Capítulo 128 - Anemias Megaloblásticas

Question 1

O que são as anemias megaloblásticas?

Answer 1

São anemias em que a medula é hipercelular e há uma eritropoiese ineficaz. As causas comuns são deficiência de cobalamina (vitamina B12) e àcido fólico. Todas as anemias megaloblásticas têm defeito na sintese de DNA

Question 2

Quais são as causas de anemia megaloblástica?

Answer 2

1) Défice de Vitamina B12
2) Défice de Ácido Fólico
3) Fármacos anti-metabolito (metrotrexato, hidroxiureia, alquilantes antivirais, HIV)
4) Acidúria orótica (falha enzimática na síntese de purinas - responsiva à uridina)
5) Responsiva à tiamina
6) Álcool
7) LMA
8) Mielodisplasia

Question 3

Quais os tipos de cobalamina que existem?

Answer 3

• Adocobalamina (forma principal na natureza) - mitocondria e é cofactor da metilmalonali CoA
• Metilcobalamina - citoplasma e plasma e é cofactor da metionina sintase
  Encontra-se em alimentos unicamente de origem animal (carne, peixe e lacticínios).
  Perdas diárias de 1 a 3 ug/dia e 2-3 mg são suficientes para 3/4 anos sem ingestão de cobalamina.

Question 4

Como é feita a absorção de vitamina B12? Quais as etapas?

Answer 4

A Absorção de B12 é feita por um processo passivo ineficaz e um processo activo eficaz.
1) Ácido gástrico separa a vitamina B12 das proteínas alimentares
2) A vitamina B12 combina-se com a haptocorrina no estomâgo, protegendo-a da degradação pelo Hcl
3) No intestino, a haptocorrina é digerida pela tripsina pancreática
4)VitB12 liga-se ao factor intrinseco produzido pelas células parietais do estomâgo
5) O complexo FI-B12 liga-se, no ileon, ao seu recpetor cubilina (presente na membrana apical do enterócitos e também no epitélio tubular proximal renal) que o internaliza por endocitose.
6 horas depois aparece na circulação ligada à transcobalamina II

Question 5

Como é feito o transporte da B12 no sangue?

Answer 5

TC I - transporta B12 para o fígado, para serem excertados na bilis (produzida nos grânulos secundários dos neutrófilos - mielócito)
TC II - fornece B12 aos tecidos (MO, placenta) por endocitose mediada pelo receptor megalina - reciclado na membrana celular (produzida no fígado)
Exportação da B12 livre - MDR-1

Question 6

O que é o síndrome de Imerslund-Grasbeck/anemia megaloblástica autossómica recessiva?

Answer 6

Má abscorção selectiva da cobalamina com proteínuria devido a um defeito na cubilina.

Question 7

Quais as caracteristicas gerais do àcido fólico?

Answer 7

70-90% dos folatos naturais são folatos poliglutamatos.
A maioria dos alimentos contém algum folato, + espinafres, nozes e verdes e a sua maior concentração encontra-se no fígado.
A quantidade total de folato num adulto é de 10 mg, com utilização diária de 100 ug, ou seja, as reservas são suficentes para apenas 3-4 meses.

Question 8

Como é feita a absorção de folatos?

Answer 8

A absorção dá-se no intestino proximal (duodeno = B12). A forma poliglutamato é hidrolisada a monoglutamato. Todo o ácido fólico decorrente da dieta é convertido em monoglutamato (5-MTHF) na mucosa intestinal antes de entrar no plasma portal.

Question 9

Como é feito o transporte de folato?

Answer 9

O folato é transportado no plasma, 1/3 ligado à albumina e 2/3 livre.
Os seus transportadores são transportador reduzido de folato RFC e SLC19A1 (mais comuns) e transportador de folato acopaldo a protões (PCFT) - enterócito.
É excretado pela bilis e pela descamação epitelial.

Question 10

As coenzimas de folato participam em que reacções bioquimicas?

Answer 10

1) Sintese de purinas (adenina e guanina)
3) Sintese de timina = pirimidina
4) Interconversão de a.a (serina - gliana + homocisteina - metionina)

Question 11

Que co-factor se encontra presente na via de sintese de metionina?

Answer 11

A metilcobalamina, que com a ajuda da metionina sintase transforma homocisteina em metionina e %-MTHF em THF.
THF é a forma activa e que entra na sintese de purinas (para a sintese de tiamina o ácido fólico pode também ser oxidado a DHF e depois pela acção da DHF reductase transformar-se em THF (substratcto para a formação dos poliglutamatos)

Question 12

Quais os farmacos que inibem a DHF reductase?

Answer 12

• Metotrexato
• Pirimetamina
• Trimetropim (só causa anemia megaloblástica se em conjunto com sulfametoxazol)

Question 13

Quais as duas reacções no organismo que necessitam de B12?

Answer 13

• Isomerização de metilmolonil CoA

- Metilação da homocisteina em metionina

Question 14

O que acontece ao folato quando há défice de B12?

Answer 14

Há acumulação de MTHF no plasma e as concentrações intracelulares de folato diminuem porque não há formação de THF (não há co-factor metilcobalamina) - demominando-se esta teoria THF starvation. O que explica porque é que a anemia de cobalamina responde a grandes quantidades de ácido fólico (bypass na reacção de produção de pirimidinas) havendo também um aumento do percursor de purinas AICAR

Question 15

Quais os sintomas e sinais gerais de anemia macrocitica severa?

Answer 15

Glossite, queilose angular, febre, ictericia (não conjugada), hiperpigmentação cutânea.

Question 16

Efeitos gerais défice de B12 e folato?

Answer 16

1) Superfície Epitelial: Tecido mais afectado a seguir à medula óssea. Alterações nas células epiteliais de todos os sistemas. Alterações cervicais podem ser observadas.
2) Complicações da gravidez - infertilidade masculina e feminina e prematuridade
3) - Defeitos do tubo neural - a suplementação (0,4 mg - dobro das necessidades diárias) com ácido fólico na concepção e 12 primeiras semanas diminui a incidência de defeitos do tubo neural em 70% + diminuição de incidência de fenda palatina
4) Doença Cardiovascular - homocistinuria por acumulação de homocisteina leva a doença isquémica cardiaca e TEp em jovens. Suplementos mostraram uma redução de 18% em numero de AVCs, mas sem envolviemento na prevenção de morte.
5) Neoplasias malignas - alguns estudos demonstraram diminuição da incidência de leucemia linfoblástica aguda. Polimorfismos do folato associados a cancro da mama ou gástrico. Evitar suplementação em doentes com neos conhecidas.
6) Manifestações neurológicas - Défice de B12 - neuropatia periférica bilateral dos feixes piramidais com atrofia optica e sintomas cerebrais. HOMEM, com sintomas de parestesias, fraqueza muscular, dificuldade em andar, demência, ou disturbios psicóticos (também comuns no défice de folato) - falha na sintese de SAM (necessária à metilação de dopamina).

Question 17

Quais os achados hematológicos do défice de folato/B12 no esfregaço do sangue periférico?

Answer 17

• Macrocitose, com anisocitose e poiquilocitose considerável.
• VGM > 100 fL
• Neutrófilos hipersegmentados
• Leucopenia >1500
• Trombocitopenia < 40.000

Question 18

Quais os achados hematológicos do défice de folato/B12 na medula óssea?

Answer 18

• Medula hipercelular, com acumulação de células imaturas (eritroblasto)
• Metamielócitos gigantes e com formas anormais e megacariócitos aumentados e hiperpolipoides são caracteristicos
  + alterações cromossómicas
  + eritropoiese ineficaz - acumulação de Bili não conjudada, uobilinogénio urinário, e aumento da LDH

Question 19

Em que situações o défice de folato/B12 não dá VGM >100?

Answer 19

Défice concomitante de ferro e talassémias - Factor diferenciador RDW muito aumentado

Question 20

Quais as principais causas de deficiência de B12?

Answer 20

• Dieta inadequada - vegans e crianças que nascem de mães com défice grave de cobalamina
• Causas gástricas - anemia perniciosa e gastrectomia
• Causas intestinais - diverticulite jejunal, fistulas ou estenoses, receção ileal, doença de crohn, selective malabsorção com proteinuria, sprue tropical, Deficiência Transcobalamina II, HIV, drogas, radioterapia
• Anomalias no metabolismo da cobalamina - Deficiência congénita de transcobalamina II, Aciduria ou Acidemia metilmalonica congénita, Inalação de oxido nitrico

Question 21

O que é a anemia perniciosa?

Answer 21

É uma anemia caracterizada pela deficiência em factor intinseco devido a atrofia gástrica.
- Pico de incidência 60 anos
- Associação com deonças auto-imunes
- Associação com HLA3
- Sobrevida normal nas mulheres, mas ligeiramente alterada nos homens devido ao maior risco de carcinoma do estomago
- Gastrina aumentada e pepsina diminuida
- Ácido cloridrico muito dminuido
——————————–
Forma jovem - anticorpos contras as células parietais estão geralmente ausentes. AC anti FI presentes e 50% tem outras doenças auto-imunes
Doença congénita - 1-3 anos de vida. Inexistência de FI, mas mucosa gástrica normal. Anticorpos contra células parientais e FI ausentes.

Question 22

Qual a relação do H. pylori com a Anemia Perniciosa?

Answer 22

HP é infrequentemente encontrado na AP, mas é sugerido que numa idade mais jovem a HP se apresente como anemia ferropénica com gastrite, mas em doentes mais velhos como PA.

Question 23

Quais os anti-corpos encontrados na anemia perniciosa? e na biópsia?

Answer 23

1) AC anti-FI - Tipo 1 - 55% impede o agrupamento do FI com a cobalamina e Tipo 2 - 35% impede a adesão do FI à mucosa ileal
2) AC anti-célula parietal - direcionado contra a bomba de protões gátstrica, ENCONTRA-SE EM 90% DOS DOENTES mas ocorre em cerca de 16% de mulheres com >60 anos
3) Biópsia gástrica com atrofia de todas as camadas do corpo e do fundo; antro preservado; infiltrado inflamatório misto; substituição de células principais e parietais por mucosas.

Question 24

Qual a percentagem de doentes que desenvolvem défice de vitamina B12 após gastrectomia?

Answer 24

10-15%

Question 25

O que é a malabsorção de cobalamina?

Answer 25

É a falência em libertar a cobalamina das proteinas de ligação dos aliementos. Mais comum em idosos.

Question 26

Quais as causas intestinais de défice de B12, e quais as suas características?

Answer 26

• Doença intestinal - diverticulite, doença de crohn, fistula ou estone ou tuberculose
• Recessão ileal - > 1,2 m do ileum terminal causam má absorção B12
• Imerslund-Grasbeck sindrome - Doença autossómica recessiva - CAUSA MAIS COMUM DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA NOS PAISES NORDICOS - deficiência na cubilina, receptor que permite a absorção intestinal do complexo FI+cobalamina, > 90% dos doentes apresentam proteinuria não especifica
• Sprue tropical -
• Infestação por tenia dos peixes - doença grave
• Doença celiaca - 30% dos doentes não tratados
• Panceratite severa crónica - falta de tripsina e cálcio para absorção
• HIV - 10-35% com valores subnormais
• Zollinger-Ellison Syndrome - inactivação da tripsina com aumento da acidez impedem a absorção
• Radioterapia - direccionada ao ileum
• Doença dador- hospedeiro - é comum
• Drogas

Question 27

Quais as 3 anomalias congénitas e adquiridas do metabolismo da cobalamina?

Answer 27

• Deficiência congénita de transcobalamina II - anemia megaloblásticas nas primeiras semanas de vida, pode desenvolver defeitos neurológicos (valores de fB12 e folato séricos normais), mas a anemia responde a doses elevadas de B12.
• Acidemia e Acidura Metilmalonicas congénitas - doenças desde o nascimento (vómitos, acidose metabólica, cetose e atraso mental). Mutações na mettilmanomil CoA não responsiva ao tratamento com cobalamina. Anemia normocitica e normocrómica.
• Inalação de oxido nitrico - Anomalia da cobalamina adquirida. N2O inactiva a sintese de metionina

Question 28

Quais as principais causas de défice de folato?

Answer 28

• Défice nutricional
• Malabsorção - tropical sprue e na doença celíaca
• Excesso de utilização ou perdas
  1 - Gravidez - necessidades duplicam (400 ug)
  2- Prematuridade - <1500gr
  3- Doenças hematológicas - anemia hemolitica crónica, drepanocitose e esferocitose
  4 - Condições inflamatórias - tuberculose, artrite reumatóide
  5 - Homocisteínuria
  6 - Diálise crónica
  7 - IC congestiva ou doença hepática - aumento das perdas urinárias de folato >100ug por dia
• Drogas anti-folato - fenitoina ou pirimidona, metotrexato, priimetamina e trimetropim-sulfametoxazol

Question 29

Como se faz o diagnóstico de um défice de vitamina B12?

Answer 29

• Cobalamina sérica - <74 pmol/L, em casos de AP com anticorpos anti-FI os valores de vitamina b12 podem estar falsamente normai sem até 50% dos doentes
• Metilmalonato e Homocisteina séricas - elevadas em casos de anemia megaloblástica (Homocisteina elevada mais precocemente e em relação com outras situações: alcolismo, tabagismo, doença renal crónica e hipotiroidismo)
• Teste de shilling - menos utilizado B12 radioactiva

Question 30

Há correlação entre a gravidade da deficiência e os niveis de cobalamina sérica?

Answer 30

Sim

Question 31

Como se faz o diagnóstico de um défice de folato?

Answer 31

• Folato sérico - estará baixo em todos os doentes com défice, mas reflete dieta recente. Está aumentado na deficiência severa de cobalamina visto haver um bloqueio na conversão de MTHF em THF
• Folato dos eritrócitos - valor fidedigno para avaliar reservas de folato. É menos afectados pela dieta recente ou por hemólise
• Transglutaminase - doença celiaca + biópsia duodeno

Question 32

Causas de anemia megaloblástica que não défice B12/folatos?

Answer 32

• Drogas antimetabolito
  1) hidroxiureia
  2) citosina arabinoside
  3) 6-mercaptopurina
• Anti-virais analogos nucleosidicos

Question 33

Qual o tratamento de uma deficiência de cobalamina?

Answer 33

• Hidroxocobalamina
• Cianocobalamina
  Indicação: quando estamos na presença de uma anemia megaloblástica ou outras alteraçºoes hematológicas com alterações neurológicas devido a deficiência de B12.
• 6 Injecções de 1000 ug 3-7 dias de intervalo - terapeutica imediata
• 1000 ug de 3 em 3 meses - terapêutica de manutenção
  (algumas condiçõe sonde também pode ser dada: esclerose multipla, encefalomielite miálgica.)

Question 34

Qual o tratamento de uma deficiência de folato?

Answer 34

• Doses orais de 5-15 mg por dia durante 4 meses é o tratamento standart
• EXCLUIR DÉFICE DE VITAMINA B12 antes de dar doses elevadas de ácido fólico

Question 35

A quem se deve dar suplementação de ácido fólico de longa duração?

Answer 35

• Dialisados crónicos

- Anemias hemoliticas

Question 36

Qual a dose de ácido fólico a dar nas grávidas?E nos prematuros?

Answer 36

400 ug diários; 1 mg diário - <1500g ou em bebés prematuros com maior peso que necessitem de transfusão, desenvolvam infecções ou dificuldade em se alimentar