Autoimmuniteter Flashcards
Vad är autoimmunitet? Är det alltid dåligt?
- Immunförsvaret reagerar mot kroppsegna celler.
Autoantikroppar kan dock förekomma naturligt utan att vara destruktivt/patologiskt.
Autoantikroppar är alltså inte ekvivalent med autoimmun sjukdom och en viss autoreaktivitet kan vara viktigt för en god hälsa. Autoreaktiva T-celler är ett normalfynd men de som binder alltför hårt bör selektras bort i thymus.
Vad är autoimmun sjukdom?
- När vävnad påverkas eller skadas av autoreaktiva antikroppar/T-celler.
- Kan drabba de flesta organ.
- Kan vara organspecifika och icke specifika.
5-8% av befolkningen drabbas av någon autoimmunitet.
På vilka sätt kan immunförsvaret vara defekt? Hur beter sig immunförsvaret när det är normalt?
- Underfunktion => Immunbrist med upprepade infektioner. Kan dock även ge autoimmunitet.
- Normal funktion => Balanserat försvar samt en tolerand mot kroppseget.
- Överfunktion => Autoimmuna tillstånd, allergier samt för starka svar på infektioner.
Varför anses det att autoimmunteter borde vara mer frekvent bland befolkningen än vad det är?
För att våra egna antigen kan vara väldigt lika främmande antigen vilket gör att det inte är så lätt för immunförsvaret att skilja dem åt i alla fall. Det borde bli fel oftare.
Vad finns det för kontrollmekanismer hos immunförsvaret?
- Thymus-skolan
- Toleransmekanismer.
Vad är Thymus skolan?
Större delen av utmognade T-celler genomgår en negativ selektion och tvingas till apoptos i thymus pga. att den slumpmässigt ihopsatta T-cellsreceptorn känner igen egna antigen för hårt. Från thymus åker mogna och positivt selekterade T-celler till mjälte, GI-kanalen och lymfknutor.
Vad menas med toleransmekanismer? Vad är skillnaden mellan central och perifer tolerans?
- Den centrala toleransen inkluderar kroppens deletion av autoreaktiva T- och B-celler bl.a. i thymus. Den perifera toleransen inkluderar kostimulering vilket innebär att det krävs fler än en signal för att aktivera lymfocyter, regulatoriska T-celler och dolda antigen.
Vad menas med dolda antigen?
En perifer toleransmekanism.
Dolda antigen finns exempelvis i ögon och testiklar för att dess antigen inte ska synas för immunförsvaret och därav ha en tolerans för det.
Hur kan en autoimmunitet uppkomma vid trauma?
Dolda antigen kan vid trauma läcka ut och starta en immunrespons.
Vilka faktorer ger stöd för en autoimmun genes?
- Autoantikroppar
- Autoreaktiva T-celler
- HLA-associationer
- Genassociationer
Vilka är orsakerna till uppkomst av autoimmuniteter?
Tycks vara en blandning mellan slump, arv och miljö. Trauma kan i teorin orsaka autoimmuniteter.
Vilken är betydelsen av central tolerans för immunförsvaret? Hur går den centrala toleransen till i thymus?
Utan central tolerans skulle vi ha för många autoreaktiva T-celler.
Genen AIRE: Epitelet i thymus visar upp självpeptider för passerande T-celler. Denna gen finns på kromosom 21 och en defekt gen innebär en defekt central tolerans då självpeptider inte kommer visas upp lika effektivt för immunförsvaret.
Mutation kan ge en bred-spektrum autoimmunitet som kallas för autoimmunt polyendokrint syndrom (APS).
Beskriv APS.
Ofta resultatet av en mutation i AIRE genen.
- multipla autoimmuniteter som ofta sitter i endokrina organ.
- Ger ofta många candida infektiner på tungan pga. autoantikroppar mot IL-17 som är ett viktigt cytokin iförsvart mot svampar.
Vilken är betydelsen av den perifera resistensen? Finns det någon viktig gen?
- Transkriptionsfaktorer hos Treg: Fox3p. En defekt i genen för denna transkriptionsfaktor gör att Treg inte aktiveras och kan då inte dämpa immunförsvaret (Th-svaren). Patienter med dessa tillstånd kallas för IPEX-patienter och pga avsaknaden av Treg får de immun dysreglering, polyendokrinopati, enteropati och massiva autoimmuniteter i flera organ.
Patienter behöver allogen stamcellstransplantation.
Vad menas med IPEX-patienter?
En defekt i genen för transkriptionsfaktorn Fox3p gör att Treg inte aktiveras och kan då inte dämpa immunförsvaret (Th-svaren).
Patienter med dessa tillstånd kallas för IPEX-patienter och pga avsaknaden av Treg får de immun dysreglering, polyendokrinopati, enteropati och massiva autoimmuniteter i flera organ.
Patienter behöver allogen stamcellstransplantation.
Pojkar drabbas hårdast då tillståndet är X-bundet.
Hur kan man indela immunreaktioner?
- IgE-medierad snabb överkänslighet => allergi.
- Antikroppar mot cellbundet antigen som exempelvi hemolytisk anemi där erytrocyter sensibiliseras.
- Antikroppar mot fritt antigen.
- Fördröjd T-cellsmedierad överkänslighetsreaktion.
Vilka är mekanismerna vid antikroppsmedierad skada?
- opsonisering: antikroppar “flaggar” för ett antigen och fagocyter kommer sedan fagocytera cellen/antigenet.
- Komplementaktivering: Antikroppar kan aktivera den klassiska vägen av komplementsystemet vilket leder till fagocytering, inflammation, lysering ect.
Antikroppar kan binda till, och starta immunologiska processer hos enskilda celler som erytrocyter och trombocyter vilket exempelvis kan ge hemolytisk anemi vs. autoimmun trombocytopeni. De kan även binda direkt till vävnader som kärl, leder ect.
Ge exempel på antikroppsmedierade autoimmuna tillstånd.
- Good pastures syndrom
- ## Grave’s sjukdom
Vad är Good pastures syndrom?
Antikroppar bildas mot alfa-3-kedjan i typ 4 kollagen i basalmembranet av njurglomeruli och alveoler.
Ger symtom från njurar och lungor.
Vad är Grave’s sjukdom?
Antikroppar kan riktas mot receptorer och verka som agonister eller antagonister. Grave’s patienter har antikroppar mot TSH-receptorn som verkar som agonister => överproduktion av tyreoideahormon => tyreotoxikos.
De har ofta kompensatoriskt lågt TSH, ak. mot TSH-receptorn, struma, stirrande blick ect.
Antikroppen är av typ IgG och kan därför ta sig igenom placenta och ge autoimmunitet hos barn vid graviditet.
Vad är Myastenia gravis?
Patienter har antikroppar mot acetylkolinreceptorn i muskulatur och agerar där som antagonister och blockar receptorns aktivitet. Petienter upplever muskelsvaghet då nervsignaler inte överleds till muskulaturen.
På vilket sätt kan immunkomplex vara skadligt?
Immunkomplex förekommer normalt men förhöjd produktion eller minskad eliminering av dem kan leda till att de deponeras i organ och orsakar där komplementaktivering och Fc-medierad inflammation.
Ge exempel på T-cellsmedierade sjukdomar.
- Typ 1 diabetes
- Reumatoid artrit
- Hashimotos
- Multipel skleros
Beskriv MS
- kronisk inflammation i CNS med förmodad autoimmun genes.
- meylin och axon angrips vilket leder till demyelinisering, axonskada och nervcellsdöd.
Beskriv narkolepsi
- Immunsystemet attackerar en särskild nervcellsgrupp i hjärnan. Detta är ett exempel på organspecifik inflammatoin/autoimmunitet.
- En viss HLA-typ kan ha presenterat en peptid från ex. ett vaccin som startar ett immunologiskt svar mot cellerna i hjärnan.
Vad är syftet med att använda antikroppar som diagnostiska markörer?
- diagnostik
- Följa händelseförlopp av sjukdom och behandling.
Tekniken som används är ffa ELISA men även agglutinationstekniker.
Vad ska man tänka på vid val av antigen när antikroppar är markörer?
- Antigenet ska exponera relevanta epitop
- De bör inte denaturera
- Vilken spädning bör man ha?
- Antigenet måste ha specficitet för aktuell antikropp.
- ## Vad har metoden för variation?
Vad är SLE?
Systemisk lupus erytematosus.
Systemisk mutisystemsjukdom som ger symtom i flera organ men >90% får problem i röresleorganen.
Patogenesen utgörs av komplexa samband mellan immunologiska, genetiska och miljöfaktorer.
Kliniskt kan man fastställa SLE om patient uppvisar inflammationssjukdom som engagerar minst två organ/vävnder, förekomst av ex. ANA och avsaknad av annan förklaring.
Vad är ANA?
Antinukleära antikroppar. Ak. som har specificitet för kärnstrukturer i celler. Vanligt vid SLE, sjögrens ect.
Antikropparna kan vara riktade mot dsDNA, SSA, SSB och snRNP.
Hur analyserar man ANA?
Man brukar titta på IF-mönster på HEp2-celler för att sedan gå vidare med metoder som ELISA, blotting ect.
Patogenes för SLE?
komplext samband mellan arv, miljö och immunologi.
Vanligt är att SLE patienter har en dysreglering av apoptotiskt material som sedan antikroppar bilda mot. Ökade mängder av apoptotiskt material kan uppstå vid solljus, virala infektioner, läkemedel ect.
B-celler kan ses överaktiverade och producera antikroppar som ex. ANA.
Vissa variationer i MHC-II gener visar association till SLE.
Varför kan SLE patienter ha en ökad risk för blodproppar?
För att SLE ses ofta associerat till antifosfolipid syndrom som förlänger APTT men associeras till en ökad trombosrisk.
Vad finns det för olika IF-mönster vid undersökning av ex. ANA?
- homogent mönster = ak. mot dsDNA och histoner. Kan ses vid ex. SLE, RA.
- kornig ANA = ak. mot ENA som ex. snRNP, SS-A/SS-B, topoisomeras. Kan ses vid SLE, sjögrens, systemisk skleros.
- Nukleolär ANA = ak. riktade mot RNA-polymeras, fibrillarin ect. Kan ses vid diffusa typer av systemisk skleros.
- centromer ANA = ak. riktade mot kromosomala peptider och kan ses vid begränsade typer av systemisk skleros.
Vad är ANCA?
Antikroppar riktade mot innehållet i kroppsegna neutrofiler.
c-ANCA = ak. riktade mot enzymet proteinas-3.
p-ANCA = ak. riktade mot enzymet myeloperoxidas.
Dessa enzymer finns normalt intracellulärt i neuotrofiler men vid aktivering kan de även förekomma extracellulärt och ANCA kan då binda in och bilda aggregat av antikroppar och neutrofiler som kan fastna i kärl och bl.a. ge vaskulit.
Hur kan man skilja på c-ANCA och p-ANCA?
Med IF-mönster.
c-ANCA ses som ett granulärt mönster och p-ANCA ses som ett perinukleärt mönster.
Vad är reumatoid artrit?
Ledgångsreumatism.
Heterogen sjukdom med ett kroniskt inflammatoriskt förlopp. Inflammationen lokalisera ffa till vissa av kroppens leder med kan även drabba kärl.
Vanligt är att patienter har ACPA antikroppar.
Obehandlat leder tillståndet till destruktion av ben och brosk och kan orsaka deformiteter och kronisk smärta.
I lungorna kan omgivningsfaktorer som cigarettrök eller stendamm aktivera enzymer som förändrar proteiner så att de blir immunogena, hos vissa individer med genetiska predisponitioner kan dessa visas upp MHC-II och aktivera T-/B-celler med en antikroppsproduktion.
Immunreaktionerna kan aktivera osteoklaster vilket ger en nedbrytning av ben och i senare skede aktivera ledinflammationen.
Vad är anti-CCP?
Ett serologiskt test för att påvisa ACPA antikroppar som karaktäriserar reumatoid artrit.
När ska ANA beställas?
Vid misstanke om reumatisk systemsjukdom eller utredning av oklar leverpåverkan.
Beskriv hur det går till när man tar fram ett IF-mönster på Hep2-celler.
Spätt patientserum eventuellt innehållande ANA adderas till en yta där HEp2-celler finns.
Ytan tvättas och ak. som inte bundit in tvättas bort.
Anti-human IgG konjugerade med FITC adderas och dessa binder in till ANA om de fanns i provet.
Man tvättar sedan igen och tittar i mikroskop om ett fluorescensmönster uppstår på HEp2-cellerna.
