Antifongique Flashcards
Les champignons sont des procaryotes ou eucaryotes?
eucaryotes
2 différences entre mycètes vs humain qui sont aussi des eucaryotes
paroi cellulaire
utilisation de l’ergostérol dans la membrane plasmique (au lieu du cholestérol)
Cibles d’action antifongiques
Synthèse de l’ergostérol
Paroi cellulaire
Membrane plasmique
V/F:
les voies de synthèse du cholestérol et de l’ergostérol est la même
F:
sont les mm jusqu’à la formation du squalène puis divergent
DONC les voies en aval du squalène = good cibles pour les antifongiques
Groupes + cibles inhibiteurs de synthèse de l’ergostérol
allylamines: inhb squalène epoxidase
Azoles: inhb 14-alpha-stérol déméthylase (CYP51)
MA allylamines
inhibition de la squalène époxidasem du taux de stérol dans les membranes + accumulation toxique de squalène intracellulaire = mort cellulaire
NOTE: les c humaines utilisent aussi la squalène oxydase, mais allylamines ont une plus grande affinité pour la squalène époxidase fongique
VOIR SLIDE 13 POUR STRUCTURE (et autre)
ok
Exemple de allylamine
Terbinafine
Spectre terbinafine
- Dermatophytes (Trychophyton spp., Epidermophyton spp., Microsporum spp.
- Candida spp. (activité variable)
- Histoplasma capsulatum
- Blastomyces dermatitidis
Absorption allylamines
Bien absorbé mais effet premier passage important = réduit bioD à 40% ish
non affectée par nourriture
Métabolisme allylamines
métabolisé par CYP450
sont des inhibiteur des CYP2D6
Distribution allylamines
molécule lipophile = pénétration a/n cheveux, ongles, stratum corneum, tissu adipeux
Liaison aux protéines plasmatiques: 99%
Élimination allylamines
trèèèèèès long temps de demi-vie
+++ éxcrétion rénale, un peu fécale
IM allylamines
Peu d’interactions cliniquement significatives
Inhibiteur du CYP 2D6 (puissant)
* aug Cp antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, nortriptyline, desipramine)
* aug Cp ISRS (paroxétine)
* aug Cp clozapine
Inducteur du CYP3A4 (faible)
* aug [Cp] cyclosporine
Résistance Terbinafine (allylamines) + mécanisme
Taux de résistance des dermatophytes est très faible
Mécanismes
– Pompes à efflux
– Mutations d’acides aminés
– Amplification du gène cible (Erg1)
– Introduction de copies supplémentaires du gène cible
Lire slide 18
ok
Sous familles azoles
Imidazoles (kétoconazole)
triazoles (fluconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole)
Imidazole
kétoconazole
Triazole
fluconazole
voriconazole
itraconazole
posaconazole
Les azoles sont des antifongiques à …. spectre qui induisent …….. une résistance
Ils sont largement utilisés dans le traitement des infcs à ………… et ……………….
large
rarement
dermatophytes
candida albicans
SLIDE 20 MUY IMPORTANTE!!!
OK!!!
Look at slide 19 too!!!
okkkkkkkk
Tous les imidazoles sont faiblement absorbés p.o. sauf……..
kétoconazole
BioD Kétoconazole
bonne = 75%
Kétoconazole a été utilisé dans le traitement
des mycoses …… et ………….. .
locales
systémiques
Effets indésirables kétoconazoles (imidazole)
nécrose hépatique
suppression de l’activité des surrénales
Métabolisme kétoconazole (imidazole)
inb cyp 3A4, 2C9, 1A2 et faible inhibiteur du CYP2C19
Absorption kétoconazole (imidazole)
Son absorption orale dépend du pH acide de l’estomac et l’utilisation d’antiacides ou
de médicaments qui augmentent le pH va affecter l’absorption du kétoconazole
read 23-24 for imidazole MA
ok
V/F:
Les triazoles ont été développé pour contourner les problèmes associés avec les
imidazoles (toxicité, biodisponibilité orale faible, etc…)
V
BioD fluconazole
100%
V/F:
Le fluconazole peut franchir la BHE
Vrai
Métabolisme fluconazole
faible inhibiteur CYP3A4, fort inhb CYP 2C9, 2C19
V/F:
avec les fluconazoles, pas d’hépatotoxicité et pas d’inhibition de la synthèse stéroïdienne des surrénales.
V
Voir structure slide 25-26
ok
Spectre fluconazole
efficace contre C. neoformans
Voriconazole (triazole) spectre
actif contre Aspergillus et des souches fluconazole résistante de Candida et Cryptococcus.
V/F:
le voriconazole a un spectre plus large que le fluconazole et une bioD similaire et traverse aussi BHE
FAUX
bioD un peu plus basse que fluconazole (65-95% vs 100%)
Métabolisme Voriconazole
métabolisé par CYP450
inhibe 2CC19, 2C9, 3A4
Spectre itraconazole (triazole)
Aspergillus spp. et Candida spp
BioD itraconazole (triazole) + métabolisme
BioD po = 55%
Métabolisé par les CYP3A4 et inhibe fortement les 3A4
Spectre posaconazole (triazole)
Aspergillus spp. , Candida spp. et souches
résistantes
cause résistance aux azoles chez Aspergillus
présence de 2 isoformes de 14-déméthylases, CYP51A et CYP51B. Aspergillus CYP51B est sensible au fluconazole et kétoconazole tandis que CYP51A demeure fonctionnel.
Le posaconazole est actif contre les 2 isoformes.
BioD + métabolisme posaconazole (triazole)
Biodisponible oralement (F=8-47%) et métabolisé par glucoronidation (phase II) et a
peu d’interaction avec les CYP450 mais est un inhibiteur du CYP3A4
voir slide 28 pour structure posaconazole
V
Résistances aux azoles MA
Modification de la 14-alpha-stérol déméthylase (mutation du gène ERG11)
– Modification d’un acide aminé à la position M220 entraîne une résistance à tous les azoles
– Modification d’un acide aminé à la position G54 entraîne une résistance à l’itraconazole au posaconazole seulement
Pompes à efflux impliquées dans la résistance au fluconazole et à l’itraconazole
Diminution de la perméabilité de la membrane fongique
