Block 13

Question 1

Hur sker upptag av triacylglycerol (TAG)?

Answer 1

Vid upptag från tarmen behövs gallsalter och lipaser. Gallsalterna bildar mindre miceller av TAG-molekylerna. Till dessa kommer lipaser från pancreas att binda, som spjälkar av fettsyrorna. Dessa bryter alltså ner TAG till monoacylglycerol och två fria fettsyror (FFA). De fria fettsyrorna tas upp i tarmen där de görs om till kylomikroner, vilket är stora lipoproteiner av TAG och kolesterol.
Eftersom de är för stora för att kunna transporteras över från enterocyterna, där de skapas, till blodet kommer de att transporteras via lymfan.

Question 2

Hur lagras TAG och vad kan stimulera nedbrytning av detta lager?

Answer 2

TAG lagras i adipocyter, vilket även kallas vita fettceller. Vid behov kommer fettet att mobiliseras från cellen, vilket sker tex efter stimulering på receptorer på adipocyten av glukagon eller katekolaminer. Detta leder till en intracellulär kaskad som omvandlar TAG till glycerol och fria fettsyror, vilket kan diffundera ut till blodet.

Question 3

Beskriv metabolismen av fria fettsyror

Answer 3

Metabolism av FFA sker i alla celler med mitokondrier, förutom de innanför blod-hjärnbarriären.
Metabolismen sker efter att de fria fettsyrorna har aktiverats, vilket är då de tillsammans med co-enzym A bildat acyl-CoA. Denna process förbrukar 2 ATP.
Acyl-CoA kommer sedan via ett translokas att transporteras in i mitokondrien.
Väl inne i mitokondrien sker betaoxidation. Det är en process då den andra kolatomen, som benämns beta, oxideras vilket spjälkar av två kolatomer. Dessa bildar tillsammans men co-enzym A en acetyl-coA molekyl.
Betaoxidation sker i flera omgångar som förkortar fettsyran tills den tar slut.
Acetyl-Co-A kan sedan gå in i citronsyracykeln där den utvinner energi.

Question 4

Vad händer när vävnaden inte får glukos?

Answer 4

Vid tex fasta och diabeteskommer utsöndringen av TAG från adipocyter samt glukoneogenesen (syntes av glukos) i levern att stimuleras.
Eftersom glukoneogenesen kräver oxaloacetat kommer det att förbrukas i större mängd, vilket hämmar citronsyracykeln. Detta ger en ökad mängd acetyl-CoA. 2 acetyl-CoA kan bilda ketonkroppar (tex acetoacetat, aceton och hydroxybutyrat). Ketonkropparna utsöndras till blodet och används som energisubstrat framförallt i muskler och hjärna (dock max 50% i hjärnan). Dessa kan ge upphov till ketoacidos eftersom acetoacetat och hydroxybutyrat är syror.
Aceton utsöndras via andning och kan ge acetondoft i utandningen.

Vid fasta använder kroppan ffa ketonkroppar och fria fettsyror. Ketonkropparna metaboliseras via enzym coA-transferas och thiolase som åter bildar två acetyl-CoA-molekyler.

Question 5

Hur utsöndras ketonkroppar?

Answer 5

via njuren, urinen

Question 6

Beskriv fettsyrasyntesen

Answer 6

Acetyl-CoA-karboxylas tillsätter bikarbonat på en acetyl-CoA, vilket bildar malonyl-CoA. I fettsyrasyntesen kommer CoA att ersättas med Acyl Carrier Protein (ACP).
En Acetyl-ACP och en malonyl-ACP kommer att reagera med varandra och via kondensering, reducering och dehydrering, bilda kolkedjor som kan bilda en fettsyra. Reduktionen sker mha NADPH.
Acetyl-CoA-karboxylaset är ett viktigt enzym för reglering, som inaktiveras av fosforylering. Ett AMP-beroende proteinkinas (AMPK) kan därför inaktivera, medan ett fosfatas aktiverar. Karboxylaset kan även regleras allostert via citrat, eller indirekt hormonellt via insulin (aktiverar), glukagon och adrenalin (inhiberar).

Question 7

För att kunna använda aminosyror som energikälla behöver de brytas ner, hur går det till?

Answer 7

Proteiner i kosten bryts ner mha pepsin i magsäcken och specifika proteaser från pankreas. Dessa utsöndras i form av zymogener (inaktiva) för att inte skada magsäcken eller pankreas/pankreasgången. Pepsinogen aktiveras av magsäckens sura pH och pankreasproteaserna aktiveras av enterokinas i duodenum. Dessa bryter ner proteinerna till oligopeptider, som i enterocyterna bryts ner till aminosyror av aminopeptidaser. Aminosyrorna kommer sedan transporteras ut till blodet.

Question 8

Intracellulärt kan proteiner brytas ner genom märkning av ?

Answer 8

Ubiquitin, som binder till ett lysin på det protein som ska brytas ner, 4 st ger signal, –> nedbrytning i proteasomen.

Question 9

Vad är proteasomen?

Answer 9

Proteasomen är ett proteinkomplex som har två regulatoriska domäner och en katalytisk domän. Den katalytiska delen har proteasaktivitet, spjälkar proteiner till kortare peptider.

Question 10

Nedbrytning av aminosyror sker via två mekanismer, en för aminogruppen och en för kolskelettet. Aminogruppens nedbrytning sker via metaboliten ammoniak (NH3), som är direkt toxisk för astrocyterna, och kräver därför reglering.
Vart sker nedbrytning av aminogruppen och vilka är de 3 stegen i nedbrytningen?

Answer 10

Nedbrytning av aminogruppen sker i levern. 
Den sker i 3 steg: 
1. Transaminering. 
2. Deaminering. 
3. Ureacykeln.

Question 11

Nedbrytning av aminogruppen:

Beskriv transaminering

Answer 11

1a steget i nedbrytningen.
Sker för alla aminosyror utom serin och threonin.
Detta är då aminogruppen flyttas från aminosyran till en alfa-ketosyra, och byts ut mot en ketogrupp. Ketosyran är ofta alfa-ketoglutarat, som vid transaminering bildar glutamat. Glutamat kan nämligen deamineras ex:

Alanin + alfa-ketoglutarat pyruvat + glutamat (sker via ALAT).

Aspartat + alfa-ketoglutarat oxaloacetat + glutamat (sker via ASAT).

Question 12

Hur kan man undersöka leverskada? (blodprov)

Answer 12

ALAT (alanin aminotransferas) och ASAT (aspartat aminotransferas) finns nästan uteslutande i levern och kan mätas i blodet för att undersöka akut leverskada.

Question 13

Beskriv kort glukos-alanincykeln

Answer 13

ALAT och ASAT finns nästan uteslutande i levern, men finns även i liten mängd i skelettmuskulaturen där de omvandlar pyruvat (som omvandlats från glukos) till alanin, som sedan kan transpoteras till levern. Detta kallas glukos-alanincykeln.

Question 14

Nedbrytning av aminogruppen: Beskriv deaminering

Answer 14

Steg 2 i nedbrytningen.
Sker i mitokondrier via glutamatdehydrogenas som omvandlar glutamat och vatten till glutarat och ammoniumjoner (NH4+). Detta sker via NADP+. Serin och threonin kan även dem deamineras via dehydrataser, vilket bildar pyruvat och ammoniumjoner

Question 15

Nedbrytning av aminogruppen: Beskriv ureacykeln.

Answer 15

Ureacykeln: (steg 3 i nedbrytningen).
Omvandlar ammoniumjoner till urea. Detta sker i levern eftersom det är första organet som kommer i kontakt med ämnen som tagits upp i tarmen tex ammoniak.
Första stegen sker i mitokondriens matrix för att skydda cellen från ammonium.
Substraten i cykeln är H2O, CO2, NH4+ och aspartat som bidrar med den andra aminogruppen i urea-molekylen.
Produkten är urea och fumarat. Fumaratet kan bilda oxaloacetat och därefter återvinnas till aspartat eller omvandlas till glukos, och urea utsöndras via urinen eftersom det är toxiskt i höga koncentrationer.
I cykeln kommer även 3 ATP-molekyler att krävas, 2 vid bildningen av karbamoylfosfatsyntetas, och aktiveras av N-acetylglutamat (NAcGlu). NAcGlu-produktionen stimuleras avarginin och glutaat, som därmed även stimulerar ureacykeln.

Question 16

Glukogena aminosyror

Answer 16

14 st. Kan bilda pyruvat, succinyl-CoA, fumarat eller oxaloacetat

Question 17

Ketogena aminosyror.

Answer 17

2 st (lysin och leucin). Dessa bryts ner till acetyl-CoA eller acetoacetyl-CoA. Om dessa inte förbrukas i CAC kommer detta ge ketoacidos. Detta sker tex vid diabetes typ 1 där oxaloacetat istället går in i glukoneogenesen för att höja glukoshalten.

Question 18

Glukoketogena aminosyror

Answer 18

4 st (Fenylalanin, Isoleucin, Tyrosin, och Tryptofan). Dessa är båda glukogena och ketogena.

Question 19

För nedbrytning av fenylalanin krävs enzymet fenylalaninhydroxylas, vad kan mutationer i detta enzym leda till?

Answer 19

Mutationer i enzymet kan ge fenylketonuri, som ger höga halter fenylalanin, som kommer att hämma upptaget av andra aminosyror i hjärnan vilket ger mental retardation mm.

Question 20

Insulin

Answer 20

Ett hormon som sänker blodsockerhalten genom att ge ökat upptag av glukos och minska leverns glukosfrisättning (hämma glukogenolysen), men har även andra funktioner så som stimuleringen av bildningen av protein från aminosyror, triglycerider av fettsyror och glukogen av glukos.

Question 21

var/hur produceras insulin?

Answer 21

Insulin produceras i endokrina pancreas betaceller som först bildar proinsulin. För att bilda insulin klyvs en bit som kallas C-peptid bort, vars halt kan mätas för att undersöka betacellsaktiviteten.

I betacellerna känns glukoskoncentrationen av genom att glukos passivt kan diffundera i cellerna via GLUT2-transportören. Eftersom glukos snabbt kommer att fosforyleras av glukokinas (till glukos-6-fosfat) kommer gradienten upprätthållas.

En ökad mängd glukos kommer att via cellmetabolismen ge ökad mängd ATP. Detta kommer att stänga en ATP-känslig kaliumkanal, vilket depolariserar cellen. Depolarisationen öppnar en spänningskänslig kalciumkanal. Kalciumjonerna kommer att leda till frisättning av insulin från vesiklar och produktion av insulin. På detta sätt regleras beta-cellernas insulinproduktion direkt av glukoshalten.

Question 22

Insulinproduktion/frisättning regleras av glukoshalten men även av vissa andra faktorer, vilka?

Answer 22

Insulinproduktionen stimuleras även av parasympatisk via vagus, hormoner som GLP-1 och GIP, samt vissa aminosyror (arginin, lysin och leucin).

Question 23

Ge ex på anti-insulinhormon

Answer 23

Glukagon, adrenalin, noradrenalin, glukokortikoider och tillväxthormon. Höjej blodsockret, katabol effekt.
Glukagon är den viktigaste av dessa och produceras i alfa-celler i pancreas.

Question 24

Glukagons funktion

Answer 24

stimulerar glykogenolysen och glukoneogenesen i levern vilket höjer blodsockret. Det stimulerar även beta-oxidationen och därmed bildningen av ketonkroppar.

Question 25

Adrenalins funktion avseende blodsockerreglering

Answer 25

• Ökad glykogenolys i levern, men även i muskler. I muskler kommer dock glykogenet endast kunna ge energi till muskeln själv eftersom det bryts ner till glukos-6-fosfat. Muskeln saknar en transportör för molekylen och har inte heller glukos-6-fosfatas.
• Ökad lipolys och frisättning av fria fettsyror från fettväv
• minskar insulinfrisättning
• ökar glukagonfrisättning

Question 26

Amylin; funktion

Answer 26

Amylin har insulinliknande effekter.
Produceras i beta-celler i pancreas.
- Hämmar glukagonfrisättningen.
Själv verkar amylin genom att förlångsamma tömningen av magsäcken, vilket ger mer jämnt glukosupptag, men även minskat födointag och kroppsvikt.

Question 27

GLP-1

Answer 27

GLP-1 = Glukagon-like peptide 1.
Frisätts från magtarmkanalen och stimulerar insulinfrisättningen samt hämmar glukagonfrisättningen. GLP-1 förbättrar även beta-cellernas överlevnad och ger långsammare tömning av magsäcken.

Question 28

Glukokortikoider och blodsockerreglering

Answer 28

Glukokortikoider medierar anti-insulinhormon ; adrenalin, glukagon och tillväxthormon.
Hämmar insulins effekter genom att ge insulinresistens samt stimulerar glukoneogenes och lipolys, men glukokortikoiderna har nästan ingen effekt själv.

Question 29

Insulin stimulerar respektive hämmar…

Answer 29

Leverns glukosupptag sker via GLUT2 som inte är insulinberoende. Insulin kommer istället verka via insulinkänsliga leverenzym som PPG-1 (proteinfosfatas) som HÄMMAR GLYKOGENOLYSEN, genom att ÖKA GLYKOLYSEN och genom att HÄMMA GLUKONEOGENESEN.
Glykolysen ökar eftersom insulin STIMULERAR fosfofruktokinas och pyruvatkinas.
Insulin HÄMMAR även fruktos-1,6-bisfosfatas, pyruvatkarboxylas samt PEPCK som behövs för glukoneogenesen. Insulin STIMULERAR även acetyl-CoA-karboxylas vilket ökar fettsyrasyntes och minskad beta-oxidation i levern.
I muskler verkar insulin via GLUT-4 –> ökat glukosupptag.

Question 30

Hur verkar insulin i skelettmuskler?

Answer 30

Verkar genom insulinkänsliga GLUT-4 glukostransportörer, vilket ger upptag av glukos.
GLUT-4 finns i intracellulära vesiklar vid fasta och mellan måltider. Vid måltid kommer insulin att frisättas och stimulera insulinreceptorn, vilket aktiverar fosfoinisitid-3-kinas (PI3K).
PI3K gör att GLUT4 translokerar till cellytan.
Efter måltiden kommer de att åter internaliseras, vilket ger en cykel.
Insulin stimulerar även glykogensyntas, glukoskinas och fosfofruktokinas och därmed även glykolysen och glykogenes i muskeln. Glykolysen stimuleras även indirekt eftersom insulin här hämmar LPL.

Question 31

Insulins effekter i fettväv

Answer 31

I fettväv kommer insulin stimulera GLUT-4 samt glykolysen. Här kommer LPL (till skillnad från i muskler) att stimuleras, vilket ger ökat upptag av fria fettsyror från blodet till fettcellerna. Detta stimulerar även fettsyrasyntesen eftersom glycerol glycerol och acetyl-CoA kan tas från glykolysen.
Lipolysen kommer att hämmas av insulin genom inhibition av HSL.
Insulin kommer sammanfattningsvis att minska mängden fria fettsyror och triglycerider i blodet.

Question 32

Kolesterol kan tas upp från födan eller syntetiseras i kroppen. Var sker produktionen och kort hur?

Answer 32

Nästan alla celler kan producera kolesterol, men aktivast är levercellerna som står för 10% av produktionen. Nysyntesen sker i cytosolen och sker genom att slå ihop olika acetyl-CoA molekyler. Dessa kan komma från glykolysen eller från nedbrytning av fetter.

Question 33

Vad heter det viktigaste enzymet för reglering av kolesterolsyntes och hur regleras enzymet?

Answer 33

HMG-CoA-reduktas (HMGR).
Enzymet regleras via:

• Påverkan på genuttryck; låga kolesterolnivåer i cellen kommer ge förflyttning och klyvning av en molekyl som kallas SREBP, som normalt finns i ER. Denna klyvda molekyl kan verka som transkriptionsfaktor och ökar uttrycket av HMGR. Kolesterolmolekylen reglerar genom att inducera en konformationsändring av proteinet scap, vilket gör att SREBP-scap binder till ett protein som kallas Insig, vilket förhindrar transporten av SREBP till golgi-apparaten där den klyvs.
• Nedbrytning av HMGR; bindningen mellan scap och Insig (som möjliggörs av kolesterol) förhindrar även nedbrytning av insig-proteiner. Insig gör även att HMGR ubiquitineras och bryts ner i proteasomen.
• Posttranslationell reglering
• Fosforylering/defosforylering; fosforylering av HMGR minskar dess aktivitet. Detta ser genom AMPK som fosforylerar och HMGR-fosfatas som de-fosforylerar. Dessa regleras av cAMP, vilket gör att hormon som insulin, glukagon och adrenalin som inducerar en ökad cAMP-aktivitet kan påverka kolesterolsyntesen. Insulin stimulerar syntesen och glukagon och adrenalin hämmar den.

Question 34

Plasmakoncentrationen av kolesterol regleras av…?

Answer 34

LDL och HDL

Question 35

Kolesterol behövs för att bilda….?

Answer 35

steroidhormoner, D-vitamin och till cellmembranets fluiditet.

Question 36

Hur utsöndras kolesterol?

Answer 36

Kolesterol utsöndras via gallsalter, vilket sker via det enterohepatiska kretsloppet. Lite kommer dock att utsöndras med avföringen, om det inte återabsorberas.