Aula 3 -Farmacodinâmica Flashcards
Diferencie farmacocinética de farmacodinâmica
A farmacocinética é o que o que o corpo realiza com o fármaco quando ele adentra no organismo, o que inclui as etapas de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação.
Já a farmacodinâmica consiste no que o fármaco realiza com o organismo, ou seja, os efeitos do fármaco no corpo.
Os alvos proteicos para ação dos fármacos sobre as células dos mamíferos são variados Cite-os.
Os fármacos podem agir sobre:
- receptores
- canais iônicos
- enzimas
- transportadores
Quanto mais forte for a interação entre fármaco e receptor, mais difícil será a reversão do efeito farmacológico.
O que é transdução de sinal?
A transdução de sinal refere-se ao processo pelo qual um fármaco interage com um receptor na superfície ou dentro de uma célula, gerando uma série de eventos bioquímicos que resultam em uma resposta celular. Basicamente, é a conversão de um estímulo (a interação do fármaco com o receptor) em uma resposta fisiológica.
O processo de transdução de sinal ocorre em várias etapas:
- Ligação do Fármaco ao Receptor: O fármaco se liga a um receptor específico na membrana celular (ou dentro da célula, no caso de receptores intracelulares).
- Ativação do Receptor: A ligação do fármaco ao receptor altera a conformação ou o estado funcional do receptor, ativando-o.
- Amplificação do Sinal: A ativação do receptor desencadeia uma cascata de eventos moleculares, muitas vezes envolvendo proteínas sinalizadoras, enzimas ou segundos mensageiros (como AMPc, cálcio, IP3), que amplificam o sinal inicial.
- Resposta Celular: O sinal amplificado gera mudanças funcionais dentro da célula, como ativação de genes, alterações na atividade enzimática, regulação de canais iônicos, entre outros.
Defina alguns termos importantes envolvendo a ligação fármaco-receptor:
- taquifilaxia
- dessensibilização (homóloga e heteróloga)
- inativação
- refratariedade
Taquifilaxia: é a redução do efeito terapêutico de um fármaco após administrações repetidas da mesma dose após um tempo.
Dessensibilização; é a diminuição da capacidade de um receptor de responder à estimulação por um fármaco ou ligante. Ela pode ser homóloga (em um único tipo de receptor) ou heteróloga (em dois ou mais tipos de receptores).
Inativação: perda da capacidade de um receptor de responder à ligação de um fármaco ou ligante.
Refratariedade: é o intervalo de tempo em que o receptor é incapaz de fazer uma nova interação com ligante logo após ter sido ativado para que uma nova ligação ocorra.
Diferencie supra-regulação (up-regulation) de infra-regulação (down-regulation)
Infra-regulação (down regulation): ocorre quando há uma redução do número de receptores na superfície da célula em resposta à estimulação constante por um agonista. Isso pode tornar a célula menos sensível ao agonista (fármaco ou substância endógena), resultando em uma resposta mais fraca.
Supra-regulação (up-regulation): processo no qual a célula aumenta o número de seus receptores em resposta à uma estimulação constante por um antagonista. Isso pode tornar a célula mais sensível a estímulos futuros, tornando sua resposta mais forte.
De que forma os fármacos podem agir sobre receptores, canais iônicos, enzimas e transportadoras?
RECEPTORES
Um fármaco pode se ligar a um receptor como um agonista (ativam o receptor) ou como um antagonista (bloqueiam o receptor, impedindo a adesão de seu agonista).
CANAIS IÔNICOS
Os canais iônicos são basicamente portões presentes nas membranas celulares que, de modo seletivo, permitem a passagem de determinados íons, e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma variedade de mecanismos.
Os canais mais importantes são os canais controlados por ligantes e os canais controlados por voltagem, tanto por ligação ortostérica quanto alostérica.
ENZIMAS
Vários fármacos atuam sobre enzimas. Com frequência, a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima. Em outros casos, a ligação é irreversível (ligação covalente) e não competitiva.
TRANSPORTADORES
Geralmente, transportam moléculas polares, que têm dificuldade em atravessar a MP, diferente das moléculas lipossolúveis, que podem atravessar a MP e, por vezes, até a membrana nuclear sem dificuldades.
O que são fármacos agonistas total e parcial?
Agonista total: compostos que são capazes de gerar uma resposta máxima do receptor quando se ligam a eles. Ex: hormônios.
Agonista parcial: compostos que não geram uma resposta máxima no receptor ao se ligar a eles, levando a um efeito mais brando.
Qual a diferença entre potência e eficácia na farmacodinâmica?
Eficácia: refere-se à resposta máxima produzida por um fármaco para alcançar o fim desejado. Ex: um analgésico agonista total tem eficácia maior do que um analgésico agonista parcial, ou seja, o agonista total trará um maior alívio para a dor comparado ao agonista parcial (considerando todos os receptores possíveis ligados a eles)
Potência: refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima. Um fármaco é mais potente do que outro quando é capaz de chegar a um mesmo efeito com uma dose mais baixa.
Veja a imagem do gráfico disso no slide
Obs: agonistas parciais sempre terão uma eficiência mais baixa do que agonistas totais.
O que é um fármaco antagonista e quais seus tipos?
Um antagonista é o composto capaz de bloquear a ligação do agonista ao seu receptor. Ex: a prasozina é um antagonista da noradrenalina (ambos ligam-se ao receptor alfa1)
Ele pode ser do tipo:
Competitivo: ligação reversível. Ele reduz a potência do fármaco, já que é necessário mais dose para competir com o antagonista e alcançar o efeito máximo.
Não competitivo ou irreversível: ligação covalente, muito forte. Ele reduz a potência e a eficácia do fármaco, pois, mesmo aumentando-se a dose do fármaco, é impossível alcançar seu efeito máximo com a presença de inibidores bem estáveis nos receptores.
Veja a imagem do gráfico disso no slide
Quais os tipos de receptores que os fármacos se ligam?
Os receptores podem ser tanto intracelulares quanto intracelulares:
- Receptores de canais iônicos (ativados, podem desencadear o influxo ou efluxo de certos íons)
- Receptores acoplados a proteína G
- Receptores tirosina-quinase
- Receptores associados a enzimas (ativados, induzem a enzima a ter uma resposta celular)
O que são receptores reserva?
São os receptores que não estão ligados ao fármaco agonista quando este tem eficácia de 100% a uma determinada concentração. São os receptores que estão sobrando.
Descreva as principais características dos receptores acoplados à proteína G (AKA receptores metabotrópicos)?
- Cerca de 25% a 30% dos fármacos usados tem como seu receptor o acoplado à proteínas G (GPCR)
- Sua estrutura é composta por 7 alfa hélice transmembrana com um domínio N terminal extracelular e um domínio C terminal intracelular
- Sua família compreende diversos receptores, como os muscarínicos, dopaminérgicos, adrenérgicos e de serotonina.
Explique o que é a proteína G e como ela está envolvida na ativação do receptor.
A proteína G está ancorada no receptor de membrana. Ela é constituída pelas subunidades alfa, beta e gama. Em seu estado de repouso, ela tem o nucleotídeo de guanina GDP ligado à sua subunidade alfa.
- Quando o agonista liga-se ao receptor, o GDP ligado à subunidade alfa é dissociado e substituído por um GTP. Por sua vez, ele faz a subunidade alfa se dissociar do dímero beta e gama. Quando a proteína G deixa de ser um trímero, ela se encontra em sua forma ativa.
- A subunidade alfa ligado ao GTP pode se difundir pela membrana e se associar a diversas enzimas e canais iônicos, causando a ativação de outros mensageiros.
- Essa sinalização acaba quando o GTP é hidrolisado para GDP na subunidade alfa (que tem GTPases). Alfa ligado à GDP se dissocia da proteína efetora a qual estava ligado, volta a se juntar à beta e gama e retorna ao seu estado conformacional de trímero inativo ligado ao receptor.
Existem 3 classes de proteína G com maior importância farmacológica a qual os receptores podem estar acoplados: Gs, Gi, Gq.
Explique as particularidades da proteína Gs.
É uma proteína estimulatória, pois a subunidade alfa-GTP ativa a enzima adenilato-ciclase, responsável pela conversão de ATP em AMPc.
São necessárias 4 unidade de AMPC para ativar a PKA (proteína quinase A), cujas funções são diversas: metabolismo energético, divisão e diferenciação celular, transporte iônico, ativação de canais iônicos e de proteínas contráteis no músculo liso.
Ex: A proteína Gs está presente em receptores Beta adrenérgicos no coração (B1), que, quando ativado por catecolaminas, levam à ativação da adenilato-ciclase –> AMPc –> PKA, que fosforila canais de cálcio, aumentando a entrada de Ca2+ na célula , estimulando o coração a:
↑FC
↑força de contração
↑DC
↑consumo de O2
Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos são os beta-bloqueadores (propranolol, atenolol, metoprolol), muito utilizados para controlar a FC e regular a PA.
Porém, existem subtipos de receptores beta-adrenérgicos em outros órgãos, como no pulmão (B2), que podem ser afetados por beta-bloqueadores, causando efeitos adversos, como broncoconstrição: a ativação dos receptores beta-adrenérgicos no pulmão com agonistas (salbutamol, formoterol), levam à broncodilatação, enquanto o uso de beta-bloqueadores pode causar broncoespasmo.
Existem 3 classes de proteína G com maior importância farmacológica a qual os receptores podem estar acoplados: Gs, Gi, Gq.
Explique as particularidades da proteína Gi.
É uma proteína inibitória, pois a subunidade alfa-GTP inibe a enzima adenilato-ciclase, responsável pela conversão de ATP em AMPc, o que inativa a PKA (proteína quinase A).
Ex1: receptor alfa 2-adrenérgico, localizados nos neurônios produtores de noradrenalina. Quando esse receptor é ligado à noradrenalina, ele inativa a PKA, que desestimula os canais de cálcio responsáveis pela exocitose de nora. Ou seja, esse neurotransmissor autorregula sua excreção.
Ex2: receptor opióide (mu, kappa ou delta), que se liga à morfina, por exemplo, que ativa Gi. Nos neurônios pré-sinápticos, as subunidades beta e gama atuam nos canais de cálcio regulados por voltagem e inibem a liberação do Ca2+ responsável por realizar a exocitose de neurotransmissores na fenda sináptica, impedindo que o estímulo doloroso seja propagado para o SNC. Além disso, no neurônio pós-sináptico, esses receptores acoplados à proteína Gi têm suas unidades beta e gama abrindo nos canais de K+, tornando a célula hiperpolarizada, impedindo um novo potencial de ação. É por isso que os medicamentos opióides são tão potentes no alívio da dor, pois eles impedem que o estímulo doloroso seja sentido pelo SNC.
Existem 3 classes de proteína G com maior importância farmacológica a qual os receptores podem estar acoplados: Gs, Gi, Gq.
Explique as particularidades da proteína Gq.
A proteína Gq é responsável pela ativação da enzima PLC (fosfolipase C), que , quando ativada, é responsável por degradar o fosfatidil inositol (PIP2), presente na membrana, em trifosfato de inositol (IP3) e em diaglicerol (DAG).
Em resumo: Gq ativa fosfolipase C, que dregrada PIP2 —> IP3 e DAG
IP3: como é hidrossolúvel, migra pelo citosol até encontrar um receptor no retículo endoplasmático ou sarcoplasmático, que promove a liberação de íons Ca2+, que funciona como um novo mensageiro para respostas celulares.
DAG: como é lipossolúvel, ele permanece na MP. Ele tem uma grande afinidade pela proteína quinase C, também ligada à membrana, que é responsável por catalisar a fosforilação de várias outras enzimas.
Ex: o receptor muscarínico (M3) de acetilcolina, presente em vários tecidos. Quando o SNAP libera ACh, esse agonista promove a liberação de Ca2+ pelo IP3, o que gera os movimentos peristálticos.
Explique o que são as proteínas tirosina e quinase, que compõe os receptores tirosina-quinase?
Quinase: enzima responsável por transferir grupamentos fosfato de moléculas doadoras de alta energia (ATP) para moléculas-alvo específicas, como resíduos de aminoácidos, que passam a ficar fosforilados.
Um desses aminoácidos é a tirosina, presente na estrutura de diversos aminoácidos.
Exemplo de receptor tirosina-quinase: receptores de insulina., receptores de fatores de crescimento, receptores de citocinas e receptores do tipo Toll.
Explique como funciona a ativação de um receptor acoplado à tirosina-quinase
O receptor tirosina-quinase é uma estrutura transmembrana, no qual sua porção extracelular liga-se a seu ligante. Isso desencadeia a fosforilação da tirosina na porção intracelular da célula, que, consequentemente, leva à fosforilação de várias outras enzimas.
Como funciona o receptor de insulina?
É um receptor composto por duas subunidades alfa extracelulares e duas beta intracelulares.
A ligação da insulina a porção extracelular ativa a tirosina-quinase, resultando em uma auto-fosforilação e em um recrutamento de proteínas SRI.
As proteínas SRI interagem com várias outras proteínas celulares até gerar a translocação do GLUT 4 para a MP e permitir a entrada de glicose na célula.
Apesar de todos os tecidos terem receptores de insulina, os que armazenam energia (fígado, músculos e adiposo) expressam níveis mais elevados desses receptores.
O que é amplificação de resposta?
É o fenômeno que ocorre quando pequenas alterações na concentração de um fármaco podem gerar respostas biológicas muito maiores do que o esperado. Isso acontece por influencia de enzimas dentro de cascatas de ativação.
Por exemplo, ao se ligar a um receptor de membrana, um fármaco pode ativar um número maior de moléculas de proteínas sinalizadoras dentro da célula, o que pode levar à ativação de várias vias bioquímicas, culminando em uma resposta celular amplificada.
Esse fenômeno é importante para explicar por que, em alguns casos, baixas concentrações de um fármaco podem gerar efeitos terapêuticos significativos.
O que é a curva concentração-ligação ou curva dose-resposta?
É uma forma de analisar a relação entre a dose de um fármaco e sua resposta no organismo.
Ela pode ser do tipo linear ou logarítmica:
Curva linear: é mais adequada quando há um intervalo menor de concentrações ou quando se busca entender melhor os efeitos em concentrações mais constantes.
Curva logarítmica: é mais adequada para estudos de dose-resposta quando há uma ampla gama de concentrações ou quando se busca entender melhor os efeitos em concentrações muito baixas e muito altas.
