Capítulo 128 - Anemias Megaloblásticas Flashcards
O que são as anemias megaloblásticas?
São anemias em que a medula é hipercelular e há uma eritropoiese ineficaz. As causas comuns são deficiência de cobalamina (vitamina B12) e àcido fólico. Todas as anemias megaloblásticas têm defeito na sintese de DNA
Quais são as causas de anemia megaloblástica?
1) Défice de Vitamina B12
2) Défice de Ácido Fólico
3) Fármacos anti-metabolito (metrotrexato, hidroxiureia, alquilantes antivirais, HIV)
4) Acidúria orótica (falha enzimática na síntese de purinas - responsiva à uridina)
5) Responsiva à tiamina
6) Álcool
7) LMA
8) Mielodisplasia
Quais os tipos de cobalamina que existem?
- Adocobalamina (forma principal na natureza) - mitocondria e é cofactor da metilmalonali CoA
- Metilcobalamina - citoplasma e plasma e é cofactor da metionina sintase
Encontra-se em alimentos unicamente de origem animal (carne, peixe e lacticínios).
Perdas diárias de 1 a 3 ug/dia e 2-3 mg são suficientes para 3/4 anos sem ingestão de cobalamina.
Como é feita a absorção de vitamina B12? Quais as etapas?
A Absorção de B12 é feita por um processo passivo ineficaz e um processo activo eficaz.
1) Ácido gástrico separa a vitamina B12 das proteínas alimentares
2) A vitamina B12 combina-se com a haptocorrina no estomâgo, protegendo-a da degradação pelo Hcl
3) No intestino, a haptocorrina é digerida pela tripsina pancreática
4)VitB12 liga-se ao factor intrinseco produzido pelas células parietais do estomâgo
5) O complexo FI-B12 liga-se, no ileon, ao seu recpetor cubilina (presente na membrana apical do enterócitos e também no epitélio tubular proximal renal) que o internaliza por endocitose.
6 horas depois aparece na circulação ligada à transcobalamina II
Como é feito o transporte da B12 no sangue?
TC I - transporta B12 para o fígado, para serem excertados na bilis (produzida nos grânulos secundários dos neutrófilos - mielócito)
TC II - fornece B12 aos tecidos (MO, placenta) por endocitose mediada pelo receptor megalina - reciclado na membrana celular (produzida no fígado)
Exportação da B12 livre - MDR-1
O que é o síndrome de Imerslund-Grasbeck/anemia megaloblástica autossómica recessiva?
Má abscorção selectiva da cobalamina com proteínuria devido a um defeito na cubilina.
Quais as caracteristicas gerais do àcido fólico?
70-90% dos folatos naturais são folatos poliglutamatos.
A maioria dos alimentos contém algum folato, + espinafres, nozes e verdes e a sua maior concentração encontra-se no fígado.
A quantidade total de folato num adulto é de 10 mg, com utilização diária de 100 ug, ou seja, as reservas são suficentes para apenas 3-4 meses.
Como é feita a absorção de folatos?
A absorção dá-se no intestino proximal (duodeno = B12). A forma poliglutamato é hidrolisada a monoglutamato. Todo o ácido fólico decorrente da dieta é convertido em monoglutamato (5-MTHF) na mucosa intestinal antes de entrar no plasma portal.
Como é feito o transporte de folato?
O folato é transportado no plasma, 1/3 ligado à albumina e 2/3 livre.
Os seus transportadores são transportador reduzido de folato RFC e SLC19A1 (mais comuns) e transportador de folato acopaldo a protões (PCFT) - enterócito.
É excretado pela bilis e pela descamação epitelial.
As coenzimas de folato participam em que reacções bioquimicas?
1) Sintese de purinas (adenina e guanina)
3) Sintese de timina = pirimidina
4) Interconversão de a.a (serina - gliana + homocisteina - metionina)
Que co-factor se encontra presente na via de sintese de metionina?
A metilcobalamina, que com a ajuda da metionina sintase transforma homocisteina em metionina e %-MTHF em THF.
THF é a forma activa e que entra na sintese de purinas (para a sintese de tiamina o ácido fólico pode também ser oxidado a DHF e depois pela acção da DHF reductase transformar-se em THF (substratcto para a formação dos poliglutamatos)
Quais os farmacos que inibem a DHF reductase?
- Metotrexato
- Pirimetamina
- Trimetropim (só causa anemia megaloblástica se em conjunto com sulfametoxazol)
Quais as duas reacções no organismo que necessitam de B12?
- Isomerização de metilmolonil CoA
- Metilação da homocisteina em metionina
O que acontece ao folato quando há défice de B12?
Há acumulação de MTHF no plasma e as concentrações intracelulares de folato diminuem porque não há formação de THF (não há co-factor metilcobalamina) - demominando-se esta teoria THF starvation. O que explica porque é que a anemia de cobalamina responde a grandes quantidades de ácido fólico (bypass na reacção de produção de pirimidinas) havendo também um aumento do percursor de purinas AICAR
Quais os sintomas e sinais gerais de anemia macrocitica severa?
Glossite, queilose angular, febre, ictericia (não conjugada), hiperpigmentação cutânea.
Efeitos gerais défice de B12 e folato?
1) Superfície Epitelial: Tecido mais afectado a seguir à medula óssea. Alterações nas células epiteliais de todos os sistemas. Alterações cervicais podem ser observadas.
2) Complicações da gravidez - infertilidade masculina e feminina e prematuridade
3) - Defeitos do tubo neural - a suplementação (0,4 mg - dobro das necessidades diárias) com ácido fólico na concepção e 12 primeiras semanas diminui a incidência de defeitos do tubo neural em 70% + diminuição de incidência de fenda palatina
4) Doença Cardiovascular - homocistinuria por acumulação de homocisteina leva a doença isquémica cardiaca e TEp em jovens. Suplementos mostraram uma redução de 18% em numero de AVCs, mas sem envolviemento na prevenção de morte.
5) Neoplasias malignas - alguns estudos demonstraram diminuição da incidência de leucemia linfoblástica aguda. Polimorfismos do folato associados a cancro da mama ou gástrico. Evitar suplementação em doentes com neos conhecidas.
6) Manifestações neurológicas - Défice de B12 - neuropatia periférica bilateral dos feixes piramidais com atrofia optica e sintomas cerebrais. HOMEM, com sintomas de parestesias, fraqueza muscular, dificuldade em andar, demência, ou disturbios psicóticos (também comuns no défice de folato) - falha na sintese de SAM (necessária à metilação de dopamina).
Quais os achados hematológicos do défice de folato/B12 no esfregaço do sangue periférico?
- Macrocitose, com anisocitose e poiquilocitose considerável.
- VGM > 100 fL
- Neutrófilos hipersegmentados
- Leucopenia >1500
- Trombocitopenia < 40.000
Quais os achados hematológicos do défice de folato/B12 na medula óssea?
- Medula hipercelular, com acumulação de células imaturas (eritroblasto)
- Metamielócitos gigantes e com formas anormais e megacariócitos aumentados e hiperpolipoides são caracteristicos
+ alterações cromossómicas
+ eritropoiese ineficaz - acumulação de Bili não conjudada, uobilinogénio urinário, e aumento da LDH
Em que situações o défice de folato/B12 não dá VGM >100?
Défice concomitante de ferro e talassémias - Factor diferenciador RDW muito aumentado
Quais as principais causas de deficiência de B12?
- Dieta inadequada - vegans e crianças que nascem de mães com défice grave de cobalamina
- Causas gástricas - anemia perniciosa e gastrectomia
- Causas intestinais - diverticulite jejunal, fistulas ou estenoses, receção ileal, doença de crohn, selective malabsorção com proteinuria, sprue tropical, Deficiência Transcobalamina II, HIV, drogas, radioterapia
- Anomalias no metabolismo da cobalamina - Deficiência congénita de transcobalamina II, Aciduria ou Acidemia metilmalonica congénita, Inalação de oxido nitrico
O que é a anemia perniciosa?
É uma anemia caracterizada pela deficiência em factor intinseco devido a atrofia gástrica.
- Pico de incidência 60 anos
- Associação com deonças auto-imunes
- Associação com HLA3
- Sobrevida normal nas mulheres, mas ligeiramente alterada nos homens devido ao maior risco de carcinoma do estomago
- Gastrina aumentada e pepsina diminuida
- Ácido cloridrico muito dminuido
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Forma jovem - anticorpos contras as células parietais estão geralmente ausentes. AC anti FI presentes e 50% tem outras doenças auto-imunes
Doença congénita - 1-3 anos de vida. Inexistência de FI, mas mucosa gástrica normal. Anticorpos contra células parientais e FI ausentes.
Qual a relação do H. pylori com a Anemia Perniciosa?
HP é infrequentemente encontrado na AP, mas é sugerido que numa idade mais jovem a HP se apresente como anemia ferropénica com gastrite, mas em doentes mais velhos como PA.
Quais os anti-corpos encontrados na anemia perniciosa? e na biópsia?
1) AC anti-FI - Tipo 1 - 55% impede o agrupamento do FI com a cobalamina e Tipo 2 - 35% impede a adesão do FI à mucosa ileal
2) AC anti-célula parietal - direcionado contra a bomba de protões gátstrica, ENCONTRA-SE EM 90% DOS DOENTES mas ocorre em cerca de 16% de mulheres com >60 anos
3) Biópsia gástrica com atrofia de todas as camadas do corpo e do fundo; antro preservado; infiltrado inflamatório misto; substituição de células principais e parietais por mucosas.
Qual a percentagem de doentes que desenvolvem défice de vitamina B12 após gastrectomia?
10-15%
O que é a malabsorção de cobalamina?
É a falência em libertar a cobalamina das proteinas de ligação dos aliementos. Mais comum em idosos.
Quais as causas intestinais de défice de B12, e quais as suas características?
- Doença intestinal - diverticulite, doença de crohn, fistula ou estone ou tuberculose
- Recessão ileal - > 1,2 m do ileum terminal causam má absorção B12
- Imerslund-Grasbeck sindrome - Doença autossómica recessiva - CAUSA MAIS COMUM DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA NOS PAISES NORDICOS - deficiência na cubilina, receptor que permite a absorção intestinal do complexo FI+cobalamina, > 90% dos doentes apresentam proteinuria não especifica
- Sprue tropical -
- Infestação por tenia dos peixes - doença grave
- Doença celiaca - 30% dos doentes não tratados
- Panceratite severa crónica - falta de tripsina e cálcio para absorção
- HIV - 10-35% com valores subnormais
- Zollinger-Ellison Syndrome - inactivação da tripsina com aumento da acidez impedem a absorção
- Radioterapia - direccionada ao ileum
- Doença dador- hospedeiro - é comum
- Drogas
Quais as 3 anomalias congénitas e adquiridas do metabolismo da cobalamina?
- Deficiência congénita de transcobalamina II - anemia megaloblásticas nas primeiras semanas de vida, pode desenvolver defeitos neurológicos (valores de fB12 e folato séricos normais), mas a anemia responde a doses elevadas de B12.
- Acidemia e Acidura Metilmalonicas congénitas - doenças desde o nascimento (vómitos, acidose metabólica, cetose e atraso mental). Mutações na mettilmanomil CoA não responsiva ao tratamento com cobalamina. Anemia normocitica e normocrómica.
- Inalação de oxido nitrico - Anomalia da cobalamina adquirida. N2O inactiva a sintese de metionina
Quais as principais causas de défice de folato?
- Défice nutricional
- Malabsorção - tropical sprue e na doença celíaca
- Excesso de utilização ou perdas
1 - Gravidez - necessidades duplicam (400 ug)
2- Prematuridade - <1500gr
3- Doenças hematológicas - anemia hemolitica crónica, drepanocitose e esferocitose
4 - Condições inflamatórias - tuberculose, artrite reumatóide
5 - Homocisteínuria
6 - Diálise crónica
7 - IC congestiva ou doença hepática - aumento das perdas urinárias de folato >100ug por dia - Drogas anti-folato - fenitoina ou pirimidona, metotrexato, priimetamina e trimetropim-sulfametoxazol
Como se faz o diagnóstico de um défice de vitamina B12?
- Cobalamina sérica - <74 pmol/L, em casos de AP com anticorpos anti-FI os valores de vitamina b12 podem estar falsamente normai sem até 50% dos doentes
- Metilmalonato e Homocisteina séricas - elevadas em casos de anemia megaloblástica (Homocisteina elevada mais precocemente e em relação com outras situações: alcolismo, tabagismo, doença renal crónica e hipotiroidismo)
- Teste de shilling - menos utilizado B12 radioactiva
Há correlação entre a gravidade da deficiência e os niveis de cobalamina sérica?
Sim
Como se faz o diagnóstico de um défice de folato?
- Folato sérico - estará baixo em todos os doentes com défice, mas reflete dieta recente. Está aumentado na deficiência severa de cobalamina visto haver um bloqueio na conversão de MTHF em THF
- Folato dos eritrócitos - valor fidedigno para avaliar reservas de folato. É menos afectados pela dieta recente ou por hemólise
- Transglutaminase - doença celiaca + biópsia duodeno
Causas de anemia megaloblástica que não défice B12/folatos?
- Drogas antimetabolito
1) hidroxiureia
2) citosina arabinoside
3) 6-mercaptopurina - Anti-virais analogos nucleosidicos
Qual o tratamento de uma deficiência de cobalamina?
- Hidroxocobalamina
- Cianocobalamina
Indicação: quando estamos na presença de uma anemia megaloblástica ou outras alteraçºoes hematológicas com alterações neurológicas devido a deficiência de B12. - 6 Injecções de 1000 ug 3-7 dias de intervalo - terapeutica imediata
- 1000 ug de 3 em 3 meses - terapêutica de manutenção
(algumas condiçõe sonde também pode ser dada: esclerose multipla, encefalomielite miálgica.)
Qual o tratamento de uma deficiência de folato?
- Doses orais de 5-15 mg por dia durante 4 meses é o tratamento standart
- EXCLUIR DÉFICE DE VITAMINA B12 antes de dar doses elevadas de ácido fólico
A quem se deve dar suplementação de ácido fólico de longa duração?
- Dialisados crónicos
- Anemias hemoliticas
Qual a dose de ácido fólico a dar nas grávidas?E nos prematuros?
400 ug diários; 1 mg diário - <1500g ou em bebés prematuros com maior peso que necessitem de transfusão, desenvolvam infecções ou dificuldade em se alimentar
