Antidepressivos Flashcards
TEORIAS SOBRE A DEPRESSÃO
Hipótese neurotrófica para depressão
MONOAMINAS (NTs) se ligam no receptor e ativa segundo mensageiros → ativa PKA → ativadas elas fosforilam fator CREB → creb promove a síntese de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) que é responsável pela sobrevida de neurônios, neuroplasticidade do neurônio, formação de novas conexões sinápticas e neurogênese(formação de novos neurônios).
Glicocorticóides (cortisol) diminui a ativação de creb - diminui a síntese de bdnf → ou seja, o estresse inibe a síntese de BDNF.
- Pacientes com depressão são deficientes em fatores neurotróficos (principalmente BDNF - fator neurotrófico derivado do cérebro)
- Funções: neurogênese (estimula o amadurecimento dos neurônios); neuroplasticidade; sinaptogênese (estimula formação de sinapses)
- Ocorre devido estresse, traumas e fatores genéticos que acabam reduzindo a transcrição do gene BDNF
- Neurônio sem tantos dendritos e com poucos brotos para fazer sinapse.
Quais são os principais neurotransmissores envolvidos na depressão?
Serotonina (5-HT)
Noradrenalina (NA)
Dopamina (DA)
CLASSES DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS - RESUMÃO
Recaptação de monoaminas - Serotonina
triptofano → serotonina
IMG1) uma proteína transporta o triptofano para dentro da cel e sofre ação de enzimas (5HTP é quem sofre a ação das enzimas) → convertido em serotonina dentro de vesículas → se estimulado, as vesículas liberam a serotonina (5HT).
IMG2) NTs cai na fenda e se liga nos receptores pós-sinápticos, o que sobra é jogado para dentro do neurônio pré sináptico pela SERT, lá dentro ela sofre ação da MAO-B, diminuindo 5HT em forma ativa que está em altas concentrações.
Subtipo de receptor 5HT1a
Fecha canais de cálcio, abre canais de potássio, reduz AMPc 🡪 inibição
Localizados no dendrito ou corpo celular do neurônio
É um autorreceptor inibitório - regula a liberação da própria serotonina (para menos)
Subtipos 5HT1b e 5HT1d:
Subtipos 5HT1b e 5HT1d: → no axônio terminal
Diferença na posição do receptor no neurônio
Estes estão localizados no terminal pré-sináptico
5HT1B e 5HT1D → Quando ativados, cessam a liberação de serotonina.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Mecanismo de ação: inibem seletivamente o SERT (transportador da serotonina)
Cessa a recaptação de serotonina
Maior disponibilidade de serotonina na fenda
Correção da deficiência de serotonina (1ª hipótese)
O uso deve ser prolongado, contínuo, para que haja dessensibilização dos receptores levando ao efeito antidepressivo.
EFEITOS TARDIOS DOS ISRS
explicando o porquê dos antidepressivos não provocarem efeitos imediatos
Em um Primeiro Momento: a serotonina se acumula na fenda devido inibição do SERT
Porém, também há inibição da SERT nos dendritos e corpo celular, sendo que a quantidade de serotonina aumenta muito mais nos arredores dos dendritos e do corpo celular. Se liga aos receptores dali e inibe estímulo, com isso há menos liberação de serotonina no botão sináptico.
Agravamento dos sintomas em um primeiro momento (primeiras semanas) - níveis de serotonina regulados para menos
Não deve haver desistência do medicamento nesse momento
A persistência da serotonina na região do dendrito e corpo celular leva à dessensibilização dos receptores naquele local. Assim a serotonina daquele local não tem onde se ligar. O neurônio volta a passar muitos impulsos nervosos (pois não tem mais a inibição) e muita serotonina é liberada na fenda sináptica; paciente apresenta melhora dos sintomas depressivos (3 semanas depois).
Interromper tratamento antes do esperado: recidiva (volta dos sintomas)
Efeitos colaterais: serotonina persistentemente estimula receptores no neurônio pós-sináptico e leva a uma segunda dessensibilização (melhora dos efeitos colaterais)
A longo prazo há um equilíbrio (dependente de uma expressão gênica). Importância do uso prolongado e contínuo.
A buspirona possui basicamente esse mecanismo de ação.
EFEITOS TARDIOS:
Aumenta fosforilação de transcrição nuclear CREB
Aumenta expressão de fatores tróficos (BDNF)
Produzem aumento na expressão de BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)
Aumento do número de sinapses
Tratamento da depressão grave em gestantes:
Em geral, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina têm sido preferidos por apresentar menos riscos de complicações por efeitos adversos.
Para o tratamento da depressão grave em gestantes, recomenda-se o uso de medicamentos antidepressivos como primeira linha de tratamento. Entre eles, sugere-se os antidepressivos da classe dos Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS), preferencialmente sertralina ou fluoxetina
Outros antidepressivos, como venlafaxina, duloxetina, bupropiona e mirtazapina são opções possíveis, visto que também não parecem estar associados a risco de teratogenicidade
Deve-se evitar o uso de paroxetina na gestação, pois há estudos controversos quanto ao risco de defeitos cardíacos septais entre fetos expostos à paroxetina [4,6].
Antidepressivos mais seguros durante a amamentação:
É unânime considerar como antidepressivos mais seguros durante a amamentação, a sertralina e a paroxetina
Sendo contraindicado o uso da fluoxetina e do citalopram, os quais foram detectados em concentrações séricas significativas nas crianças amamentadas
Antidepressivos da classe ISRS contraindicados durante a amamentação:
Sendo contraindicado o uso da fluoxetina e do citalopram, os quais foram detectados em concentrações séricas significativas nas crianças amamentadas
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
FLUOXETINA E PAROXETINA
FLUOXETINA
Ex: fluoxetina ou paroxetina + tamoxifeno → interação medicamentosa(INIBIÇÃO) → aumentará a concentração de tamoxifeno = maiores efeitos colaterais relacionados com o tamoxifeno
→ fluoxetina inibe a enzima que metaboliza o tamoxifeno.
ADT (antidepressivos tricíclicos) são metabolizados pela CYP 2D6 🡪 em conjunto com fluoxetina: toxicidade.
Menos indicada para depressivos com insônia e ansiedade exacerbada.
PAROXETINA
ação anticolinérgica
Antagoniza receptores M1 (cérebro) → efeito calmante (usada em transtornos ansiosos)
Inibidor da NOS → NOS - importante na síntese do NO (vasodilatação) → inibição
Disfunção sexual do tipo incapacidade de ereção (efeito adverso)
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Ansiedade
TEMPO para AÇÃO desejada (2 a 3 semanas)
Titulação da dose - aumento progressivo (piora inicial dos sintomas) - iniciar com metade da dose
Efeitos adversos
Fármacos de escolha (1º linha)
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
SERTRALINA E CITALOPRAM
Depressão psicótica → a pessoa acha que não está mais presente entre nós, que já morreu e/ou só seu espírito habita na terra.
CITALOPRAM
R → ação anti-histamínica fraca
A histamina regula o ciclo sono-vigília; altos níveis quando se está acordado
Antagonista do receptor de histamina -> efeito de sonolência
aumento da dose é limitado → prolongamento do QTc (efeitos cardiovasculares)
ISRS – PRINCIPAIS USOS CLÍNICOS
Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC)
Bulimia → consumo excessivo de alimentos
Transtorno de Pânico
ISRS - EFEITOS ADVERSOS
CUIDADO
**Paciente com disfunção renal ou em diálise **→ não pode dar medicamento com meia vida grande
ex: fluoxetina em pcte em diálise, a fluoxetina possui meia vida de 14d e isso pode causar uma síndrome serotoninérgica.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)
Usos terapêuticos e efeitos adversos dos IRSN
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA
Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA
Inibidores da recaptação de norepinefrina e dopamina
Quando se liga a proteínas plasmáticas no sangue - seu volume de distribuição para os tecidos fica menor.
**NÃO causa disfunção sexual **
bupropiona ocupa os DAT em áreas do sistema de recompensa de maneira suficiente para reduzir a fissura/dependência por nicotina
DALE - usada em casos de depressão associada à ansiedade
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA
Antidepressivos tricíclicos (ADT)
Usos terapêuticos:
Dor neuropática e insônia –> Amitriptilina
Transtornos ansioso –> Clomipramina
**Clomipramina: tricíclico com ação serotoninérgica - pode ser usado em Tr. Pânico
Principais efeitos adversos associados dos ADTs quanto às interações com os receptores:
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE MONOAMINA
Se aumentar a disponibilidade de serotonina → ela vai se ligar a todos os receptores disponíveis
Novos medicamentos → aumentam a disponibilidade dos NTs e antagonizam a ligação com outros receptores não específicos disponíveis → visando minimizar os efeitos colaterais.
Se bloquear/antagonizar receptor alfa2 (acoplado a prot Gi) - libera mais NA - consequentemente libera mais serotonina/5-HT
INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE
São eles:
seletivos para MAO-A : moclobemida
não seletivos: fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida
efeitos adversos: reação do queijo, hipotensão, insônia, ganho de peso e efeitos anticolinérgicos.
o que é a reação do queijo?
O que é a síndrome serotoninérgica?
AGONISTAS DA MELATONINA
Porque os antidepressivos não fazem efeito imediato?
Qual o mecanismo de ação do lítio?
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Ansiedade
Efeitos adversos:
- estimulação excessiva dos receptores cerebrais de 5-HT2: insônia, aumento da ansiedade, irritabilidade e diminuição da libido
- excesso de atividade nos receptores espinais de 5-HT2: disfunção erétil, anorgasmia e retardo na ejaculação (paroxetina)
- estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e na periferia contribui para os efeitos TGI: náuseas, diarreia e vômitos.
- embotamento das capacidades intelectuais e da concentração
