Etapas en la migración leucocitaria y por quien esta mediado y controlado
Mediado por: quimiocinas y moléculas adhesión
1. Luz: marginación, rodamiento y adhesión
2. A través del endotelio y pared
3. Migración en tejidos: quimiotaxis
Marginación leucocitaria
- Eritrocitos normalmente desplazan leucos hacia la periferia
- Con vasodilatación –> Estasis –> + Leucocitos en la periferia
Fijación leucocitaria (rodamiento y adhesión)
- Células centinela –> citocinas –> +Moléculas de adhesión y sus ligandos
- Selectinas - leucocitos
- Rodamiento (interacción baja afinidad + flujo)
- Citocinas inducen expresión de moléculas de adhesión para integrinas
- Unión de quimiocinas al leucocito –> lo activa –> alta afinifad
- Unión integrinas - leucocitos
- Adhesión
Migración de leucocitos por el endotelio
- “Transmigración” “Diapedesis”
- Quimiocinas estimulan a leucocitos y forman ambiente quimiotáctico
- Superfamilia de las Ig (ICAM o PECAM1)
- Colagenasas –> espacio extravascular
Quimiotaxia de leucocitos
- Desplazamiento por el tejido
- Mov a lo largo de gradiente químico
- Quimiotácticos
- Exógenos: proteínas y lípidos bacterianos
- Endógenos: quimiocinas (IL8), componentes del complemento (C5a), metabolitos del ác araquidónico (LTB4)
- Quimiotácticos + receptores acoplados a G –> 2dos msjros
- Inducen proliferación de actina al frente (avanza)
- Movimiento amebiano
Receptores Toll
- Actúan cuando el leucocito llegó al sitio
- Reconocen agentes causantes
- Inducen a la fagocitosis
Células que llegan al sitio de inflamación aguda
- Principalmente con capacidad fagocítica
- 6-24 h primeras: Neutrófilos (son más, responden más rápido a quimiocinas, se fijan con más adhesión, vida media corta)
- 24-48h sig: Monocitos (sobreviven más tiempo, proliferan)
Activación de leucocitos (neutrófilos y macrófagos)
- Inducida por el reconocimiento de microbios o células muertas
- Desencadena vías de señalización
- Efectos: aumento Ca, activación enzimas (PKC, PLA2)
- Respuestas funcionales: fagocitosis y destrucción intracelular de microbios y residuos (muerte intracelular)
Fagocitosis (pasos y proceso)
- Reconocimiento y fijación
- Atrapamiento (englobamiento)
- Destrucción o degradación
Reconocimiento y fijación en la fagocitosis
Receptores fagocíticos
- Receptores de manosa - lectina - residuos man/fruc
- Receptores de depuración - microorganismos / LDL*
- Integrinas (MAC1) - microorganismos
Opsoninas
- Aumentan afinidad para los receptores
- Reconocen Ag y las recubren
- IgG, C3b, lectinas plasmáticas (colectinas, lec de unión a manosa)
Atrapamiento y degradación (fagocitosis)
- Extensión citoplasmática –> se pinza –> vesícula intracelular
- Fagosoma + Lisosoma –> Fagolisosoma
Degradación - Mecanismo dependiente de O2
- Fagocito oxidasa: O2 –> O2- –> ROS (H2O2, HOCl, OH)
- Independiente de O2
- iNOS (ONOO)
Degeneración: Sistema bactericida más potente de los neutrófilos
H2O2-MPO-Haluro(cl) –> HOCl (hipoclorito)
Otras respuestas de los leucocitos activados además de eliminar microbios y células muertas
- Producción citocinas (amplifican/limitan rx inflamatoria)
- Producen FC (estimulan proliferación de endotelio, fibroblastos, colágeno y enzimas remodeladoras)
Terminación de la respuesta inflamatoria
- Eliminación del estímulo (ya no se producen mediadores de inflamación)
- Señales emitidas por el mismo proceso
- Citocinas antiinflamatorias (IL10, TGF-B)
- Impulsos nerviosos colinérgicos (impiden salida TNF)
Mediadores inflamatorios
Sustancias que inician y regulan las reacciones inflamatorias
Mediadores más importantes de la inflamación aguda
Aminas vasoactivas
Aminas vasoactivas
Histamina
- By: mastocitos, basófilos, plaqueras
- Estímulos: lx, calor, frío, inmunocomplejos (hipersensibilidad), productos de complemento (anafilotoxinas)
- Acción: + dilatación y permeabilidad
- Se une a receptores en células endoteliales
Serotonina (5-hidroxitriptamina)
- By: plaquetas y células neuroendócrinas
- NT en tubo digestivo y SNC
- Vasoconstrictora
Metabolitos del ácido araquidónico
- Mediadores inflamatorios lipídicos: PG y LT (Eicosanoides)
- Ac linoleico –> AA
- AA activo se encuentra en los fosfolípidos
- Liberación de AA (PLA2) :
- Estímulos físicos
- Estímulos químicos
- Estímulos mecánicos
- Otros mediadores inflamatorios
- AA
- COX –> PG
- LOX –> LT
- Acción: Median todas las fases de la inflamación al unirse a receptores acoplados a proteínas G
Metabolito del AA que causa vasodilatación e inhibe agregación plaquetaria
PGI2
Metabolito del AA que causa vasodilatación, aumenta permeabilidad
PGD2 (+ quimiotáctico)
PGE2 (hiperalgésica )
Metabolito del AA que es vasoconstrictor y proagregante plaquetario
TxA2
Principal PG producida por los mastocitos
PGD2
Principal enzima que produce a 5-HPETE (precursora de LT y quimiotáctico de neutrófilos)
5-lipooxigenasa
Leucotrieno B4 (LTB4)
- Potente quimiotáctico y activador de neutrófilos
- Proagregante
- Induce adhesión endotelial
- ROS y enzimas lisosómicas
Producen vasoconstricción, broncoespasmo, permeabilidad más potentes que la histamina
LTC4
LTD4
LTE4
Lipoxinas
- Acción: reducen inflamación, adhesión y quimiotaxia
- Producción: NT + plaquetas
- LXA4, LXB4
AINES
- Selectivos, No selectivos
- Exceso: bloquean moco estomacal –> gastritis
- Inhibidores selexctivos de COX2: pueden aumentar riesgo de ACV o ECV pues inhiben producción de PGI2 (vasodilatador e antiagregante)
Inhibidores de la lipooxigenasa (antileucotrienos)
- Ej montelukast
- Evitan broncoespasmo, aumento de permeabilidad vascular
- Uso clínico: Asma
Efectos protectores sistémicos de TNF, IL1 e IL6 a nivel del encéfalo
Fiebre
Efectos protectores sistémicos de IL1 e IL6 a nivel del hígado
Inducen producción de proteínas de fase aguda
Efectos protectores sistémicos de TNF, IL1 e IL6 a nivel de médula ósea
Producción de leucocitos
Efectos patológicos sistémicos de TNF a nivel del corazón, vasos y músculo
- Bajo gasto
- Trombos
- Resistencia a la insulina
Sistema de complemento
- Mecanismo de defensa evolucionado
- Defensa contra microbios y rx inflamatorias patológicas
- Activación –> productos de degradación = permeabilidad, quimiotaxia y opsonización
- 3 vías para escindir C3
- Vía alternativa (moléculas de sup del microbio)
- Vía clásica (IgM o IgG + C1)
- Vía lectina (lectina+manosa)
- Proteínas reguladoras (control): INHC1 (inhibidor C1), DAF, CD59
Funciones del sistema del complemento
- Inflamación (resp humoral)
- Histamina: C5a, C3a y C4a
- Quimiotaxis y activación: C5a y C3a
- Activa vía LOX: C5a
- Opsonización y fagocitosis (C3b)
- Lisis celular (MAC) (C3b, C5b, C6-C9)
3 Formas en las que puede evolucionar la inflamación aguda
- Resolución completa
- Curación por reposición de tej conjuntivo (cicatrización y fibrosis)
- Progresión a inflamación crónica
Resolución completa
- Se eliminó agente causal
- Eliminación de residuos celulares y microbios
- Reabsorción de líquido (vasos linfáticos)
- Regeneración de tej dañado
Curación por reposición de tej conjuntivo (cicatrización o fibrosis)
- Inflamación afecto a tej incapaces de regenerarse / hubo abundante exudación de fibrina
- Organización (masa de tej fibroso)
- Pérdida de función
Progresión a inflamación crónica
- Persistencia del agente lesivo
- Interferencia en la curación
- Angiogenia
- Infiltrado de células mononucleares
- Fibrosis
Signos cardinales de la inflamación
Rubor
Calor
Pérdida de función
Tumefacción (edema)
Dolor
Definición de inflamación crónica
- Respuesta de duración prolongada
- Coexiste inflamación activa, lx tisular y intentos de reparación
- Características: destrucción tisular, fibrosis y pérdida de función
Causas de inflamación crónica
- Infecciones persistentes
- Enfermedades por hipersensibilidad (autoinmunes)
- Exposición prolongada a tóxicos (endógenos o exógenos)
Características morfológicas de la inflamación crónica
- Infiltración por células mononucleares (macrófagos, linfocitos, plasmáticas)
- Destrucción tisular
- Intentos de curación (reposición tej conjuntivo, fibrosis, angiogenia)
Principales células de la inflamación crónica
Macrófagos
Origen de los macrofagos
- Feto: saco vitelino e hígado
- Postfetal: MO (células madre hematopoyéticas)
Macrófagos inactivos circulantes, de menor semivida (1 día)
Monocitos
Macrófagos del hígado
Células de Kuppfer
Macrófagos de ganglios y bazo
Histiocitos sinusales
Macrófagos de SNC
Microglía
Macrófagos de los pulmones
Macrófagos alveolares del polvo
Todos los tipos de macrófagos
Sistema mononuclear fagocítico
Origen de los macrófagos de la piel, tubo digestivo y los activados en la inflamación
MO
Origen de macrófagos residentes tisulares (Kuppfer, alveolares, microglía)
Saco vitelino e hígado fetal
Funciones de los macrófagos
- Inician y propagan inflamación (secretando mediadores)
- Reclutan
- Fagocitan
- Reparación de tejidos
- Presentan Ag a linfocitos T
Vía de activación clásica de macrófagos (M1)
- Estímulo: productos microbianos, sustancias extrañas o IFNy (by linf T)
- Acción
- Microbicida: producen ROS, NOS, enzimas lisosómicas
- Pronflamatoria: produce citocinas proinflamatorias y quimiocinas
Vía de activación alternativa de macrófagos (M2)
- Estímulo: citocinas IL-13 e IL-4 (by linf T)
- Acción:
- Antiinflamatoria: produce IL-10 e TGF-B
- Reparación de tejidos y fibrosis: producen TGF-B, FC
- Surge al haber daño por la inflamación
Población celular dominante en la inflamación crónica
Linfocitos
- Amplifican y propagan inflamación
- Crea linf de memoria –> persiste
Interacciones linfocitos -macrófagos
Ciclo:
- Macrófagos presentan Ag + citocinas (IL12) hacia el linfocito
- Linfocitos T activados producen citocinas
- Th1 –> IFNy –> activación macrófagos M1
- Th2 –> IL-13, IL-4 e IL-5 –> activación macrófagos M2
- Th17 –> IL-17 –> Inducen secreción quimiocinas y reclutamiento de neutrófilos
Consecuencia de reacción crónica de linfocitos T - Macrófagos
Granuloma
Formación de folículos linfoide
- Linfocitos T
- Linfocitos B
- Células plasmáticas
- PCA
En total células que aparecen en la inflamación crónica
- Macrófagos
- Linfocitos T y B
- Células plasmáticas
- Eosinófilos
- Mastocitos
- Neutrófilos
Inflamación granulomatosa (granuloma)
- En inflamación crónica
- “Histiocito”
- Macrófagos activados agregados
- Puede tener: linfocitos, fibroblastos, epitelioide y gigantes multinucleadas
- Puede asociarse a necrosis
- Intento de la célula por contener a un agente causal difícil de erradicar
Células epitelioides
- Macrófagos modificados, con abundante citoplasma
- Similares a las epiteliales
Células gigantes multinucleadas
Macrófagos fusionados
Por qué se forma el granuloma (que hace que se forme)
Activación intensa de linfocitos T –> activación de macrófagos y mayor reclutamiento leucocitario
Tipos de granuloma
- De cuerpo extraño (partículas grandes no fagocitadas)
- Inmunitario (resp inmne persistente que mediada por linf T)
Granuloma caseoso
- Tuberculosis
- Zona central de necrosis
- Rodeada de linfocitos T
- Células epitelioides
- Células gigantes multinucleadas de Langhans
Granulomas caseosos no necrosantes
- En sarcoidosis, Crohn, rx a cuerpo extraño
- Centro no necrótico
- Agregación de macrófagos
- Acompañado de fibrosis extensa
Cómo los linfocitos Th2 activan otras células
- Produciendo IL-4/IL-13 –> Macrófagos M2
- Yendo al centro germina –> Linf B –> IgE
Linfocitos T que matan e inducen apoptósis de células anormales, microbios
T CD8
Además de la vista microoscópica que puede usarse para identificar un granuloma de otro
- Tinción ac resistente Ziel N - Tuberculosis bacilo
- Métodos de cultivo: tuberculosis o fúngica
- Técnicas moleculares
- Estudios serológicos - sífilis
Reacción de hipersensibilidad tipo 1
- Exposición al Ag
- Captado por las CPA
- Presentan Ag a los T naive
- Th2 hacia el centro germinal
- Activan linfocitos B
- Producción de IgE
- IgE + mastocitos y eosinófilos
- En el próximo contacto mastocitos y eosinófilos detectan más rápido el Ag –> eliminación
Agentes que pueden causar una inflamación granulomatosa
- Bacterias
- Hongos
- Parásitos
- Metales
- Cuerpos extraños
Conjunto de reacciones sistémicas inducidas por citocinas en la inflamación
Respuesta de fase aguda
Cuáles son los efectos sistémicos de la inflamación
- Fiebre
- Endócrinos y metabólicos
- Autónomos (cv: + pulso, TA, minimiza pérdida de líquidos - redirecciona flujo)
- Conductuales (anorexia, escalofrío, temblor, somnolencia, malestar general)
- Leucocitosis
- Leucopenia (reciente)
Efectos sistémicos de la inflamación: Metabólicos y endócrinos
- [] elevadas de proteínas de fase aguda
- crp, fibrinógeno, ssa
- estímulo: citocinas
- IL6 - cpr y fibrinógeno
- IL1 y TNF - SAA
- funciones: actúan como opsoninas y fijan el complemento, fijan cromatina –> eliminan núcleos necróticos
Reparación vs Cicatrización tisular
- Reparación: Restaurar células normales (daño superficial), rápido
- Cicatrización: Depósito de tej conjuntivo (daño profundo), lento
Fibrosis
Depósito de colágeno que se deposita como consecuencia de inflamación crónica o un infarto (necrosis isquémica)
Organización
Fibrosis que se desarrolla en un espacio tisular ocupado por exudado
Proliferación celular en la reparación
- Células del tejido lesionado
- Células endoteliales (angiogénesis)
- Fibroblastos
Tipos de tejidos
- Lábiles:
- destrucción y regeneración continua
- maduración a partir de células madre adultas
- hematopoyéticas, epitelios superficiales, escamosos, vagina, boca, exócrinos, tubo digestivo, utero, vías urinarias
- Estables:
- células en fase 0
- mínima actv proliferativa
- división en respuesta a lx o pérdida de masa
- regeneración limitada
- parénquima de órg sólidos (hígado, bazo)
- Permanentes
- células diferenciadas terminalmente
- neuronas, miocitos cardíacos
- no se regeneran
- reparación por cicatrización
Qué estimula la proliferación de la regeneración
Factores de crecimiento
Interacciones con la MEC
Cicatrización
- Reponer células lesionadas con tej conjuntivo
- Formación de cicatriz
- Angiogenia
- Migración y proliferación de fibroblastos
- Síntesis de colágeno
- Remodelación de tej conjuntivo
Angiogenia
- Importante en cicatrización
- Factor de crecimiento endotelial vascular:
- Agente fibrionogénico
- Estimula migración y proliferación de células endoteliales
- Favorece migración de macrófagos, epiteliales y fibroblastos
- Nutre fibroblastos
Degradan la MEC para permitir remodelació y extensión del tubo vascular
MPM Metaloproteínasas de matriz
- Colagenasas
- Gelatinasas
- Estromelicina
Cicatrización de 1ra intención
- Regeneración
- Se rellena espacio muy pequeño
- Mecanismo de sutura
- Después de cerrar herida
Cicatrización de 2da intención
Se forma el tej de granulación antes de cerrar la herida
Cicatrices anómalas
- Hipertróficas (+ colágeno, sigue linea de lx)
- Metatásica (neoplásica) no sigue la linea
