Biochemical Genetics Flashcards
What is Phénylcétonurie (PCU)
Phenylalanine is a precursor to tyrosine
PCU is an issue in the** enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH) ** leading to buildup of l’acide aminé phénylalanine
Transmission mode of PCU?
transmission autosomique récessive
PCU Different tissues present the enzyme at different levels. What is the main targer?
prédominance hépatique
Origine de la phénylalanine?
Body proteins
Mainly from diet!!!
Décrit les niveaux normaux de phé chez l’adulte?
Need to know that there is a **distribution across people **
Le signe le plus important de la PCU
déficience intellectuelle
note that there is a gamma of phenotypes:
Certains patients ont seulement un léger retard tandis que la déficience est sévère chez d’autres
Vrai ou faux? Il n’y a pas de dépistage néonatal pour le PCU.
Faux
Comment fait-on le dépistage de la PCU?
On collecte du sang du bébé sur un papier buvard
Est-ce que le prélèvement de la PCU diffère entre les hôpitaux?
Non
NEED TO BE Standardisé due to the already varient phenytupes
Explain Test de Guthrie:
Plant patient blood on a paper with bacteria that require phénylalanine in order to grow.
If the bacteria grows -> patient blood does not have the proper enzyme (PAH)
This shows hyperphenylalanine due to déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH)
What is the advantage of Spectrométrie de masse en tandem:
possibilité de mesurer plusieurs métabolites simultanément.
tests automatisés qui permettent le dosage simultanée de la phénylalanine et d’autres métabolites
Vrai ou faux? Différents tissus expriment l’enzyme PAH de façon différente.
Vrai
Pourquoi le niveau de [phé] augmente-t-il au cours des premiers jours?
The baby’s nutrition in the placenta comes from the mother and clearance is done properly.
When the baby is outside and starts eating a normal diet, due to the lack of the enzyme the levels of Phe increase.
This is why you need to know when to test the Phe levels
la mère fournissait les nutriments et épurait le sang du bébé via le cordon
Nomme 3 maladies dépistés de façon néonatal au Québec.
Phénylcétonurie
Tyrosinémie du type I
MCADD
What would you use for diagnosis of PCU?
Chromatographie of amino acids
How to treat PCU and what is the issue with this approach?
Le traitement est la diète:
Because the primary source of phenylalanine is diet proteins, on donne un apport restreint en phénylalanine
Body proteins are a source too but those are degraded proteins that make a small proportion of where protein comes from → diet.
The problem is that you cannot restrict everything as the baby needs to grow. Especially milk from the mother.
What is the solution to poor diets that were used as PCU treatment?
Aliments thérapeutiques où la phé est réduite ou absente mais qui sont riches
en les autres acides aminés et les autres nutriments.
By knowing what specifically we need to target, we can have more personalized diets.
On peut quantifier, calculer et prescrire les apports de nutriments.
Qu’est-ce que la tolérance chez les atteints de PCU?
La quantité maximale de phénylalanine diététique qui permet un taux sanguin acceptable
Si un enfant PCU attrape le rhume, que dois-tu faire?
Important concept here is that the diet might vary based on the status of the patient. If they are sick, going growth etc.
Patient PCU manque la capacité d’ajuster la dégradation selon les quantités disponibles
In this case:\
The body is fighting a virus so it will break down proteins (catabolism)
Baisser son apport en phé, car plus de catabolisme que d’anabolisme
True or False
Le pool d’acides aminés circulantes est plus grand que ceux de tissus.
False
quantity that we measure in the blood is also a SMALL proportion
L’impact de l’hyperphénylalaninémie sur le développement psychomoteur est au plus important pendant les ________________________.
2 premières années de vie
In the first two years of life, the development of the brain is at a critical period:
Principe: la toxicité dépend du stade du développement du cerveau. Worse in babies not as bad in adults.
De quoi dépend la toxicité de la PCU
Du stade de développement du cerveau
What is Hyperphénylalaninémie
Minor form of PCU with lower levels
Phenylpyruvate is excreted in the urine..
Décrit le taux d’oxidation de phé en fonction de l’enzyme et ce que cela représente.
Point here is that the** relation of plasma levels to enzyme activity is not linear**.
This means that even a bit of enzyme can be sufficient to reduce phe in plasma by a lot.
What is PCU atypique?
Form of PCU where the enzyme PAH works but the co-factor BH4 is not present.
In these people we will still have an increase of phenylalanine but this is due to the lack of co-factor rather than the enzyme.
True or False,
Tout enfant dépisté pour PCU est évalué pour des concentrations des précurseurs de la BH4
True
Cause de la PCU maternelle?
Mère PCU non traitée
Enfant normal (PAH works), mais exposé à phé élevé
Le foie embryonnaire a peu de capacité à dégrader la phénylalanine
Que fais-tu si ta patient qui essaie d’avoir un enfant est PCU?
Chez toute femme PCU il faut contrôler la concentration de phé plasmatique AVANT la conception
Toute femme PCU devrait être suivie au cours de toute sa période de fertilité
On doit contrôler le niveau de phénylalanine AVANT la conception et pendant toute la grossesse, SURTOUT au premier trimestre:
Qu’est-ce qui est touché par le PCU maternelle chez le foetus?
premier trimestre
morphogénèse, organogénèse touchées
Que nous prouve les différentes maladies de la voie métabolique de phé?
Enzymatic dependent phenotypes!!
In different steps of the Phenylalanine cascade, at different stages there can be different issues with completely different phenotypes and symptoms.
Grande diversité dans une seule voie métabolique
True or False
Est-ce qu’on dose la thyrosine pour le dépistage de la T1?
Non, non-spécifique et non-sensible
Instead Succinylacétone
Qu’est-ce qu’on dose pour le dépistage de la Tyrosinemia type I?
Succinylacétone
Describe Concept of L’autonomie cellulaire
In T1 le dommage par fumarylacétoacétate paraît dans la même cellule du
foie qui produit le métabolite
FAA -> dommage dans la cellule d’origine -> insuffisance et cancer du foie
Treatment of Tyrosinepie Type 1:
NTBC est un inhibiteur très spécifique pour l’enzyme prior to the fumarylacétoacétate
As such, you will not have a buildup of Fumarylacetoacetate as you stop the cascade
Concept of taking an inhibitor that blocks ahead of the problematic enzyme to reduce the buildup of the “bad” molecule.
Why must NTBC treatment also be followed with dietary restrictions?
NTBC has the effect of leading to the build up of Tyrosine from Phe.
As a result, this type of inhibition treatment needs to be followed with a dietetic restriction of Tyrosine and Phe.
Métabolisme intermédiaire draw it
Qu’est-ce qu’on peut mesurer pour savoir où est la maladie
Amino Acids
NH4
Acide organique
Acylcarnitines
Glucose
Lactate
You do not need a genetic test. You can just look at the different molecules and metabolites involved in metabolism and have a diagnosis based on the different levels
Par quoi sont réfétés dans le sang la concentration des acyls-CoA?
acylcarnitines
What is the principle of : Prélèvement Critique?
The idea that the best time to dose molecules is when a patient is symptomatic as that is when you will find the most buildup (or lack) of molecules.
Qu’est-ce qu’un anion gap?
In our body (and blood) we have the same amount of + and - molecules
Idea here is to take the main molecules responsible for this balance and measure their concentrations
The difference between cations (like Sodium) and anions (like chloride and HCO3-) is what we call anion gap.
In what body fluid do we measure Chromatographie des acides aminés
Acylcarnitines
Blood
Décrit la leucocinose.
Maple syrup urine disease, MSUD:
Urines sentent sirop
Leucinose: Increased leucine in the urine
Déficience de BCKADH
Co-facteur: B1 (thiamine)
In what body fluid do we do this: Chromatographie des acides organiques
Urine
Que dégrade BCKADH?
Leucine
Isoleucine
Valine
Enzyme qui dégrade alpha-céto acides provenant ce ces aa
co-factor is B1 (thiamine)
True or False
toutes les mutations répondent bien à la vitaminothérapie
False
Vitaminothérapie pour la leucocinose?
Supply B1 as it is a co-factor of BCKADH
Moyen d’épurer le sang dans le cas de leucinose?
Hémodialyse
hemodialysis is quick enough to clear the leucine from the body to save the patient
Syndrome?
* Hypoglycémie sévère
* Diarrhée
* Pas de cétose
* Stéatose hépatique
* Coma
MCAAD
Medium Chain Acyl Carnitines
What are Ketone bodies:
alternative energy source for your body, especially for the brain
Substances produced by the liver during a process called ketogenesis, which happens when your body doesn’t have enough glucose (sugar) for energy.
When your body doesn’t have enough glucose for energy, it starts to break down stored fat into fatty acids. **The liver then converts these fatty acids into ketone bodies. **
Transporteur des ag dans la mito?
Carnitine Navete:
Carnitine is a key transporter to get Acetyl-CoA inside the mitochondria
Pourquoi est-ce que le cerveau est affecté chez cet enfant atteint de MCADD?
Les réserves internes sont minimes.
Normalement le cerveau consomme le glucose.
En cas d’hypoglycémie, les corps cétoniques
augmentent, et alimentent le cerveau.
Dans l’hypoglycémie sans cétose, les deux sources énergétiques majeures sont absentes.
Patient will have an issue in beta-oxydation of medium chain fatty acids → cannot make ketone bodies when fasting.
The brain does not get any energy (no ketone bodies, no glucose) → coma
Due to the lack of the enzyme, there will be build up of fats in the liver → fatty-liver
Treatment of MCADD
Give glucose solute, decrease Medium chains in diet
But wait, why does this help the foie-gras?
Because, once there is glucose in circulation, there will not be breakage and transport of fatty acids in the liver as glucose can be used as source of energy!!!!
La grande majorité des protéines mitochondriales sont d’origine ________
nucléaire
Quel est le seul complexe de la chaine respiratoire qui ne dépend pas de l’ADN mito?
2
Complex 2 is fully build via nucleic proteins and thus is dependent on nucleic DNA
What is acyl-carnitines à chaîne
moyenne (C8)
Marqueurs pour le dépistage et pour le
diagnostic of MCADD
Describe L’Atrophie optique de Leber (LHON, Leber hereditary optic neuropathy)
Mitochondrial Disease
LHON est HOMOPLASMIQUE
True of False,
We can look at the amino acids levels to diagnose LHON
Perte de la vision centrale d’un œil ou des deux yeux.
Because only eyes are touched, we cannot look for amino acid levels
Diagnosis is purely GENETIC
Problème dans les maladies de surcharge?
Le substrat ne peux pas sortir de la cellule + déficit enzymatique
Problème de la maladie de Gaucher?
Pas de dégradation des sphingolipides
Glucocerebrosidase: is an important enzyme that is required in the degradation of sphingolipds
This is of course due to the accumulation of Sphingolipids → maladie de surcharge
Que pensez-vous arrivera si on ne peut pas dégrader la glucocérébroside?
Accumulation de sphigolipides
Toxicité
maladie de Gaucher
Phénotype typique de Gaucher?
Sphingolipid accumulation of white blood cells in the spleen
Qu’est-ce qu’on dose pour Gaucher?
La glucocérébrosidase est dosée dans les globules blancs purifiés d’un prélèvement de sang.
If a deficiency is found on the enzyme → diagnosis of Gaucher’s Disease
How to treat maladie de gaucher?
Delivery of the enzyme: glucocérébrosidase
→ Enzymatic Replacement
ORRR:
Les cellules transplantées fabriquent l’enzyme.
What is Homocystinurie classique:
A family history of 2 rare diseases found in 2 siblings:
thrombose cérébrale + une luxation des crystallins
Diagnosis of Homocystinurie classique:
Dosage of l’homocystine totale. On fait aussi une chromatographie des acides aminés plasmatiques pour doser l’homocystine libre et la méthionine
Remeber the non linear metabolic pathway!!
Lack of B12 and methionine?
Voie métabolique non-linéaire
If the enzyme in the bottom is affected → if there is enough B12 vitamin then we will make Methionine
If there isn’t enough B12 → buildup of Homocysteine
Methionine utility
It is a key molecule required for methylation
Traitement pour l’homocystinurie?
– Diète
– Vitamines (cofacteurs) efficaces pour certaines erreurs innées et certaines mutations. (B6 vitamine, B12 vitamin)
Provide Vitamin B6 (precursor) to increase enzymatic activity and thus homocysteine degradation
Also, reduce methionine from diet.
Est-ce que la voie de l’homocystinurie est linéaire?
False
Dans la LHON, qui a le plus de risque d’être atteint entre les gars et les filles?
Gars
