Autoimmune og metabolisme dyremodeller Flashcards

1
Q

De innate immunceller er:

A

Makrofager, neutrofile, monocytter

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

De adaptive immunceller er:

A

B og T lymfocytter

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Hvad gør en dendritcelle?

A

Dendritcellen “æder” patogenet og vandrer til nærmeste lymfeknude, hvor den præsentere patogenet for T-lymfocytten

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Hvad er komplement systemet?

A

Komplement systemet er den del af immunsystemet som øger antistoffer og fagocytoserene cellers
evne til at clearer kroppen for patogener og skadede celler.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Hvad er de tre pathways for aktivering af komplement systemet?

A
  1. Alternative pathway
    - Patogenets overflade bidrager til, at der lokalt sker komplement aktivering.
  2. Lectin pathway
    - Mannose-bindende lectin, binder til patogenets overflade.
  3. Classic pathway
    - C-reaktivt protein (innate) og antistoffer (adaptiv) binder til patogenets overflade.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Hvad gør CD4 T-celler?

A
  • Aktivering af Dendritiske celler, Makrofager og Neutrofiler gennem cytokin aktivering (INF-g og TNF-a) og CD40 stimulation
  • Aktivering af cytotoxiske CD8 T-celler primært gennem CD40 aktivering af Dendritiske celler
  • Aktivering af B-celler primært gennem cytokin aktivering (IL-4) og CD40 stimulation
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Hvad gør henholdsvis TH1 og TH2 celler?

A

TH1 celler: Makrofag aktivering og B-celle aktivering.

TH2 celler: B-celle aktivering.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Hvordan aktiveres naive T-celler?

A

For at blive aktiveret, skal en naiv T-celler modtage to signaler:

TCR-binding: Binding af antigen til TCR-receptor. Hvis cellen kun binder TCR-receptoren, sker der ingen aktivering og cellen vil da enten vedblive inaktiveret eller dø. Dette er for at undgå at cellen reagerer på kroppen selv.

CD28/B7 binding: CD28 på den naive T-celler skal binde til B7 på dendritcellen

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Hvad består det mucosale immunforsvar af?

A

Barrier immunforsvar: Mucosa, IgA, antimikrobielle peptider.

Immunceller/immunorganer: Peyerske pletter, isolerede lymfoide folliker, lamina propria og intraepithale lymfocyltter, epithelceller.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Mucosal immunforsvar: Hvad gør Goblet celler?

A

Producerer Muc2 der beskytter mod infektion.

Spiller en rolle i oral tolerance, dvs. hvor kroppen lærer ikke at reagere på antigener fra føden.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Mucosal immunforsvar: Hvad gør Panethceller og hvor findes de?

A

Disse findes i krypterne i tarmvæggen. De producerer antimikrobielle peptider (Eks. alpha-defensiner, lysozymer, phospholipase).

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Hvad er REGIII-gamma?

A

REGIII gamma er et af de antimikrobielle peptider, der produceres af paneth-cellerne. Det er et antimikrobielt lectin, der fremmer segregationen af mikrobioaten og immuncellerne i tarmen.
Lectiner er proteiner, der mediere binden af bakterier og vira til deres målcelle. REGIII-y binder især til gram-positiv bakterier.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Hvad er hygiene hypotesen?

A

Hygiene Hypotesen går ud på, at den forbedrede hygiene i vores samfund sammen med forbedret folkesundhed, brug af vaccine og antibiotika, har reduceret den mængde af infektioner, der normal ville stimulere immunforsvaret til at være bedre rustet overfor allergier og autoimmune sygdomme.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Fordele ved gnavermodeller for allergi og astma?

A
  • Translations brug imellem in vitro modeller og kliniske forsøg
  • Billige, små og nemme at arbejde med
  • Fås transgene og germfri
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Definer astma og allergi

A

Kronisk inflammatorisk sygdom med luftvejsobstruktion.
Skyldes en overproduktion af cytokinerne IL-4, IL-5 og IL-13 produceret af Th2-cellerne.
Vi vil se øget IgE i serum.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Definer atopisk dermatitis

A

Kronisk inflammatorisk hudlidelse.
I den akute fase vil der være en overproduktion af cytokiner afledt af Th2.
I den kroniske fase vil der være en overproduktion af cytokiner afledt af Th1.
Forhøjet IgE i serum i akut fasen.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
17
Q

Hvilke 3 hovedtyper af modeller har vi for allergiske luftvejslidelser?

A

Antigen-induceret, toxin-induceret, transgene

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
18
Q

Hvilke 3 antigen-inducerede modeller har vi?

A
  • Ovalbemin (æggehvidestof)
  • Støvmide ekstrakt
  • Aspergillus furmigatus
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
19
Q

Hvordan foregår den antigen-inducerede model?

A

Inden forsøget laves en sensibilisering af dyret ved at udsætte det 1 enkelt gang for antigenet. Der går normalt en måned imellem 1 og 2 eksponering. Herved får vi en meget større reaktion fra mastcellerne ved 2. eksponering.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
20
Q

Fordele og ulemper ved de antigen-inducerede modeller?

A

Fordele: Billige, nemme, reproducerbare. Gode til at måle immunologiske parametre.

Ulemper: Akut model. Der kan opbygges tolerance over tid. Ved støvmide ekstrakt ses ikke nogen øgning af IgE niveauer.

Ved ovalbumin er konstrukt validitet lav, da det gives I.V. – Ikke sådan mennesker får allergi.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
21
Q

Hvilke to toksisk-inducerede modeller har vi?

A
  • Klorid

- Kationiske proteiner

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
22
Q

Fordele og ulemper ved de toksisk inducerede modeller?

A

Fordele: Hurtigt respons uden behov for sensibilisering.
Ulemper: Typisk Th1-respons. Høj mortalitet.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
23
Q

Beskriv de tre transgene modeller vi har

A

Inhibitor transgene (rescue model). Dyrene har her sygdommen, og vi indsætter et gen der gør, at de ikke udvikler den.

  • Promotor transgene (disease model). Dyrene har IKKE sygdommen, så vi indsætter et promoter gen, der gør at de får sygdommen.
  • Double transgene IL5+eotaxin2. Her indsætter man gener, der er koblet til sygdommen. Eksempelvis IL5, der rekrutere eosinofile som der ses en overproduktion af ved allergi og astma.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
24
Q

Fordele og ulemper ved de transgene modeller?

A

Fordele: Eosinofil degranulation

Ulemper: Kostbar model. Der vil ofte være behov for anden form for antigen-induktion samtidig. Transgener kan have andre samtidig fysiologiske funktioner.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
25
Q

Hvad ser vi ved en allergen luftvejslidelse, henholdsvis klinisk, i en BAL, og histologisk?

A

Klinisk: Nysen, næsegnubning.

BAL: Øget IgE og øget antal inflammatoriske celler.

Histologisk: Goblet celle hyperplasi, epithelcellet hyperplasi, eosinofil infiltration, øget mucos produktion.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
26
Q

Nævn de 4 modeller for atopisk dermatitis:

A

Hapten induceret model
Antigen induceret model
Spontan model
Genetisk modificert model

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
27
Q

Nævn de to antigen inducerede modeller for atopisk dermatitis:

A
  • Ovalbumin
  • Støvmide ekstrakt

Påføres huden via tape.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
28
Q

Fordele og ulemper ved hapten-model/antigen induceret model:

A

Fordele: Simple, billige, god predictive validitet.

Ulemper: Lav construct validitet. Ofte blandet Th1 og Th2 respons (hapten).

29
Q

Hvad hedder vores spontane muse model for atopisk dermatitis?

A

NC/NgA mus

30
Q

Fordele og ulemper ved spontan model for atopisk dermatitis:

A

Fordele: God construct validitet. God til at undersøge sygdomsudviklingen.

Ulemper: Kostbar model (dyrene skal først udvikle sygdommen), der skal bruges mange dyr (lav incidens).

31
Q

Nævn vores to genetisk modificerede modeller:

A

IL4 transgene

Flaky tail mouse (filagrin mutation)

32
Q

Fordele/Ulemper ved genetisk modificerede modeller?

A

Fordele: Flaky tail har god construct validitet.

Ulemper: Gener af interesse kan have andre fysiologiske funktioner.

33
Q

Kliniske og histologiske symptomer ved atopisk dermatitis:

A

Klinisk: Tør og skællet eksem. Fortykkelse af øret. Øget transepidermal væsketab.

Histologisk: Hyperplasi, spongiosis, mastceller, inflammatorisk celle infiltration.

34
Q

Beskriv de to typer af colitis

A

Chron’s disease:

  • Kronisk og intermitterende
  • Th1 immunrespons
  • Ulcers og granulomaer

Ulcerativ colitis:

  • Th2 immunrespons
  • Rammer I distal colon
  • Progressiv
  • Mucosal inflammation
35
Q

Nævn de 4 model typer for colitis

A

1) Genetisk manipuleret model
2) Kemisk induceret model
3) Adaptive transfer model
4) Spontan model

36
Q

Hvilke typer af genetisk manipulerede modeller for colitis har vi?

A

Immunologiske:

  • IL-10 KO (meget brugt model).
  • STAT-3 KO (STAT-3 er en transkriptionsfaktor)

Barrierfunktion:

  • Transporter genes Knockout (mdr1a, Gia2)
  • Keratin-8 Knockout
  • Muc-2 knockout
37
Q

Fordele og ulemper ved de genetisk manipulerede immunologiske modeller:

A

Fordele: God til forståelse af de immunologiske dele af patogenesen.

Ulemper: Kostbar, og generne kan have andre fysiologiske funktioner.

38
Q

Fordele og ulemper ved de genetisk manipulerede barrier modeller:

A

Fordele: God til forståelse af barrierfunktionen og interaktionen imellem tarm mikrobiota og mucosale immunforsvar.

Ulemper: Kostbar, høj mortalitet. Generne kan have andre fysiologiske funktioner.

39
Q

Hvilke kemisk inducerede modeller har vi for colitis?

A
  • Dextran sodium sulphate (DSS)
  • Haptenizing models (modeller hvor et antigen (hapten) bindes til et protein for at stimulere immunsystemet)
  • TNBS + ethanol
  • Oxazolone + ethanol
40
Q

Fordele og ulemper ved de kemisk inducerede modeller for colitis:

A

Fordele: Nemme, billige, god predictiv validitet.

Ulemper: Det er en non-specifik injury model. Effektiv dose ligger meget tæt på den lethale dose. Haptenizing modeller virker kun på distal colon.

41
Q

Beskriv adaptiv transfer modellen for colitis:

A

Naive t-celler , der ikke kan udvikles til regulatoriske T-celler, opsamles fra donormus. Cellerne sættes herefter i en kultur og forberedes til transplation. Til sidst overføres de til en immunkomprimeret mus (SCID eller RAG-/- mus), som så vil udvikle colitis indenfor 5-10 uger.

42
Q

Fordele og ulemper ved adaptiv transfer modellen for colitis:

A

Fordele: God til at kigge på effekten af det regulatoriske immunforsvar.

Ulemper: Kostbar, der skal bruges mange mus. Mangler kompleksiteten som immunforsvaret har.

43
Q

Fordele og ulemper ved spontan model for colitis:

A

Fordele: God til at sammenligne med, da udviklingen er ”naturlig”.

Ulemper: Kostbar, tidskrævende, kræver mange dyr (lav incidens).

44
Q

Kliniske og histologiske symptomer for colitis:

A

Kliniske: Vægttab, diarre, depression.

Histologi: Tab af goblet celler, krybe atrofi, cellulær infiltration.

45
Q

Metabolisk syndrom: For at stille diagnosen metabolisk syndrom skal mindst 3 af følgende være til stede:

A
  • Abnormal fedme
  • Høj serum triglycerid
  • Højt blodsukker
  • Højt blodtryk
  • Lav HDL kolesterol
46
Q

Hvilke 4 modeltyper har vi for metabolisk syndrom?

A

Spontane
Diet-induced
Genetiske
Kemisk/Kirurgisk

47
Q

Hvilke 10 måleparametre bruger vi ved modeller for metabolisk syndrom?

A
  • Foderindtag
  • Vægt
  • Fedtmasse/fedtfordeling
  • Glukose
  • Kolesterol (VLD og LDL)
  • Insulin
  • Plasma leptin
  • Glycosylates hemaglobin (glucose der er bundet irreversibelt til hemaglobin)
  • Immunceller
  • Mikrobiotaen i tarmen
48
Q

Kemisk/kirurgisk model for metabolisk syndrom:

A

Læsion lavet i hypothalamus

49
Q

Hvilke spontane modeller har vi for metabolisk syndrom?

A
Leptin def (ob/ob)
Leptin receptor def (db/db) (Zucker fatty rats)
Diabetes-2 model - GK rotte
50
Q

Hvilke nutrionelle/diet induced modeller har vi for metabolisk syndrom?

A

Diet induced obese (DIO) mus (Fodres med 45-60% Kcal i 12-15 uger for at udvikle betacelle stress)
High-fat diet
Cafeteria-diet

51
Q

Hvad bruges Homeostatic model assesment (HOMA) til?

A

At vurdere insulinresistens og betacelle funktion i pancreas

52
Q

Hvilke gnavermodeller har vi for hypertension?

A
  • Goldblatt model hvor vi laver uni eller bilateral stase af nyrer.
  • Unilateral nephrectomi + fjernelse af 2/3 dele af tilbageværende nyre
53
Q

Beskriv Renin-angiotensin-aldosteron systemet:

A

Når blodtrykket falder, udskiller nyrerne renin, der omdanner angiotensinogen til angiotensin 1, der så via ACE bliver omdannet til angiotensin 2 der øger blodtrykket på to måder:

  • Karkonstriktion
  • Stimulere frigivelse af aldosteron, der tilbageholder vand og natrium i nyretubuli

Hvis en af de to nyrer komprimeres (via ligering), vil den udskille renin.

54
Q

Patogenese for artherioschlerosis:

A

Multifaktoriel sygdom der afhænger af både gener og miljøfaktorer. Det er en inflammatorisk tilstand karakteriseret ved akkumulation af kolesterol i mellemstore og store arterier. Dette medfører infiltration af makrofager, proliferation af celler i glatmusklatur, fibrose og trombedannelse.

55
Q

Hvilke gnavermodeller har vi for artherioschlerosis?

A

Transgene modeller:

ApoE- knock out mus: Udvikler artherioschlerosis, men lav construct validitet, da der ikke findes mennesker der helt mangler ApoE.

APOE3 (Indsættelse af allel)
APOE2 (Indsættelse af allel)

56
Q

Mål for non-clinical safety tests:

A
  • Karakterisere toksiske effekter af stoffet og identificere målorganer for toksiteten.
  • Identificere en sikker startdosis i humane forsøg
  • Identificere sikkerhedsparametre for klinisk monitorering i kliniske forsøg
57
Q

Hvad er NOAEL og MABEL?

A
NOAEL = Mindste dosis med ikke relevante bivirkninger.
MABEL = Mindste dosis med biologisk effekt.
58
Q

Hvad er NAFL og NASH?

A
NAFL = Non-alcoholic fatty liver
NASH = Non-alcoholic steatohepatitis
59
Q

Hvad er hovdfaktoren for om en fedtlever er reversibel?

A

Om der er fibrose

60
Q

Hvordan kompensere leveren for forhøjet fedtindtag?

A

Når triglycerider kommer til leveren, vil det enten lagres eller pakkes til VLDL og sendes med blodet videre til andre væv. Leverens transportmekanismer når dog et punkt i sygdommen, hvor der sker et shift, så cellerne ikke længere kan kompensere for overvægten af fedt.

61
Q

De 4 typer af kolesterol?

A
  1. Kylomikroner
    - Transporterer fedt ud til kroppens væv
  2. VLDL (very low density lipoproteiner)
  3. LDL (low density lipoproteiner) - dårlig kolesterol
    - Transporterer fedt til kroppens celler. Kan aflejres i blodårenes vægge og give åreforkalkning.
  4. HDL (high density lipoproteiner) - god kolesterol
    - Transporterer fedt fra kroppens celler. Fjerner overskydende kolesterol fra muskelvæv og fedtvæv for at transportere det tilbage til leveren.
62
Q

Hvilke 3 dyremodeller har vi for NAFL/NASH?

A

Diæt-inducerede
Farmakologiske
Genetiske

63
Q

Hvilke diæt inducerede dyremodeller er der for NAFL/NASH?

A
  • High fat-diet/high cholesterol
  • High carbohydrate
  • Methionine og choline defiency
  • VLDL inhiberende

Især defiency diæterne giver et metabolisk billede der er modsat det vi ser hos mennesker - Øget insulinsensitivitet, taber sig.

64
Q

Beskriv Methionine og choline defiency diet modellen

A

Methionine og choline defiency diet er en af de mest anvendte modeller for NAFLD og NASH.
Choline: Er essentielt for flere metaboliske reaktioner (fx transport af lipider) samt dannelsen af biologiske forbindelser (fx phosphatidylcholine der er essiensielt for dannelsen af VLDL).
Hos mennesker kan mangel på choline fører til steatose. Når choline mangler, bruges methionine
normalt til at danne choline.
Fodring med MCDD i rotter fører således til akkumulation af triglycerider i leveren som efterfølgende udvikler sig til steatohepatitis og fibrogenese.

65
Q

Hvilke genetiske modeller har vi for NASH/NAFL?

A
Leptin def (ob/ob)
Leptin receptor def (db/db) (Zucker fatty rats)
66
Q

Beskriv zucker fatty rat modellen:

A

Zucker fatty rats:
Er en af de mest anvendte genetiske modeller for NAFLD. Modellen har en naturlig mutation i dens
leptin receptor som leder til leptin resistens.
Modellen udvikler overvægt, hyperinsulinæmi, insulin resistens, hyperlipidæmi (øget
VLDL og HDL. LDL er typisk det samme) og let hyperglykæmi. De udvikler steatose, men for at
udvikle steatohepatitis skal de have et “second hit”, som fx kunne være eksponering til en high-fat diet.

Zucker fatty rats + high fat diet: Fordi de nutritionelle modeller mere nøjagtigt afspejler menneskelig NAFLD og NASH, er det blevet mere populært at supplere sine genetiske modeller med en af de
forskellige diæter.

67
Q

Måleparametere i NAFL/NASH forsøg:

A
  • Dyslipidæmi
  • Forhøjet hepatisk cytochrom P450 2E1
  • Forhøjet TNF-alpha (inflammatorisk cytokin)
  • Oxidativt stress og lipid oxidation
  • Øget serum ALAT
  • Nedsat adiponectin og PPAR-alpha ekspression
68
Q

Hvad er PPAR-α ?

A

PPAR-α udtrykkes i bl.a. lever, nyre, hjerte fedtvæv og muskler. Regulerer lipidmetabolismen i leveren. Aktiveringen af PPAR-α fremmer katabolismen ved at tænde for gener der er involveret i fedttransport. Aktiverer også peroxidation.

69
Q

Hvad ser vi histologisk efter ved NAFL/NASH?

A
  • Hepatocyt ballooning
  • Lever steatose
  • Lobulær inflammatoriske infiltrationer
  • Fibrose
  • Hepatocyt nekrose og apoptosis