Capítulo 19: AA, HPN y SMD Flashcards
La aplasia medular afecta…
A las tres líneas celulares
Picos de edad de las insuficiencias medulares
Tiene tres picos:
- 2 a 5 años
- 20 a 25 años
- 55 a 60 años
La etiología de las insuficiencias medulares es identificable en un…
1/3 de los casos
% insuficiencias medulares según sean congénitas o adquiridas
Congénitas: 15%
Adquiridas: 85%
Cuál es la causa más frecuente de insuficiencia medular congénita?
La anemia de Fanconi
Nombra las 3 características típicas de la anemia de Fanconi
Citopenias, malformaciones y riesgo de padecer cáncer como leucemia aguda, SMD y tumor sólido tipo carcinoma escamoso
A qué edad suelen diagnosticarse los pacientes de anemia de Fanconi
Antes de los 16 años
Patrón de herencia y alteración en la anemia de Fanconi
Se debe a inestabilidad cromosómica por mutaciones en genes que reparan el DNA.
El más frecuente es el FANCA
Herencia recesiva
A qué afecta los genes en la disqueratosis congénita y nombra los 3 más frecuentes
Afecta a genes implicados en el mantenimiento de la longitud de telómeros
Los más frecuentes son el DKC1 (ligado X), TERC y TERT
Tríada típica de la disqueratosis congénita
Alteración mucocutánea (leucoplaquia, displasia ungueal y pigmentación cutánea reticular), insuficiencia medular, fibrosis pulmonar/cirrosis hepática
Cuál es la causa más frecuente de aplasia?
La aplasia medular adquirida
Virus más relacionados con la aplasia medular adquirida
Los virus de la hepatitis A, B y C
Le siguen el parvovirus B19 y el VIH
Define HPN
Es un trastorno adquirido de las células hematopoyéticas y por tanto del resto que derivan de ellas que les hace vulnerables al ataque del sistema del complemento
Gen de HPN
PIGA
Formas de presentación del HPN
- Típica asociada a proceso hemolítico
- Relacionada con aplasia (clona inferior a 10%)
- Subclínica (clona inferior al 1%)
El HPN asociado a aplasia se asocia a…
Mejor respuesta a tratamiento inmunosupresor y mejor pronóstico
Indica lo CD implicados en el HPN
Ausencia d expresión de CD55 y CD59
Signos típicos del HPN
Trombosis, icterica y coluria
Qué estudio medular es necesario en la aplasia
Aspirado con biopsia siempre
Qué estudios están indicados en la aplasia medular en menores de 50 años?
Estudios de fragilidad cromosómica con DEB y/o MLC y longitud de telómeros
Signos típicos de la médula de la aplasia medular
Hipocelular, leve aumento de linfos o células plasmáticas sin alteraciones morfológicas
Hallazgos típicos biopsia de médula de la AA
Hipocelular, con espacios grasos prominentes, sin fibrosis y celularidad inferior al 25% de lo que corresponde a la edad del paciente
Qué cromosomas hay que evaluar en la AA
Cromosoma 5, 7, 8 y 13 para descartar SMD asociado
Cuál es la anomalía cromosómica más frecuente de la AA
Pérdida de heterocigosidad del brazo corto del cromosoma 6
En el estudio de linfocitos de la anemia de Fanconi qué es típico?
Exceso de roturas cromosómicas y en configuración radial
Criterios diagnósticos generales de la AA
Pancitopenia con médula hipocelular sin fibrosis y cumplir dos de los siguientes
- Hb < 10 con reticulocitos <60x109
- Neutrófilos < 1.500
- Plaquetas < 50.000
Criterios AA grave (SAA)
Celularidad MO < 25% y dos de los siguientes:
- Neu < 500
- Plaq < 20.000
- Reticulocitos < 20x109
Criterios AA muy grave (VSAA)
Cumple criterios para SAA y además Neu < 200
Criterios AA no grave (NSAA)
Médula ósea Hipocelular sin criterios de severidad
Criterios tratamiento AA
SAA, VSAA y aquello con aplasia medular moderada y citopenia grave de al menos una línea
Criterios respuesta AA
Completa: normalización de hemograma
Parcial: no cumple citopenias de SAA pero no se ha normalizado el hemograma, sin factores de crecimiento ni transfusiones
No respuesta: requerimientos transfusionales y/o citopenias de la SAA
Tratamiento aplasia no grave o moderada
Vigilancia, pendiente aprobación eltrombopag en monoterapia
Tratamiento Aplasia medular grave/muy grave
< 20 años TPH alogenico si familiar o DNE HLA idéntico
20-50 años: TPH si familiar HLA idéntico, si no TIS
> 50 años: TIS pues el TPH tiene una supervivencia del 50% a los 10 años
Qué ATG es mejor?
La ATG de caballo (ATGAM). Ha demostrado mejor respuesta y supervivencia comparada con la de conejo (timoglobulina)
Qué fármaco no está indicado de forma rutinaria en la AA
El GCSF
Describe un fármaco que mejora la tasa de respuesta en combinación con la TIS
Eltrombopag
El ATG debe administrarse por…
Vía central
Qué cifra de plaquetas debe tener un paciente para recibir ATG?
Más de 20.000
Dosis de ciclosporina oral y iv en AA
3 mg/kg/12h oral y 1,5 mg/kg/12h iv
Monitorización de ciclosporina en AA
A las 48-72h del inicio, mantener niveles entre 250-350 sí analisis policlonal o 100-200 monoclonal
Efectos secundarios típicos de la ciclosporina
HTA, hipertricosis, hiperplasia gingival, insuficiencia renal e hipomg
Dosis ATGAM en AA
40 mg/kg/d durante 4 días premedicando 30 min y 6 horas después con polaramine, paracetamol y urbason
Qué es necesario prevenir con la administración de ATG?
La enfermedad del suero para ello se inicia metilprednisolona a partir del +5
Dosis timoglobulina
3,75 mg/kg/d durante 5 días
Cuándo aparece la enf del suero y clínica
A los 5-10 días y se caracteriza con rash cutáneo, fiebre y artralgias
El descenso de la ciclosporina en la AA
Debe ser lento y una vez se alcance RP o RC
Máxima dosis de eltrombopag en AA
150 mg/d se inicia a 50 y en 25 si es asiático
Qué ocasiona la mutación PIGA en el HPN?
No se sintetiza el anclaje GPI
Cuáles son las proteínas afectadas en el HPN
Inhibidor de lisis reactiva de la membrana MIRL (CD59) y el factor acelerador de la degradación del complemento DAF (CD55)
Características del HPN
Anemia hemolítica intravascular, tendencia a la trombosis e insuficiencia medular
Cuál es la principal causa de muerte en el HPN?
La trombosis
Dosis y forma actuación del Eculizumab
Actúa bloqueando la proteína C5 del complemento
600 mg/semanal x 4 semana, 900 1 semana y posteriormente 900 mg/2 semanas
No es teratogénico
Qué es obligatorio antes de empezar eculizumab?
Vacunación frente al meningococo con una vacuna conjugada que incluya los serotipos A, C, Y y W135
Están indicados los corticoides en la AA?
No
Qué es el ATG
Se insertan células T de humano en conejos o caballos. El animal inmunizado generará anticuerpos contra los antígenos de superficie de las células T. Estos anticuerpos son recogidos y purificados
Qué tipo de ATG tiene mayor vida media y mayor acción linfotóxica?
El ATG de conejo
Cuánto debería durar el tratamiento con ciclosporina en la AA?
6 meses
Tratamiento de elección en la AA no candidata a TPH
Ciclosporina + ATG de caballo
Está indicada la anticoagulación profiláctica en el HPN?
No
Cuántas células hay que valorar en SP para un SMD?
200 células
Qué HLA favorece una mejor respuesta a tto inmunosupresor en los SMD?
El HLA-DR15
Cuántas células hay que contar en MO para valorar un SMD?
500 células
Qué mejora la evaluación pronóstica en los SMD en el diagnóstico?
Establecer el porcentaje de blastos en base a la celularidad no eritroide
Define los tipos de sideroblasto en anillo
Tipo 1: menos de 5 gránulos
Tipo 2: más de 5 gránulos dispersos por el citoplasma
Tipo 3: tiene al menos 5 gránulos en disposición peri nuclear(ocupando 1/3 o más del contorno nuclear)
Qué tres alteraciones citogenéticas no son suficientes para dar de SMD en un caso con citopenias
+8, del(20q) y -Y
Qué mutación hay que valorar cuando tenemos 5-14% de sideroblastos en anillo?
SF3B1
En el SMD con del(5q) qué mutación hay que valorar
TP53 por conferir mal pronóstico en este grupo de buen pronóstico
Define CHIP
Hematopoyesis clonal de significado incierto, por tanto tiene clonalidad pero no citopenias ni displasia
Define ICUS
Citopenia de significado incierto, por tanto solo tiene citopenias sin clonalidad ni displasia
Define CCUS
Citopenia clonal de significado incierto, por tanto presenta clonalidad y citopenias pero no displasia
Define SMD
Presenta citopenias con displasia y clonalidad.
Di 3 genes implicados en neoplasias mieloides de línea germinal asociadas a trombocitopenia
RUNX1, ANKRD6 y ETV6
Requisitos para un SMD con sideroblastos en anillo
≥15% o ≥5% si se acompaña de SF3B1
Requisitos de blastos para ser un SMD EB
2-4% en SP ó 5-9% en MO para SMD EB1
5-19% en SP ó 10-19% en MO para SMD EB2
Por tanto el resto de categorías tienen una cifra de blastos inferior.
Criterios para SMD con del(5q) aislada
Del (5q) solo o con 1 anomalía adicional excepto -7 o del (7q)
Qué define a un SMD EB2 independientemente del porcentaje de blastos?
La presencia de bastones de Auer
Qué escala aplicada a partir de los 50 años predice la mortalidad a 4 y 10 años con impacto pronóstico en la serie prospectiva del GESMD?
El Índice Lee
Por debajo de 50 años no se disponen de escalas específicas (tampoco es rentable pues suponen un 10% de los pacientes)
Mejor índice pronóstico para evaluar un paciente con SMD
El IPSS-R
Cuál es el cariotipo de peor pronóstico para el IPSS-R?
El que presenta anomalías complejas con > 3 de anomalías
Qué anomalías constituyen el subgrupo pronóstico pobre en el IPSS-R
Las alteraciones del 7 y del 3
Mutación que asocia peor pronóstico en los SMD
TP53
Mutación que asocia mejor pronóstico en los SMD
SF3B1
Valor de ferritina para considerar sobrecarga férrica
Ferritina > 1.000 ng/ml
Define el grupo de alto riesgo en los SMD
IPSS riesgo intermedio-2 y alto y/o IPSS-R con puntuación > 3,5. Se acepta IPSS intermedio-1 o IPSS-R < 3,5 puntos si se acompaña de además:
- Anomalía citogenética alto o muy alto riesgo del IPSS-R
- Plaquetas < 30.000
- Neutropenia < 500
- Mielofibrosis grado 2-3
- Mutación de TP53
La principal causa de muerte no leucémica en SMD de bajo riesgo es….
La insuficiencia cardíaca (el remodelamiento cardíaco empieza por debajo de los 10,7 de hb)
Nivele de Hb y de EPO para iniciar AEEs
Hb < 10 y EPO < 200 (mejor respondedores)
Factores predictivos para la respuesta a EPO
Menos de 2 transfusiones al mes y EPO sérica < 500
Se recomienda dosis medias o altas de AEEs en los SMD
Dosis altas
En qué subclase se recomienda iniciar la combinación de AEEs + G-CSF directamente?
En el SMD con sideroblastos en anillo
Dintel máximo de Hb con AEEs
Hb 12. Parar y reiniciar a menor dosis cuando esté a 11
Están indicados el G-CSF o los atb en neutropenia en los SMD?
No
Romiplostim y eltrombopag están indicados en SMD bajo riesgo?
No. Destacar que el ensayo con romiplostim mostró una aumento de blastos que se resolvía al suspender el tratamiento y sin diferencias en progresión a LMA
Cuál es el elemento tóxico de la sobrecarga férrica?
El NTBI (non transferrin bound iron) y el LPI (labile plasma iron). Aparence cuand oel IST es mayor del 70%. Su determinción no está validad todavía.
La quelación del hierro produce una mayor supervivencia libre de eventos…
Cardiológicos, hepáticos y LMA
Dosis de deferasirox
14-20 mg/kg/d
Nombra la dos principales causas de suspensión de deferasirox
Aumento de creatinina e intolerancia digestiva
Deferoxamina cómo se administra?
Vía subcutánea, poco usada
Deferiprona en qué está indicada?
Quelación en TTD. En SMD no por riesgo de ocasioar citopenia.
La combinación de quelantes aporta algo?
Si en TTD pero no en SMD (combinación de deferasirox + deferiprona muy eficaz a nivel cardíaco)
Dosis máxima de deferasirox
28 mg/kg/d aunque esto solo se ha realizado casi exclusivamente en pacientes jóvenes con TTD
Cuánto Fe elimina deferasirox a dosis de 14 mg/kg/d?
El equivalente a 2 UCH
Formas de reducir la toxicidad gastrointestinal del deferasirox
- Empezar a 7 mg/kg/d e ir aumentando según tolerancia
- Tomarlo antes de la cena en lugar del desayuno
- Fraccionar la toma cada 12 h
Objetivo con deferasirox
Mantener la ferritina < 1500 y Fe hepático < 7 mg/gr. Si 500-1000 reducir la dosis mínima y < 500 se puede suspender temporalmente aunque lo que se recomienda es mantener a la dosis mínima.
Indicación de inicio de deferasirox
SMD con régimen de transfusión periódica en los últimos 6 meses y/o que hayan recibido 10 UCH y/o que presenten una ferritina > 1.000 con IST > 60%
Cuál es la principal causa de tratamiento en los SMD de bajo riesgo?
La anemia
Tratamientos indicados en SMD de bajo riesgo
- AEEs (en concreto EPO alfa, darbeopoetina no tiene la indicación)
- Lenalidomida en SMD 5q- y dependencia transfusional
- Luspatercept en SMD riesgo muy bajo, bajo e intermedio
Mecanismo acción luspatercept
Inhibie la señalización Smad 2/3 permitiendo la maduración de los eritroblastos
Dosis de inicio del lupatercept
1 mg/kg/d cada 3 semanas
Tras cuántas semanas con AEEs hay que suspender el tratamiento si n ose observa beneficio en la Hb?
A las 16-20 semanas
Indicación de la Lenalidomida
SMD de riesgo bajo o intermedio-1 según el IPSS, con dependencia transfusional y deleción aislada del 5q
Dosis de lenalidadomida en SMD
10 mg/d durante 21 días en ciclos de 4 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión.
Cuándo hay que suspender el tratamiento con Lenalidomida si no se observa respuesta?
Cuando lleve tres semanas pues la mitad reponde en la primera, un 37% en la segunda y un 9% en la tercera. Es importante destacar que esto supone mal pronóstico y serían candidatos a tratamiento más intensivo o incluso TPH
Nombra las dos condiciones que dan mejor respuesta a la lenalidomida en el SMD
Plaquetas > 150.000 y tiempo desde el diagnóstico > 2 años
Se asocia el uso de lenalidomida con mayor riesgo de LMA en SMD?
No
Está indicada la profilaxis antitrombótica en los SMD que reciben Lenalidomida?
No, al contrario de lo que pasa en el MM que sí está indicada
Papel del TIS en los SMD de bajo riesgo
Se debe reservar cuando han fracasado a otros tratamientos
Indicación de AZA en SMD de bajo riesgo
No respondedores a AEEs o SMD con del 5q sin respuesta a lenalidomida. Se puede plantear el régimen de 5/d
Papel de alo TPH en SMD de bajo riesgo
Intermedio 1 o en cuanto sea intermedio por IPSS-R en pacientes que han fracasado el resto de tratamiento o que son de bajo riesgo con factores de mal pronóstico como fibrosis de médula ósea, trombocitopenia…
Dosis de AZA
75 mg/kg/d durante 7 días consecutivos.
Puede fraccionarse pero los 7 días es lo más eficaz
Cuántos ciclos dar de AZA
6 ciclos y si respuesta otros 6. Si mantiene buena tolerancia dar indefinidamente hasta progresión
Indicación de AZA en España
SMD de alto riesgo (IPSS int-2 o alto) no candidatos a TPH alogénico
Resultados de Decitabina
Mejor tasa de respuestas, menor progresión a LMA sin cambios en la SG y con mayor tasa de ingresos por fiebre neutropénica
Está aprobada la Decitabina en Europa para SMD?
No, por no mostrar diferencias en la SG
Resultados QMT intensiva tipo LMA en SMD alto riesgo
Malos resultados con tasa de RC del 50%, muerte precoz en el 25% y resistencia en el 25%. Elevado riesgo de recaída (80%), corta duración de la remisión (8 meses) y SG (mediana 12 meses)
Comparación QMT intensiva vs hipometilantes
Menor SG con QMT frente a decitabina y 9 meses menor comparado con Aza (aunque pocos pacientes y no significativas). Un subgrupo es el SMD o LMMc con mutación NMP1 que tiene mejor SG y SLE con QMT + TPH comparado con AZA (SG no alcanzanda vs 16 meses)
Está justificado el uso de citarabina u otros citostáticos a dosis bajas en SMD de alto riesgo?
No, por ser AZA más eficaz y con menor toxicidad
SLE de TPH en SMD de alto riesgo
40% a los 5 años
Mutaciones de peor pronóstico en SMD que van a TPH
DNMT3A, RUNX1 y TP53
TPH mieloablativo o intensidad reducida en SMD
Mieloablativo menores 55 años y sin comorbilidades e intensidad reducida si mayores.
Donantes candidatos a TPH en SMD
Hermano HLA-idéntico (o con incompatibilidad de un solo antígeno HLA), DNE adulto HLA-idéntico (A, B, C, DRB1, DQB1 10 de 10), donante familiar haploidéntico y una unidad de SCU compatible 4 de 6 (A y B por ADN de baja resolución y DRB1 por alta)
Cuándo usar lenalidomida en SMD de alto riesgo
Si presentan deleción 5q aislada en dos circunstancias solo: a) reducir enf antes de TPH alogénico que tengan una proporción de blastos superior al 10% y plaquetas mayor de 100.000 b) tras fracaso de AZA o QMT tipo LMA
