Antifongique

Question 1

Les champignons sont des procaryotes ou eucaryotes?

Answer 1

eucaryotes

Question 2

2 différences entre mycètes vs humain qui sont aussi des eucaryotes

Answer 2

paroi cellulaire

utilisation de l’ergostérol dans la membrane plasmique (au lieu du cholestérol)

Question 3

Cibles d’action antifongiques

Answer 3

Synthèse de l’ergostérol
Paroi cellulaire
Membrane plasmique

Question 4

V/F:
les voies de synthèse du cholestérol et de l’ergostérol est la même

Answer 4

F:
sont les mm jusqu’à la formation du squalène puis divergent

DONC les voies en aval du squalène = good cibles pour les antifongiques

Question 5

Groupes + cibles inhibiteurs de synthèse de l’ergostérol

Answer 5

allylamines: inhb squalène epoxidase
Azoles: inhb 14-alpha-stérol déméthylase (CYP51)

Question 6

MA allylamines

Answer 6

inhibition de la squalène époxidasem du taux de stérol dans les membranes + accumulation toxique de squalène intracellulaire = mort cellulaire

NOTE: les c humaines utilisent aussi la squalène oxydase, mais allylamines ont une plus grande affinité pour la squalène époxidase fongique

Question 7

VOIR SLIDE 13 POUR STRUCTURE (et autre)

Answer 7

ok

Question 8

Exemple de allylamine

Answer 8

Terbinafine

Question 9

Spectre terbinafine

Answer 9

• Dermatophytes (Trychophyton spp., Epidermophyton spp., Microsporum spp.
• Candida spp. (activité variable)
• Histoplasma capsulatum
• Blastomyces dermatitidis

Question 10

Absorption allylamines

Answer 10

Bien absorbé mais effet premier passage important = réduit bioD à 40% ish

non affectée par nourriture

Question 11

Métabolisme allylamines

Answer 11

métabolisé par CYP450

sont des inhibiteur des CYP2D6

Question 12

Distribution allylamines

Answer 12

molécule lipophile = pénétration a/n cheveux, ongles, stratum corneum, tissu adipeux

Liaison aux protéines plasmatiques: 99%

Question 13

Élimination allylamines

Answer 13

trèèèèèès long temps de demi-vie

+++ éxcrétion rénale, un peu fécale

Question 14

IM allylamines

Answer 14

Peu d’interactions cliniquement significatives

Inhibiteur du CYP 2D6 (puissant)
* aug Cp antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, nortriptyline, desipramine)
* aug Cp ISRS (paroxétine)
* aug Cp clozapine

Inducteur du CYP3A4 (faible)
* aug [Cp] cyclosporine

Question 15

Résistance Terbinafine (allylamines) + mécanisme

Answer 15

Taux de résistance des dermatophytes est très faible

Mécanismes
– Pompes à efflux
– Mutations d’acides aminés
– Amplification du gène cible (Erg1)
– Introduction de copies supplémentaires du gène cible

Question 16

Lire slide 18

Answer 16

ok

Question 17

Sous familles azoles

Answer 17

Imidazoles (kétoconazole)

triazoles (fluconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole)

Question 18

Imidazole

Answer 18

kétoconazole

Question 19

Triazole

Answer 19

fluconazole
voriconazole
itraconazole
posaconazole

Question 20

Les azoles sont des antifongiques à …. spectre qui induisent …….. une résistance

Ils sont largement utilisés dans le traitement des infcs à ………… et ……………….

Answer 20

large
rarement

dermatophytes
candida albicans

Question 21

SLIDE 20 MUY IMPORTANTE!!!

Answer 21

OK!!!

Question 22

Look at slide 19 too!!!

Answer 22

okkkkkkkk

Question 23

Tous les imidazoles sont faiblement absorbés p.o. sauf……..

Answer 23

kétoconazole

Question 24

BioD Kétoconazole

Answer 24

bonne = 75%

Question 25

Kétoconazole a été utilisé dans le traitement
des mycoses …… et ………….. .

Answer 25

locales
systémiques

Question 26

Effets indésirables kétoconazoles (imidazole)

Answer 26

nécrose hépatique

suppression de l’activité des surrénales

Question 27

Métabolisme kétoconazole (imidazole)

Answer 27

inb cyp 3A4, 2C9, 1A2 et faible inhibiteur du CYP2C19

Question 28

Absorption kétoconazole (imidazole)

Answer 28

Son absorption orale dépend du pH acide de l’estomac et l’utilisation d’antiacides ou
de médicaments qui augmentent le pH va affecter l’absorption du kétoconazole

Question 29

read 23-24 for imidazole MA

Answer 29

ok

Question 30

V/F:
Les triazoles ont été développé pour contourner les problèmes associés avec les
imidazoles (toxicité, biodisponibilité orale faible, etc…)

Answer 30

V

Question 31

BioD fluconazole

Answer 31

100%

Question 32

V/F:
Le fluconazole peut franchir la BHE

Answer 32

Vrai

Question 33

Métabolisme fluconazole

Answer 33

faible inhibiteur CYP3A4, fort inhb CYP 2C9, 2C19

Question 34

V/F:
avec les fluconazoles, pas d’hépatotoxicité et pas d’inhibition de la synthèse stéroïdienne des surrénales.

Answer 34

V

Question 35

Voir structure slide 25-26

Answer 35

ok

Question 36

Spectre fluconazole

Answer 36

efficace contre C. neoformans

Question 37

Voriconazole (triazole) spectre

Answer 37

actif contre Aspergillus et des souches fluconazole résistante de Candida et Cryptococcus.

Question 38

V/F:
le voriconazole a un spectre plus large que le fluconazole et une bioD similaire et traverse aussi BHE

Answer 38

FAUX
bioD un peu plus basse que fluconazole (65-95% vs 100%)

Question 39

Métabolisme Voriconazole

Answer 39

métabolisé par CYP450

inhibe 2CC19, 2C9, 3A4

Question 40

Spectre itraconazole (triazole)

Answer 40

Aspergillus spp. et Candida spp

Question 41

BioD itraconazole (triazole) + métabolisme

Answer 41

BioD po = 55%

Métabolisé par les CYP3A4 et inhibe fortement les 3A4

Question 42

Spectre posaconazole (triazole)

Answer 42

Aspergillus spp. , Candida spp. et souches
résistantes

Question 43

cause résistance aux azoles chez Aspergillus

Answer 43

présence de 2 isoformes de 14-déméthylases, CYP51A et CYP51B. Aspergillus CYP51B est sensible au fluconazole et kétoconazole tandis que CYP51A demeure fonctionnel.
Le posaconazole est actif contre les 2 isoformes.

Question 44

BioD + métabolisme posaconazole (triazole)

Answer 44

Biodisponible oralement (F=8-47%) et métabolisé par glucoronidation (phase II) et a
peu d’interaction avec les CYP450 mais est un inhibiteur du CYP3A4

Question 45

voir slide 28 pour structure posaconazole

Answer 45

V

Question 46

Résistances aux azoles MA

Answer 46

Modification de la 14-alpha-stérol déméthylase (mutation du gène ERG11)
– Modification d’un acide aminé à la position M220 entraîne une résistance à tous les azoles
– Modification d’un acide aminé à la position G54 entraîne une résistance à l’itraconazole au posaconazole seulement

Pompes à efflux impliquées dans la résistance au fluconazole et à l’itraconazole

Diminution de la perméabilité de la membrane fongique