Capítulo 128 - Anemias Megaloblásticas Flashcards
O que são as anemias megaloblásticas?
São anemias em que a medula é hipercelular e há uma eritropoiese ineficaz. As causas comuns são deficiência de cobalamina (vitamina B12) e àcido fólico. Todas as anemias megaloblásticas têm defeito na sintese de DNA
Quais são as causas de anemia megaloblástica?
1) Défice de Vitamina B12
2) Défice de Ácido Fólico
3) Fármacos anti-metabolito (metrotrexato, hidroxiureia, alquilantes antivirais, HIV)
4) Acidúria orótica (falha enzimática na síntese de purinas - responsiva à uridina)
5) Responsiva à tiamina
6) Álcool
7) LMA
8) Mielodisplasia
Quais os tipos de cobalamina que existem?
- Adocobalamina (forma principal na natureza) - mitocondria e é cofactor da metilmalonali CoA
- Metilcobalamina - citoplasma e plasma e é cofactor da metionina sintase
Encontra-se em alimentos unicamente de origem animal (carne, peixe e lacticínios).
Perdas diárias de 1 a 3 ug/dia e 2-3 mg são suficientes para 3/4 anos sem ingestão de cobalamina.
Como é feita a absorção de vitamina B12? Quais as etapas?
A Absorção de B12 é feita por um processo passivo ineficaz e um processo activo eficaz.
1) Ácido gástrico separa a vitamina B12 das proteínas alimentares
2) A vitamina B12 combina-se com a haptocorrina no estomâgo, protegendo-a da degradação pelo Hcl
3) No intestino, a haptocorrina é digerida pela tripsina pancreática
4)VitB12 liga-se ao factor intrinseco produzido pelas células parietais do estomâgo
5) O complexo FI-B12 liga-se, no ileon, ao seu recpetor cubilina (presente na membrana apical do enterócitos e também no epitélio tubular proximal renal) que o internaliza por endocitose.
6 horas depois aparece na circulação ligada à transcobalamina II
Como é feito o transporte da B12 no sangue?
TC I - transporta B12 para o fígado, para serem excertados na bilis (produzida nos grânulos secundários dos neutrófilos - mielócito)
TC II - fornece B12 aos tecidos (MO, placenta) por endocitose mediada pelo receptor megalina - reciclado na membrana celular (produzida no fígado)
Exportação da B12 livre - MDR-1
O que é o síndrome de Imerslund-Grasbeck/anemia megaloblástica autossómica recessiva?
Má abscorção selectiva da cobalamina com proteínuria devido a um defeito na cubilina.
Quais as caracteristicas gerais do àcido fólico?
70-90% dos folatos naturais são folatos poliglutamatos.
A maioria dos alimentos contém algum folato, + espinafres, nozes e verdes e a sua maior concentração encontra-se no fígado.
A quantidade total de folato num adulto é de 10 mg, com utilização diária de 100 ug, ou seja, as reservas são suficentes para apenas 3-4 meses.
Como é feita a absorção de folatos?
A absorção dá-se no intestino proximal (duodeno = B12). A forma poliglutamato é hidrolisada a monoglutamato. Todo o ácido fólico decorrente da dieta é convertido em monoglutamato (5-MTHF) na mucosa intestinal antes de entrar no plasma portal.
Como é feito o transporte de folato?
O folato é transportado no plasma, 1/3 ligado à albumina e 2/3 livre.
Os seus transportadores são transportador reduzido de folato RFC e SLC19A1 (mais comuns) e transportador de folato acopaldo a protões (PCFT) - enterócito.
É excretado pela bilis e pela descamação epitelial.
As coenzimas de folato participam em que reacções bioquimicas?
1) Sintese de purinas (adenina e guanina)
3) Sintese de timina = pirimidina
4) Interconversão de a.a (serina - gliana + homocisteina - metionina)
Que co-factor se encontra presente na via de sintese de metionina?
A metilcobalamina, que com a ajuda da metionina sintase transforma homocisteina em metionina e %-MTHF em THF.
THF é a forma activa e que entra na sintese de purinas (para a sintese de tiamina o ácido fólico pode também ser oxidado a DHF e depois pela acção da DHF reductase transformar-se em THF (substratcto para a formação dos poliglutamatos)
Quais os farmacos que inibem a DHF reductase?
- Metotrexato
- Pirimetamina
- Trimetropim (só causa anemia megaloblástica se em conjunto com sulfametoxazol)
Quais as duas reacções no organismo que necessitam de B12?
- Isomerização de metilmolonil CoA
- Metilação da homocisteina em metionina
O que acontece ao folato quando há défice de B12?
Há acumulação de MTHF no plasma e as concentrações intracelulares de folato diminuem porque não há formação de THF (não há co-factor metilcobalamina) - demominando-se esta teoria THF starvation. O que explica porque é que a anemia de cobalamina responde a grandes quantidades de ácido fólico (bypass na reacção de produção de pirimidinas) havendo também um aumento do percursor de purinas AICAR
Quais os sintomas e sinais gerais de anemia macrocitica severa?
Glossite, queilose angular, febre, ictericia (não conjugada), hiperpigmentação cutânea.
Efeitos gerais défice de B12 e folato?
1) Superfície Epitelial: Tecido mais afectado a seguir à medula óssea. Alterações nas células epiteliais de todos os sistemas. Alterações cervicais podem ser observadas.
2) Complicações da gravidez - infertilidade masculina e feminina e prematuridade
3) - Defeitos do tubo neural - a suplementação (0,4 mg - dobro das necessidades diárias) com ácido fólico na concepção e 12 primeiras semanas diminui a incidência de defeitos do tubo neural em 70% + diminuição de incidência de fenda palatina
4) Doença Cardiovascular - homocistinuria por acumulação de homocisteina leva a doença isquémica cardiaca e TEp em jovens. Suplementos mostraram uma redução de 18% em numero de AVCs, mas sem envolviemento na prevenção de morte.
5) Neoplasias malignas - alguns estudos demonstraram diminuição da incidência de leucemia linfoblástica aguda. Polimorfismos do folato associados a cancro da mama ou gástrico. Evitar suplementação em doentes com neos conhecidas.
6) Manifestações neurológicas - Défice de B12 - neuropatia periférica bilateral dos feixes piramidais com atrofia optica e sintomas cerebrais. HOMEM, com sintomas de parestesias, fraqueza muscular, dificuldade em andar, demência, ou disturbios psicóticos (também comuns no défice de folato) - falha na sintese de SAM (necessária à metilação de dopamina).
Quais os achados hematológicos do défice de folato/B12 no esfregaço do sangue periférico?
- Macrocitose, com anisocitose e poiquilocitose considerável.
- VGM > 100 fL
- Neutrófilos hipersegmentados
- Leucopenia >1500
- Trombocitopenia < 40.000
Quais os achados hematológicos do défice de folato/B12 na medula óssea?
- Medula hipercelular, com acumulação de células imaturas (eritroblasto)
- Metamielócitos gigantes e com formas anormais e megacariócitos aumentados e hiperpolipoides são caracteristicos
+ alterações cromossómicas
+ eritropoiese ineficaz - acumulação de Bili não conjudada, uobilinogénio urinário, e aumento da LDH
Em que situações o défice de folato/B12 não dá VGM >100?
Défice concomitante de ferro e talassémias - Factor diferenciador RDW muito aumentado
Quais as principais causas de deficiência de B12?
- Dieta inadequada - vegans e crianças que nascem de mães com défice grave de cobalamina
- Causas gástricas - anemia perniciosa e gastrectomia
- Causas intestinais - diverticulite jejunal, fistulas ou estenoses, receção ileal, doença de crohn, selective malabsorção com proteinuria, sprue tropical, Deficiência Transcobalamina II, HIV, drogas, radioterapia
- Anomalias no metabolismo da cobalamina - Deficiência congénita de transcobalamina II, Aciduria ou Acidemia metilmalonica congénita, Inalação de oxido nitrico
O que é a anemia perniciosa?
É uma anemia caracterizada pela deficiência em factor intinseco devido a atrofia gástrica.
- Pico de incidência 60 anos
- Associação com deonças auto-imunes
- Associação com HLA3
- Sobrevida normal nas mulheres, mas ligeiramente alterada nos homens devido ao maior risco de carcinoma do estomago
- Gastrina aumentada e pepsina diminuida
- Ácido cloridrico muito dminuido
——————————–
Forma jovem - anticorpos contras as células parietais estão geralmente ausentes. AC anti FI presentes e 50% tem outras doenças auto-imunes
Doença congénita - 1-3 anos de vida. Inexistência de FI, mas mucosa gástrica normal. Anticorpos contra células parientais e FI ausentes.
Qual a relação do H. pylori com a Anemia Perniciosa?
HP é infrequentemente encontrado na AP, mas é sugerido que numa idade mais jovem a HP se apresente como anemia ferropénica com gastrite, mas em doentes mais velhos como PA.
Quais os anti-corpos encontrados na anemia perniciosa? e na biópsia?
1) AC anti-FI - Tipo 1 - 55% impede o agrupamento do FI com a cobalamina e Tipo 2 - 35% impede a adesão do FI à mucosa ileal
2) AC anti-célula parietal - direcionado contra a bomba de protões gátstrica, ENCONTRA-SE EM 90% DOS DOENTES mas ocorre em cerca de 16% de mulheres com >60 anos
3) Biópsia gástrica com atrofia de todas as camadas do corpo e do fundo; antro preservado; infiltrado inflamatório misto; substituição de células principais e parietais por mucosas.
Qual a percentagem de doentes que desenvolvem défice de vitamina B12 após gastrectomia?
10-15%
