Alteraciones celulares irreversibles Flashcards
1
Q
cuales son las principales causas de muerte celular
A
- isquemia
- toxinas
- infección
2
Q
cuales son los principales métodos de muerte celular y que es el punto de no retorno
A
- Necrosis:
** ocurre en muchas enfermedades isquemia, toxinas, traumas, infecciones
** desencadena una respuesta inflamatoria para eliminar detritos - Apoptosis:
** regulada x vías mediadas que se activan en condiciones específicas
** No desencadena procesos inflamatorios y el daño colateral asociado
*** las células apoptóticas son fagocitadas rápidamente - Separación entre apoptosis y necrosis no siempre es tan clara→necroptosis
- Punto de no retorno:
*** daño ya es irreversible, indefinido, pero hay 2 fenómenos cruciales: - Incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial (falta de fosforilación oxidativa y generación de ATP)
- Profundas alteraciones en la f(x) de la membrana (lesión MB. lisosomales lleva a disolución enzimática de célula, caract. de necrosis).
3
Q
características de la necrosis y que pasa dentro de la célula cuando ocurre
A
- Proceso patológico que es consecuencia de una lesión grave
- Causas: Isquemia, toxinas microbianas, Quemaduras (lesiones químicas y físicas), Situaciones inusuales en donde se liberan proteasas activas que dañan
tejidos (ej: pancreatitis) - Estos desencadenantes conducen a un daño irreparable:
** desnaturalización de las proteínas
** fuga del contenido celular a través de la mb
** inflamación local
** digestión enzimática de la célula
4
Q
que ocurre con el daño a las mb y la fuga de prots en la necrosis
A
- Daño a las membranas:
** lisosomales —> se liberan sus enzimas al citoplasma y digieren la célula
** plasmática:
—> se libera contenido dañado al extracelular provocando inflamación
—> la liberación de DAMPs (como ATP y ñaacido úrico) generan reconocimiento x los macrófagos y otras células
—> se desencadena la fagocitosis de desechos y la liberación de citoquinas inductoras de inflamación local por parte de los macrófagos - Fuga de proteínas intracelulares:
** Las prots liberadas al EC alcanzan la circulación y son medibles —-> se detecta donde se encuentra el daño y su magnitud
** ej: troponina en CMC1, enzima fosfatasa alcalina en epitelio conducto biliar y transaminasas indican en hepatocitos.
5
Q
como es la morfología de las células necróticas
A
- citoplasma + eosinófilo x la pérdida de ARN y acumulación de proteínas citoplasmáticas
- tiene un aspecto homogéneo vítreo x la pérdida de partículas de glucógeno
- El citoplasma se vacuoliza y aparece como apolillado por la degradación de organelos por parte de las enzima
6
Q
cuales son los tipos de cambios nucleares x la descomposición del ADN
A
- Cariorrexis:
** núcleo picnótico (se condensa) y sufre fragmentación con pérdida de membrana nuclear.
** Desaparece con el tiempo (1-2 días) y se ve como en la cariolisis. - Picnosis:
** Contracción nuclear y aumento de la basofilia
** cromatina se condensa y reduce su tamaño, formando una pelota basófila
*** Puede presentarse también en muerte celular por apoptosis. - Cariolisis: la basofilia de la cromatina se desvanece, dado por las enzimas endonucleasas que rompen ADN.
7
Q
cuales son los tipos de patrones de necrosis tisular
A
- Necrosis coagulativa
- Necrosis Licuefactiva
- Necrosis Gangrenosa
- Necrosis caseosa
- Necrosis Grasa
- Necrosis Fibrinoide
8
Q
características de la necrosis coagulativa, licuefactiva y gangrenosa
A
- coagulativa:
** forma del tejido muerto se conserva
** Tejido se ve de textura firme
** ocasionada normalmente x isquemia (excepto en cerebro)
** Tiene una coloración pálida, sin núcleos, se pierde el detalle de los limites celulares
*** Infarto= área localizada de necrosis coagulativa - Licuefactiva:
** se digieren las células muertas y el tejido se transforma en líquido viscoso
** Se ve en infecciones bacterianas o fúngicas —> pus
** tmb x muerte hipóxica en las células del SNC (x la abundancia de enzimas hidrolíticas)
** MO: células que se están disolviendo, se ven los fagocitos - gangrenosa:
** cuando se te muere la pata y se pone morada
** gangrena seca o húmeda (con infección)
9
Q
características de la necrosis caseosa, grasa y fibrinoide
A
- caseosa:
** en infección tuberculosa
** aspecto de queso, blanquecino
** MO: célula fragmentada o lisada con restos granulares amorfos encerrados dentro de un borde inflamatorio distintivo, denominándose granuloma
** patrón inflamatorio típico —> inflamación granulomatosa - Grasa:
** en pancreatitis aguda
** se liberan enzimas que generan necrosis de adipocitos en grasa del peritoneo
** Se liberan ésteres de TG que forman ácidos grasos que, al combinarse con Ca, hay una calcificación distrófica
** MO: áreas necróticas tienen contornos sombríos de las células grasas necróticas, depósitos de calcio basófilos - Fibrinoide:
** daño vascular en reacciones inmunitarias
** generalmente producidos x deposición de anticuerpos y antígenos en vasos sanguíneos
** hay r(x) inflamatorias que dañan el endotelio generando fuga de proteínas como la fibrina
** tienden a calcificarse (calcificación distrófica)
10
Q
características de la apoptosis y en que condiciones fisiológicas se produce
A
- Tipo de muerte celular que es inducida y regulada
- La célula activa un mecanismo de enzimas intrínsecas para su propia descomposición en cuerpos apoptóticos
- los cuerpos apoptóticos son fragmentos unidos a la mb plasmática y contienen porciones de citoplasma y núcleo
- la mb (intacta) expresa señales de “encuéntrame y cómeme” que son reconocidas por los fagocitos
- no se genera inflamación
- procesos fisiológicos normales:
** Desarrollo embrionario
** Involución de tejidos dependientes de hormonas cuando estas disminuyen
** Recambio celular en poblaciones celulares proliferantes
** Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente dañinos
*** Muerte de células huésped que ya cumplieron su función útil
11
Q
en que casos patológicos ocurre la apoptosis
A
- Daño al ADN:
*** se desencadenan mecanismos intrínsecos inductores de apoptosis cuando el daño es incorregible - Acumulación de proteínas mal plegada: en respuesta al estrés del retículo endoplásmico
- Infecciones:
** virales, como resultado del propio virus o la respuesta inmune del virus
** Consiste en linfocitos T citotóxicos específicos para protes virales que inducen apoptosis de células infectadas
*** Puede producirse daño tisular significativo. - Reacción inmune:
*** x CD8+, responsable de la destrucción de células tumorales, el rechazo celular de trasplantes y el daño tisular en la enfermedad de injerto contra huésped. - Atrofia patológica:
** obstrucción de conductos en páncreas, glándulas, riñón
** Esto lleva a atrofias del parénquima.
12
Q
como es la morfología de las células apoptóticas
A
- Contracción celular: tamaño celular se reduce (se contrasta con necrosis donde se produce tumefacción celular)
- Citoplasma eosinófilo y denso
- Organelos presentes pero más comprimidos
- Condensación de cromatina (rasgo característico): se agrega periféricamente, debajo de la mb nuclear en masas densas
- Fragmentación de núcleo
- Formación de ampollas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos:
** 1º se forman las ampollas y luego se produce la fragmentación
** Cuerpos proapoptóticos con fragmentos citoplasmáticos y organelos apretados con
o sin fragmentos nucleares. - Fagocitosis de cuerpos apoptóticos: fagocito los degrada con enzimas lisosomales.
13
Q
que son las caspasas
A
- son proenzimas inactivadas que solo se activan en la apoptosis. Tienen 2 fases:
- Fase de iniciación: caspasas se vuelven activas y se desencadena cascada de activación de otras caspasas
- Fase de ejecución: caspasas terminales desencadenan fragmentación celular.
- La regulación de estas enzimas depende de un equilibrio entre la abundancia y actividad de las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas
14
Q
como es la vía mitocondrial de apoptosis
A
- vía intrínseca
- responsable de apoptosis en la mayoría de las situaciones fisiológicas y patológicas
- Es el resultado de una mayor permeabilidad de la mb mitocondrial externa (MME)
- se libera el citocromo C al citoplasma
- La integridad de la MME está regulada x la familia de proteínas BCL2 (proapoptóticas y antiapoptóticas)
- Cuando hay daños irreversibles, las proapoptóticas superan a las antiapoptóticas —> (-) las señales de supervivencia
- Los iniciadores de apoptosis regulados (BAD, BIM, BID, Puma, Noxa) son activados x señales y su activación está modulada por sensores de estrés y daño celular
- La activación de estos sensores inicia la apoptosis mediante la activación de BAX y BAK.
- En el citosol, el citocromo C se une a la proteína APAF- 1 y se forma el apoptosoma que inicia la cascada de activación de caspasas
*** iniciadores de apoptosis —> BAX y BAK —-> citrocromo C —-> APAF-1 —-> activación de caspasas
15
Q
como es la vía del receptor de muerte de la apoptosis
A
- vía extrínseca
- x Re de muerte de la mb plasmática que son activados por TNF-alfa o el CD8+
- los Re típicos son TNFR-1 y Fas (CD95)
- Fas tiene un ligando FasL que se expresa en células T que reconocen antígenos propios y en CD8+ que matan a células infectadas x virus y tumores
- Cuando Fas y FasL se unen, forman un sitio de unión para FADD
- Cuando FADD se une, se une también a la caspasa-8 inactiva y esta se activa —-> activación de una cascada de caspasas.
- Esta vía se puede inhibir x la proteína FLIP que se une a la pro- caspasa-8 evitando así su unión a FADD
16
Q
como ocurre la eliminación de células muertas x apoptosis
A
- Cuerpos apoptóticos rompen las células en fragmentos
- las células apoptóticas y sus fragmentos sufren modificaciones de mb para promover su fagocitosis
- La fosfatidilserina (cara interna de mb plasmática) se invierte y se expresa en la cara externa —> reconocida x Re de macrófagos
- secretan factores solubles que reclutan fagocitos y los propios macrófagos pueden producir protes que se unen a las células apoptóticas (pero no vivas)
- Los cuerpos apoptóticos también pueden recubrirse con anticuerpos y proteínas del sistema del complemento (Cq1), que también son reconocidos por los fagocitos
- Las r(x)´s inflamatorias son limitadas porque las citoquinas proinflamatorias se reducen en los macrófagos que ingirieron las células
17
Q
cuales son las otras formas de muerte celular
A
- Necroptosis
- Piroptosis
- Ferroptosis
- Autofagia
- Autolisis
18
Q
características de la necroptosis
A
- Tiene aspecto de necrosis (pérdida de ATP, tumefacción celular, generación de ROS, liberación enzimas lisosomales y ruptura de membrana plasmática), pero se desencadena x vías de transducción de señales (similar a apoptosis)
- Comienza con la unión de un Re a su ligando, pero no resulta en activación de caspasas
- involucrada en formación de la placa de crecimiento óseo (fisiológico) y en esteatohepatitis, pancreatitis aguda, lesión por isquemia-reperfusión y enfermedades neurodegenerativas (patológico)
- Actúa como mecanismo de respaldo en la defensa contra ciertos virus que inhiben a caspasas.
19
Q
características de la piroptosis y la ferroptosis
A
- Piroptosis:
** Células infectadas x microbios que al entrar son reconocidos x Re inmunes innatos citoplasmáticos
** se activa el inflamosoma (complejo proteico)
** inflamasoma activa a la caspasa-1 que libera la forma activa de la IL-1
** se inicia una respuesta inflamatoria para la atracción de leucocitos
*** método distinto x la liberación de mediadores inflamatorios - Ferroptosis:
** cuando los niveles intracelulares de hierro o ROS son muy altos
** se desencadena una peroxidación lipídica de la mb de forma no controlada por abrumar a las defensas antioxidantes
** se pierde la permeabilidad de la mb plasmática, conduciendo a muerte celular similar a necrosis
** regulado x señales específicas y se puede prevenir por reducción de los niveles de hierro
20
Q
características de la autofagia
A
- respuesta adaptativa x privación de nutrientes
- las células se canibalizan para reciclar el metabolitos esenciales y eliminar residuos intracelulares
- Puede ser fisiológico o patológico
- Implica la entrega de materiales citoplasmáticos al lisosoma para su degradación
- 1º ocurre la nucleación y formación del fagóforo (incluye organelos)
- Se forma una vesícula con organelos intracelulares y estructuras citosólicas
- vesícula se fusiona con un lisosoma, llamando se autolisofagosoma y se come a sí misma por liberación de lisozimas
- involucrada en renovación de organelos y eliminación de agregados intracelulares que se acumulan durante envejecimiento, estrés y estados de enfermedad
21
Q
cuales son las causas del envejecimiento celular
A
- Daño ADN:
** x agentes exógenos y endógenos (ROS) que dañan progresivamente
** Hay síndromes como el de Wener que muestran envejecimiento prematuro (ocurre por un gen defectuoso de una helicasa de ADN, involucrada en replicación y reparación del ADN) - Senescencia celular:
** células normales pierden la capacidad de replicarse
** x el desgaste de telómeros que se van acortando de forma progresiva en cada replicación, hasta que se da una señal de detención de replicación celular
*** telomerasa solo está en células madre y células germinales - Homeostasis de proteínas defectuosas:
** requiere del mantenimiento de las proteínas correctamente plegadas y la degradación de aquellas que están dañadas o son innecesarias
** El mal plegamiento de las proteínas (mediado por chaperonas) o la ausencia de su degradación tiene muchos efectos sobre la supervivencia, la replicación y funciones celulares
*** Su acumulación puede desencadenar la apoptosis
22
Q
que es la telomerasa y porque es importante
A
- en la replicación se van acortando los telómeros con c/división
- los telómeros son secuencias de nucleótidos en los extremos que garantizan la replicación completa
- la telomerasa va adicionando nucleótidos para que no se acorten los telómeros (solo presente en células madre)
23
Q
cuales son las consecuencias buenas y malas de la senescencia celular
A
- Beneficiosas:
** Guían regeneración tisular y desarrollo embrionario
** Limitan daño tisular al limitar la proliferación excesiva y promover cicatrización de heridas
*** Suprimen formación de tumores: bloqueo ciclo celular a través de regulación de alza de p53, p16 y p21 y mediante promoción de la senescencia en células vecinas mediante secreción de IL-6 e IL-8. - malas:
** Promueven microambiente proinflamatorio
** Promueven la inflamación crónica estéril en el envejecimiento y durante enfermedades relacionadas con la edad
*** Limita el potencial regenerativo de los tejidos cuando las células madre o progenitoras entran en senescencia por la regulación al alza de proteínas inhibidoras del ciclo celular
