Ateroskleros Flashcards
Vad är viktigast för om ett plack är farligt eller inte?
Plackfenotyp, dvs stabilt eller instabilt
Vad kännetecknar ett stabilt plack?
”Snällt”
Liten inflammatorisk aktivitet
Liten nekrotisk kärna
Stor fibrös kapsel
->hållfast!
När menar man att ischemi uppstått?
När minst 70 % av lumen i ett kärl täcks av plack
Vilka två egenskaper hos normalt endotel är viktigast för upprätthållandet av vaskulär homeostas?
- Vasodilatation
2. Trombosresistens
Endoteldysfunktion
- Trombocytaggregation
- Vasokonstriktion
- Adhesion av leukocyter
Uppstår normalt vid lokala skador, funktionellt.
MEN med välfärdssjukdomar kan detta bli KRONISKT, dvs man befinner sig alltid i detta tillstånd
Vilka substanser är viktiga för att HÄMMA trombocytaggregation?
NO - viktigast PGI2 - samarbetar kanske med NO AT III ADPas Trombomodulin
Substanser som STIMULERAR trombocytaggregation?
ADP Serotonin TxA2 Trombin Adrenalin Kollagen
Trombocytaggregation sker lätt, retas t.ex. när man springer - viktigt att endotelet hämmar
Hur ökar intakt endotel fibrinolys?
Endotelet utsöndrar:
- Trombomodulin -> (aktivt protein C?) -> fibrinolys
- T-PA -> fibrinolys
Hur ändras endotelcellernas uttryck av koagulationsmekanismer när de AKTIVERAS?
Minskat uttryck:
PGI2, NO, Trombomodulin
Ökat uttryck:
PAI-1, vWF, PAF
- > Koagulation, rekrytering av leukocyter
- > TROMBOCYTAGGREGATION, FIBRINBILDNING
Vad syftar trombocythämmande terapi till att göra?
Förebygga aterotrombos genom att hindra trombocyter från att binda till varandra
Hur binder trombocyter till varandra?
Gp2b/3a
Kan hämmas med läkemedel
Vad gör COX 1?
Sitter på trombocyternas yta Uttrycks på alla celler i kroppen!! Bildar TxA2 (som stimulerar trombocytaggregation)
Därför vill man hämma COX 1 om man vill minska inflammation
Kan göras med ASA (acetylsalicylsyra)
Varför vill man inte hämma COX 2 om man vill minska inflammation?
COX 2 uttrycks inte av trombocyter
Ökar PGI2-syntes, som hämmar koagulation
COX 2 hämmas, liksom COX 1, av ASA
Därav låga doser ASA
PGI2 behövs också i magslemhinnan, skyddar mot HCl
Vilka substanser stimulerar konstriktion i kärlens glatta muskulatur?
Endotelin-1 -> konstriktion
COX-1 -> TxA2 -> kraftig konstriktion
ANG I -> ANG 2 (mha ACE) -> konstriktion
Vilka substanser från endotelet ger relaxation i glatt muskulatur?
COX 2 -> PGI2 -> relaxation
NO -> relaxation
COX 2 och NO diffunderar direkt till glatt muskulatur
Bradykinin-> relaxation (mindre viktig)
Relaxation är alltså NORMALTILLSTÅNDET
Varför endoteldysfunktion?
Normalt svar på vävnadsskada Åldrande Rökning! Håller endotel aktiverat Fetma/insulinresistens/diabetes Hyperkolesterolemi Ischemi/reperfusion Dysfunktionellt/lågt HDL Stillasittande!
Hur mäter man FMD (Flow Mediated Dilation)
Alltså endotelfunktion
Man pumpar upp en blodtrycksmanschett till ca 250 mmHg
Håller 5 min -> släpper -> reaktiv hyperemi -> mät diameter
Normalt endotel ska dilatera minst 10 %, mått på endotelfunktion
Vad är flavanol?
En antioxidant med bevisad positiv effekt på FMD
Hur kan nitrat från kost ge mer NO?
Nitrat finns i grönsaker
Sväljs, transporteras tillbak till munhålan via lymfa
Reduceras till nitrit
-> NO
Varför ökar kontinuerlig användning av protonpumpshämmare risken för hjärtinfarkt?
Protonpumpar finns i lysosomer
Protonpumpshämmare skadar lysosomer i endotelceller
-> ökad ROS
Minskad:
DDAH, NO, proliferation, migration
Minskad DDAH -> Ökad ADMA -> minskad NO-produktion i endotel -> minskad vasodilatation
Vad är CRP?
C-reaktivt protein
Biomarkör för ateroskleros, korrelerar med men orsakar inte
CRP kan förhöjas av: Infektion/vävnadsskada - snabbt och högt! Rökning Fetma Diabetes/hyperglykemi Stillasittande Depression Genetik (ej farligt)
CRP-nivåer
Måttlig risk över 1.0
Hög risk över 3.0
Vad har IL-6 för roll som biomarkör för ateroskleros?
IL-6 är ”maker of disease”
IL-6 -> CRP
Det finns polymorfismer i IL-6 som ger lägre CRP-nivåer och lägre kardiovaskulär risk
Vad händer när ett stabilt plack blir instabilt?
Orsakas av obalans proinflammation - antiinflammation
Ökad: Produktion av Th1 Rekrytering av monocyter, T-celler Proteolytisk aktivitet (MMP) Apoptos Koagulationsbenägenhet (tissue factor)
Vad händer om ett plack eroderar/rupturerar?
Erosion - mindre
Ruptur - större
Hur är aktiviteten hos Treg hos patienter som får hjärtinfarkt?
Otillräcklig
Treg är producenter av antiinflammatoriska IL-10
Finns det vaccin mot oxiderat LDL?
Ej prövat på människor än
Vaccin med induktion av proteiktiva antikroppar + ökad Treg
Vad finns det för andra antiinflammatoriska/immunomodulerande behandlingar, utöver ASA?
Statiner (HMG-CoA-reduktashämmare), med pleiotropa effekter
Regelbunden fysisk aktivitet
Diet - medelhavsdiet!
Hur verkar regelbunden fysisk aktivitet antiinflammatoriskt/immunomodulerande?
Minskar:
Proinflammatoriska cytokiner
CRP
Ökar:
Antiinflammatoriska myokiner
EPC, antal + funktion
HDL-funktion
Vad är den huvudsakliga initierande processen i aterogenes?
Subendotelial retention av apolipoprotein-B-innehållande lipoproteiner
Vad är den lokala biologiska responsen på denna retention av lipoproteiner?
Kronisk och maladaptiv makrofag- och T-cellsdominerad inflammatorisk respons -> bildande av lesioner
Vad är i dag den bästa behandlingen mot aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom?
LDL-minskande läkemedel
Baseras på principen att minskande cirkulerande apolipoprotein B-lipoproteiner minskar sannolikheten att de lagras subendotelialt
