Aula 2 - Farmacocinética II Flashcards
O que é biotransformação?
Conjunto de ações enzimáticas complexas que têm por objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, neurotransmissores0 ou substâncias estranhas exógenas (xenobióticos), como os fármacos, para que possam ser eliminados. Outros xenobióticos: carcinogênicos, venenos, pesticidas.
A biotransformação também ocorre para ativar alguns fármacos, que, nesse caso, são chamados de pró-fármacos (precisam sofrer metabolização para se ativarem).
O que é o volume de distribuição (Vd) de um fármaco e o que ele significa?
Vd = D/c
D = dose de medicamento no organismo (mg)
c = concentração plasmática do medicamento(mg/L)
Quando menor o Vd de um fármaco, maior a dificuldade para ele se distribuir no organismo.
É por isso que, a partir dele, é possível determinar aonde o fármaco se concentra após sua absorção, pensando no trajeto que o fármaco realiza no organismo:
plasma (sangue) –> LEC –> Fluído total do organismo –> território extravascular (geralmente no tecido adiposo)
Vd de 3 a 5 = plasma
Vd de 10 a 30 = LEC
Vd de 40 a 70 = fluido total do organismo
Vd > 70 = tecido adiposo
O que é o CYP 450?
Citocromo P450 é uma superfamília de enzimas responsáveis pelo metabolismo da maiorias das substâncias do organismo, podendo tornar esse metabólitos ativos ou inativos.
Aqui, focaremos nas enzimas hepáticas do P450, responsáveis pelo metabolismo dos fármacos.
Obs: nem todas as oxidações de fármacos envolvem essas enzimas; vários fármacos são metabolizados no plasma, pulmão ou intestino.
Quais órgãos são responsáveis por realizar biotransformação no organismo e o que eles fazem basicamente com essas substâncias?
O fígado, principalmente, mas também pulmões, rins e glândulas adrenais.
Esses órgãos têm basicamente a função de tornar o compostos lipossolúveis absorvidos em compostos hidrossolúveis ou, se eles já forem hidrossolúveis, em ainda mais hidrossolúveis, para que sua excreção seja facilitada.
Quais os diferentes desfechos possíveis de ocorrer em uma biotransformação?
Por meio de reações químicas de oxidação, redução, hidrólise ou conjugação, os fármacos podem ser ativados, inativos ou terem seus efeitos potencializados.
Na maioria das vezes, o que ocorre é um fármaco ativo (lipossolúvel) tornar-se inativo (hidrossolúvel).
Mas também é possível um fármaco inativo (pró-fármaco) tornar-se ativo (ex: cortisona —> hidrocortisona). Ou um tóxico tornar-se não tóxico após a metabolização (ex: álcool), ou o contrário (ex: isoniazida —-> acetominofen).
É possível, ainda, que um fárcamo ativo torne-se menos ou mais ativo após a biotransformação (ex: AAS —> ácido salicício).
OBS: Pesquise sofre o Acetominofen (paracetamol), um fármaco com efeito hepatotóxico relativamente intenso.
Descreva as fases da biotransformação.
1. FASE CATABÓLICA
Reações de oxidação, redução ou hidrólise catabolizam o fármaco, tornando-o ativo, tóxico ou inalterado. Ou, ele pode se tornar inativo (hidrossolúvel) e, sem precisar passar pela fase II, pode ser eliminado na urina.
2. FASE ANABÓLICA
Reação de conjugação do fármaco finalmente o torna inativo (hidrossolúvel), permitindo que ele seja eliminado na urina.
Exceção: o sulfato ativo de Minoxidil é um exemplo de fármaco que mesmo após passar pela fase II ainda não consegue adquirir características hidrossolúveis, sendo eliminado, portanto, pela bile ou pelas fezes.
Como ocorre a biotransformação de fármacos polares e apolares?
Apolares
Conseguem adentrar a MP dos hepatócitos para sofrer reações microssomiais e serem metabolizados com eficiência.
Polares
A maioria deles não consegue adentrar os hepatócitos, sofrendo reações não microssomiais. Sua eliminação é inalterada, sofrendo reações plasmáticas, OU ele pode sofrer reações no citosol do hepatócito quando o adentra por meio de um transportador.
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Descreva a reação de fase 1
- Reações de oxidação, redução ou hidrólise
- São catabólicas
- Seus produtos (chamados de metabólitos de fase I ou derivados) geralmente são quimicamente mais reativos, por isso podem ser mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco original
- Normalmente, essa fase consiste na adição de um grupo reativo, como a hidroxila, na molécula do fármaco, um processo conhecido como “funcionalização”. Esse grupo serve de ponto de ataque para a reação de fase 2.
Descreva a reação de fase 2
- São anabólicas e incluem reações de conjugação, com o objetivo de inativar um metabólito ou aumentar sua solubilidade.
- O grupo químico inserido no derivado para torná-lo um metabólito de fase II pode ser um glicuronil, sulfato, metilo ou acetilo.
Explique o que esterosseletividade
Estereosseletividade refere-se à maneira como diferentes enantiômeros (moléculas espelhadas entre si) podem ser absorvidas, distribuídas, metabolizadas e excretadas.
Essas diferenças podem ser significativas, pois os enantiômeros são diferentes, com efeitos farmacológicos distintos, apesar de terem a mesmo fórmula molecular.
Ex: O talidomida é um medicamento que tem um de seus enantiômeros com efeito sedativo, enquanto outro foi associado à má formações congênitas.
Por esse motivo, quando possível, as autoridades reguladoras insistem para que novos fármacos consistam em enantiômeros puros.
Explique o que é o processo de indução enzimática
Diversos fármacos de baixa potência (precisam de altas doses para fazerem efeito), quando usados de forma contínua levam à indução enzimática, ou seja, aumentam a atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação.
Isso significa que eles induzem a proliferação de enzimas que causam uma biotranformação acelerada, pois, com tantas enzimas saturando pela necessidade metabólica, o corpo precisa de mais.
Consequentemente, o efeito da droga reduz, sendo necessárias doses maiores para se alcançar o efeito desejado, o que aumenta a toxicidade do fármaco (devido aos metabólitoa de fase 1). Isso é a tolerância farmacocinética.
Exemplos de drogas que levam à indução: álcool, fenobarbital, fenitoína, tubercolostático rfampcina.
Explique o que é metabolismo pré-sistêmico ou de primeira passagem
É a quantidade de medicamento que é degradada pelo fígado, reduzindo sua biodisponibilidade, mesmo que ele tenha tido uma boa taxa de absorção no intestino.
Isso pode acabar sendo problemático, pois essa perda hepática de medicamento (redução de biodisponibilidade) requer que seja administrada uma dose de fármaco muito maior pela via oral do que pela via parenteral.
Obs: O metabolismo de 1ª passagem é uma constante para cada medicamento.
Ex: Se ao tomar 100mg de um medicamento, 60mg são metabolizados e 40mg são disponibilizados para o corpo,ao tomar 200mg terei perda de 120mg (60%) e disponibilizarei 80mg (40%)
Explique o que é a recirculação êntero-hepática.
É o processo de reabsorção de fármacos hidrofílicos (principalmente glicuronídios), eliminados na bile, dentro do intestino, prolongando seu efeito no corpo. Isso é possível porque alguns produtos conjugados (metabólitos de fase 2) conseguem sofrer ação de enzimas da microbiota, reativando-os para que sejam reabsorvidos pelo fígado.
A ação de alguns antibióticos pode inibir essa reativação enzimática e fazer com que fármacos que normalmente são reabsorvidos sejam eliminados nas fezes.
Interações medicamentosas podem ocorrer devido à indução e a à inibição enzimática.
Explique as interações medicamentosas causadas por indução enzimática.
A indução enzimática é o processo de aumento de produção de enzimas para metabolizar um fármaco com mais eficiência após seu uso contínuo.
Caso dois fármacos sejam usados em conjunto (ex: um antibiótico e um anticoncepcional) e os dois sejam substratos de uma mesma enzima, o fármaco capaz de causar indução enzimática pode levar ao desenvolvimento lento de tolerância (pelo aumento do número de enzimas disponíveis para metabolizar as duas drogas) e redução do efeito farmacológico do outro fármaco.
Interações medicamentosas podem ocorrer devido à indução e a à inibição enzimática.
Explique as interações medicamentosas causadas por inibição enzimática.
A inibição enzimática, especialmente de enzimas CYP, diminui o metabolismo de fármacos processador por elas, resultando em interações que podem aumentar a toxicidade ou diminuir a eficácia de outros medicamentos.
Isso ocorre pois, ao inibir essas enzimas, a concentração de um fármaco pode ficar aumentada, ter seu efeito prolongado ou impedir que pró-fármacos sejam ativados.
