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Introdução à oncologia > Bases moleculares dos tumores > Flashcards

Bases moleculares dos tumores Flashcards

1
Q

Fatores que limitam a proliferação tumoral extrema (4)

A
  • hipóxia
  • falta de fatores de crescimento
  • acúmulo de metabólitos tóxicos (apoptose)
  • resposta imune tumoral
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2
Q

2 fatores pelos quais as neoplasias podem demorar anos para se formar

A
  • perde-se a capacidade de reparo do DNA com o tempo

- as neoplasias precisam passar por várias etapas em seu desenvolvimento

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3
Q

Origem tumoral segundo a teoria da evolução

A

Se organismos mais bem adaptados sobrevivem mais, células mais adaptadas (conforme vão adquirindo mutações que as permitem sobrevier por mais tempo) são selecionadas!! Dessa forma, células mais adaptadas sobreviveriam mais, formando neoplasias.

E, conforme essa neoplasia avança, mais mutações são selecionadas, fazendo o tumor progredir.

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4
Q

2 teorias sobre crescimento do tumor

A
  1. Estocástica

2. Células tronco cancerosas

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5
Q

Teoria estocástica sobre crescimento dos tumores

A

qualquer célula em um tumor com oncogenes superexpressos e/ou silenciados pode, eventualmente, formar tumor.
Autorrenovação e diferenciação são aleatórias

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6
Q

Teoria das células-tronco tumorais sobre crescimento dos tumores

A

Distintas classes de células existem num tumor, mas somente um pequeno grupo de células pode iniciar o crescimento tumoral.

Somente células com capacidade de autorrenovação podem sustentar o tumor.

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7
Q

Teorias sobre a origem das células tronco tumorais (2)

A
  1. As CTTs são originadas de células tronco normais que já existem no tecido
  2. Transformações genéticas fazem com que células normais virem CTTs
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8
Q

Teoria FINAL sobre origem tumoral

A

CTT+ seleção ao acaso:

Mutações adquiridas dão mais probabilidade de sobreviver, mas só aquelas com capacidade de AUTORREPLICAÇÃO seriam proliferadas.

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9
Q

por que a teoria de CTTs+ seleção natural não é viável?

A

Todas as células tumores, em determinado ponto, seriam IGUAIS. Isso não é verdade porque sabe-se que há heterogeneidade tumoral

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10
Q

Teoria CTTs+ seleção natural para origem dos tumores diz que

A

uma célula tronco sofre uma mutação e, sendo selecionada pelo ambiente, prolifera; outra mutação surge em suas descendentes e apenas uma delas é selecionada e assim progressivamente.

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11
Q

Componentes do microambiente tumoral

A
  1. Componente estromal em meio ao epitelial
  2. Matriz extracelular
  3. Vasos
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12
Q

Teorias para o surgimento do componente estromal do microambiente tumoral? (2)

A
  1. Células estromais estão ali para auxiliar o desenvolvimento do tumor
  2. O tumor cresceu no meio do estroma que já estava ali
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13
Q

Nome da comunicação entre mesênquima e epitélio nos tumores

A

Sinalização heterotípica

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14
Q

Fibroblastos têm ___ papel como parte do estroma tumoral. porque ____

A

duplo;

porque tanto podem ajudar no desenvolvimento tumoral quanto podem freá-lo

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15
Q

Componentes da mec (3)

A

Colágeno, laminina e proteoglicanos

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16
Q

Pericitos

A

envolvem os vasos já maduros e dão estabilidade a eles, impedindo extravasamento de sangue desses vasos.

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17
Q

Fatores que estimulam a angiogênese (3)

A

Hipóxia
Falta de nutrientes
Metabólitos

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18
Q

Fator de crescimento de vasos sanguíneos

A

VEGF

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19
Q

Prognósticos possíveis de um tumor pouco vascularizado

A
  1. Melhor: poucos vasos = menor taxa proliferativa

2. Pior: poucos vasos = dificuldade de responder à terapia devido à baixa perfusão do tumor

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20
Q

Prognósticos possíveis de um tumor muito vascularizado

A
  1. Melhor: melhor chegada do tratamento ao tumor

2. Pior: alta taxa de proliferação

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21
Q

Funções das metaloproteinases (4)

A
  • remodelagem estrutural da MEC
  • liberação de fatores de crescimento
  • recrutamento de células inflamatórias
  • remodelamento da membrana basal
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22
Q

Como as metaloproteinases auxiliam no crescimento dos tumores?

A

Liberando fatores de crescimento que estavam presos na MEC, ao degradá-la

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23
Q

Como as metaloproteinases auxiliam na disseminação metastática?

A

Por meio do remodelamento da membrana basal

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24
Q

Molécula liberada pelo tumor para recrutar monócitos

A

MPC-1

25
Q

Moléculas que ajudam no recrutamento de monócitos para o tumor

A

CSF-1
PDGF
VEGF

26
Q

Molécula que promove a transformação de monócitos em macrófagos M2

A

CSF-1

27
Q

2 formas que os macrófagos podem assumir

A

Anti-tumorais (M1)

Pró-tumorais (M2)

28
Q

Funções dos M2 (4)

A
  1. Secretam fatores angiogênicos, como o VEGF
  2. Secretam MMP9 pra degradar matriz celular
  3. Podem ser encontradas ao lado de vasos sanguíneos, auxiliando no processo de metástase
  4. Preparam o nicho metastático por meio da secreção de VEGF (aumento da permeabilidade vascular)
29
Q

Etapas da invasão (9)

A

I. perda da adesão célula-célula
II. invasão local da matriz extracelular
III. migração ativa pelo estroma
IV. invasão da membrana basal
V. intravasão do endotélio dos vasos sanguíneos
VI. sobrevivência ao rigoroso ambiente da circulação
VII. extravasamento pelo endotélio vascular
VIII. sobrevivência no parênquima do órgão-alvo, primeiramente em forma de micrometástase
IX. reinício dos programas proliferativos nos sítios metastáticos, com crescimento de neoplasias detectáveis clinicamente.

30
Q

Por que é importante prevenir metástases

A

porque causam alta mortalidade: tumores primários só são responsáveis por 10% das mortes por câncer

31
Q

Por que exames de imagem podem não ser eficientes na busca por metástases?

A

Porque ainda que ela esteja no penúltimo estágio de desenvolvimento (micrometástases), ainda não é grande o suficiente para ser detectada por imagem

32
Q

Processos para que haja intravasão (5)

A
  • Perda das proteínas de adesão
  • Rompimento da membrana basal
  • Interação com proteínas da MEC
  • Produção de fatores angiogênicos
  • Produção de colagenases e MMPs
33
Q

O que é a intravasão

A

entrada das células tumorais na luz dos vasos sanguíneos (principalmente) e/ou linfáticos

34
Q

2 tipos de intravasão

A
  • Ativa: a célula neoplásica precisa degradar a parede do vaso sanguíneo para entrar nele
  • Passiva: a célula n precisa de tanto esforço pra entrar no vaso, como no caso de vasos recém-formados (que são mais permeáveis, n tem pericitos etc.); é como se ela rolasse pra dentro do vaso
35
Q

Como se dá a evasão imune dentro dos vasos sanguíneos?

A

O grumo de células tumorais se recobre de plaquetas

36
Q

molécula que auxilia a formação de grumos de células tumorais

A

hemi-caderina, que promove uma adesão mais fraca, o que favorece a migração em grupo (melhor)

37
Q

Quando as células param de “rolar” dentro dos vasos sanguíneos (= quando se dá a extravasão)?

A

Com a preparação do nicho metastático, já há integrinas específicas no órgão-alvo; quando o grumo passa por elas, adentra os capilares do órgão, já se instalando no foco da metástase

38
Q

Como se dá a extravasão?

A

Após a dissolução do trombo plaquetário, as células começam a proliferar dentro do capilar, a ponto de se tornar tão grande que ultrapassa os limites do vaso.

39
Q

O que é a extravasão?

A

é o processo de saída das células metastáticas do vaso sanguíneo.

40
Q

O que é a transição epitélio mesênquima (EMT)?

A

É a perda das características epiteliais e o ganho de células mesenquimais (perfil migratório), a fim de que ocorra a invasão local/ o processo metastático.

41
Q

Como a célula invade o estroma?

A

alterando as interações célula-célula (caderinas e integrinas) e violando a membrana basal.

42
Q

Quais são as mudanças feitas nas caderinas para que a célula invada o estroma?

A

A perda funcional de E-caderina. As células passam a expressar N-caderina, a qual potencializa as interações com fibroblastos e células endoteliais.

43
Q

Formas de supressão da E-caderina (3)

A
  • Metilação dos promotores
  • Repressores da transcrição
  • Mutações
44
Q

Duplo papel do TGF-B nas neoplasias

A
  1. Papel de anjo: ativa vias de sinalização, que promovem inibição de MYC, permitindo o impedimento/repressão do ciclo celular.
  2. Papel de demônio: Estimula produção de fatores de transcrição (snail, slug, twist, eb1, eb2) que vai levar à inibição do gene da E-caderina -> Promovendo transição epitélio mesenquima
45
Q

Forma de atuação das drogas Dasatinib e Bosutinib

A 
Inibem SARC (SRC), que é um grupo de proteínas q tem como função INIBIR/RETIRAR a 
E-caderina da membrana celular.

Ou seja, essas drogas permitem que a E-caderina fique no seu lugar devido, inibindo a EMT

46
Q

Diferenças entre as invasões mesenquimal e ameboide

A

Mesenquimal: célula alonga sua morfologia e altera sua polaridade. Esse movimento envolve tração e é gerado por adesão mediada por integrinas, requer proteólise extracelular da célula invasiva e depende de protrusões.

Ameboide: célula arredonda sua morfologia. Esse movimento não requer integrinas para a tração, mas depende de sinalização de quinases, que aumentam a contração de miosinas e a invasão ocorre na ausência de proteólise extracelular

47
Q

Semelhança entre as invasões mesenquimal e ameboide

A

geralmente são feitas por uma célula única (não um grupo)

48
Q

Transição mesenquimal-epitelial

A

Contrário da EMT; ocorre em alguns cânceres: após a metástase ter chegado no órgão alvo, as células voltam a ter característica epitelial

49
Q

Como ocorre para favorecer as características epiteliais ou mesenquimais?

A

Tudo é feito com o balanço do microambiente tumoral, a depender das necessidades das células tumorais

50
Q

moléculas expressas no microambiente tumoral quando a célula quer migrar

A

TGF-B, o que estimula a produção de ZEB1, que favorece a TEM/EMT.

51
Q

O que são exossomas?

A

São pequenas vesículas liberadas pelas células para que haja comunicação celular. elas podem carregar diversas coisas dentro de si, inclusive integrinas.

52
Q

Integrinas na metástase

A

o tumor primário secreta microvesículas, que vão cair na corrente sanguínea e ser atraídas para um órgão, onde esses exossomas/microvesículas irão “entregar” mensagem do tumor, gerando um estado inflamatório no órgão em questão.

Um estado em que as células daquele órgão estão PREPARADAS para receber o tumor que posteriormente chegará ali. Ou seja, os exossomas atuaram na preparação do sítio metastático.

O que as integrinas fazem é funcionar como receptores, que se ligam à células tumorais quando elas passam pelos capilares do órgão em que ocorrerá a metástase.

53
Q

3 fases do combate imune aos tumores

A
  1. Eliminação
  2. Equilíbrio
  3. Escape
54
Q

HLA-G: função fisiológica e função tumoral

A

molécula que atua inibindo células inflamatórias.

Fisiologicamente é expressa em trofoblastos, inibindo resposta imune materno-fetal, promovendo a tolerância do feto durante 9 meses.

Tumores: Várias neoplasias podem expressá-la pra evadir a resposta imune

55
Q

Mecanismo de trombocitose relacionado à HLA-G

A

ocorre transferência de membrana da célula tumoral pra célula inflamatória, a qual passa a expressar em sua superfície a molécula de HLAG
Assim, a célula inflamatória consegue agora inibir outras células inflamatórias, sem a necessidade de que todas as células tumorais expressem HLAG para inibir a resposta imune tumoral.

56
Q

Mecanismos de escape à resposta imune (6)

A
  1. Perda de MHC
  2. Produção de CCL2, que se liga aos CCR4 dos LinfT, transformando-os em Treg
  3. Expressão de PDL1, q se liga ao PD-1 (no linfócito), q causa inativação de células T
  4. Expressão de HLAG, de TGF-B
  5. Ambiente imunossupressor (TGF-B, IDO, IL-10)
  6. Rrecrutamento de células mieloides supressoras (MDSC).
57
Q

Fase de eliminação

A

Mediada por imunidade inata (Células NK); tumores expressam antígenos e receptores tumorais, que os fazem ser reconhecidos

58
Q

Fase de equilíbrio

A

Linfócitos T e B, mantendo o crescimento tumoral estático por anos; porém, nesse período o tumor vai desenvolvendo mutações que o permitem evadir-se da resposta imune

59
Q

Fase de escape

A

há imunoedição. As células tumorais agora conseguem ter vários mecanismos de escape da imunidade, favorecendo o escape

Introdução à oncologia (6 decks)

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