AINEs Flashcards

1
Q

Quais os tipos de AINEs?

A
  1. Tradicionais: inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2. 1.1 Ácidos carboxílicos: a) salicilatos; b) ác. acético; c) ác. antranílico; d) ác. propiônico. 1.2 Ácidos enólicos: a) pirazolônicos; b) oxicanos. 1.3 Para-aminofenol 2. Específicos da COX-2.
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2
Q

Quais os possíveis usos dos AINEs?

A

Alívio sintomático da febre, dor e edema em artropatia crônica e afecções inflamatórias agudas (fratura, entorse, contusão). Além do uso em dor de pós-operatório, odontológica, menstrual e cefaleia/enxaqueca.

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3
Q

Como é a cascata do ácido aracdônico? Onde os AINEs atuam?

A

É ativada em lesão tecidual ou infecção (alguma inflamação). A fosfolipase A2 hidrolisa os fosfolipídeos de membrana, dando origem ao ácido aracdônico. Este, por sua vez, pode ser metabolizado por 2 enzimas: a COX e a lipoxigenase. COX: produção de PGG2 -> tromboxano A2 (agregação plaquetária e vasoconstrição) + prostaciclina (PGI2 - células endoteliais vasculares = vasodilatação e inibe agregação plaquetária) + prostaglandinas (eg, PGE2 - vasodilatação, hiperalgesia, inibição da secreção de ácido gástrico e estimula secreção de muco, trabalho de parto, perfusão renal adequada, …). Lipoxigenase: metaboliza em leucotrienos (B4 e C/D/E4. Estes produzem broncoconstrição e aquele é quimiotático e aumenta permeabilidade vascular). Inibição da enzima ciclo-oxigenase, inibindo a produção de prostaglandinas e tromboxanos.

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4
Q

Qual a diferença entre a COX-1 e a COX-2?

A

COX-1: constitutiva (expressa na maioria dos tecidos), desempenhando funções de manutenção no organismo (homeostase, PGs com função de proteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo sg renal e início do parto). Já a COX-2 é tanto induzida (só é produzida em algumas condições) principalmente nas células inflamatórias ativadas (por citocinas), quanto constitucional, sendo a principal responsável pela produção dos mediadores inflamatórios. Essa enzima, porém, se encontra também no rim e no SNC (constitucional).

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5
Q

Qual a relação dos efeitos dos AINEs em relação à COX inibida?

A

Acredita-se que os efeitos anti-inflamatórios sejam por inibição da COX-2 e os efeitos indesejáveis (principalmente os GI) sejam por inibição da COX-1.

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6
Q

Quais os principais efeitos terapêuticos dos AINEs?

A

Anti-inflamatório: redução na vasodilatação e, indiretamente, no edema (não reduz o acúmulo de células inflamatórias diretamente). Analgésico: dor leve a moderada. Atuam em 2 sítios: periferia - reduzem a produção de PGs que sensibilizam terminações nervosas dolorosas; central - possível ação na medula espinal, alterando a condução do impulso por fibras aferentes. Cefaleia: provável redução da vasodilatação. Antipirético: inibem a produção de PGs no hipotálamo, não elevando o ponto de ajuste da temperatura corporal.

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7
Q

Quais os efeitos indesejáveis dos AINEs?

A

Distúrbios GI (não depende da via de adm) (efeito irritativo direto e inibição da COX-1 que inibe secreção ácida gástrica - dispepsia, constipação, náuseas e vômitos e, raramente, úlceras e HDA), reações cutâneas (rashs - eritemas leves, urticária, fotossensibilidade, Sd Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), renais (IRA reversível após retirada), CV (aumento da PA) - redução na excreção de sódio (início da terapia) e redução da filtração renal por alteração no mecanismo de autorregulação renal.

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8
Q

Por que ocorrem os efeitos adversos renais dos AINEs? Em quais pacientes é mais comum?

A

Ocorrem pela inibição da COX-1 (gástricos e plaquetas) e da COX-2 –> diminuição de PGs que promovem autorregulação do fluxo sanguíneo renal. É mais comum em RNs, idosos, cardiopatas, hepatopatas e nefropatas.

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9
Q

Qual a diferença do efeito antitrombótico das aspirina em comparação com os outros AINEs?

A

A aspirina promove efeito antiagregante plaquetário duradouro, pois acetila de forma irreversível as enzimas COX. E, como as plaquetas são anucleares, essas enzimas, diferentemente das outras células, não podem ser substituídas e permanecem inativadas por todo seu tempo de vida (10 dias).

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10
Q

Quais os usos do AAS de acordo com sua dose?

A

Efeito anti-inflamatório: doses altas > 3g/dia

Efeito analgésico e anti-pirético: 0,3-1g;

Efeito antiagregante plaquetário: apenas 75 mg/dia é suficiente para suprimir a agregação em níveis benéficos para pacientes com alto risco de IAM e outros problemas CV.

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11
Q

Posso usar a AAS como antiagregante plaquetário de forma profilática na população normal?

A

Não, pois o risco de hemorragia gastrintestinal supera o benefício. Porém, em paciente com história prévia de doença CV, seu uso é indiscutível.

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12
Q

Comente sobre a absorção do AAS.

A

Por ser um ácido fraco, fica protonada no estômago e é facilmente absorvida pela mucosa gástica. Porém, a maior absorção ocorre no íleo pela extensa superfície de microvilosidades.

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13
Q

Comente sobre a metabolização do AAS.

A

75% é metabolizado no fígado, produzindo salicilato, que possui as propriedades anti-inflamatórias próprias. Este é eliminado por glicuronidação ou inalterado.

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14
Q

A duração da ação do AAS está relacionado a sua meia-vida plasmática? Explique.

A

Não, pois a ação do AAS ocorre por uma reação irreversível na COX, se mantendo por toda a vida da plaqueta (10 dias).

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15
Q

Quais os efeitos adversos do AAS de acordo com sua dose?

A

Em doses terapêuticas: algum sangramento gástrico é comum (geralmente assintomático). Em doses grandes: tontura, surdez, tinido (salicilismo), pode ocorrer alcalose respiratória compensada. Em doses tóxicas: acidose respiratória descompensada com acidose metabólica (aumento de pCO2 e é um ácido).

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16
Q

Dê exemplos de salicilatos.

A

Aspirila, diflunisal e sulfassalazina.

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17
Q

Como a intoxicação por salicilatos promove seus sintomas?

A

Desacoplam a cadeia fosforilativa (principalmente em MEE), havendo enorme produção de CO2 (uso menos eficiente da glicose), o que, em conjunto com a ação direta do fármaco, estimula a respiração. A hiperventilação resultante causa alcalose respiratória (compensação renal). Doses maiores causam depressão do centro respiratório no bulbo, havendo retenção de CO2, reduzindo o bic plasmático e havendo uma acidose respiratória descompensada. O quadro pode ser agravado por uma acidose metabólica por acúmulo de metabólitos do piruvato, lactato e acetoacetato (produzidos pela desacoplação da fosforilação oxidativa).

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18
Q

Quais as interações medicamentosas do AAS?

A

Aumento do efeito da varfarina por deslocamento dela das proteínas plasmáticas, aumentando sua concentração efetiva e pelo efeito direto nas plaquetas. Reduz a eliminação de uratos, não devendo ser usado em pacientes com gota.

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19
Q

Qual a peculiaridade do paracet em relação aos outros AINEs?

A

Apesar de possuir efeito excelente de analgesia e antipirético, possui pouco efeito anti-inflamatório e não produz os efeitos gástricos ou plaquetários adversos dos outros AINEs.

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20
Q

Comente sobre a farmacocinética do paracet.

A

É muito bem absorvido por via oral, alcançando doses máximas em até 1h. É metabolizado no fígado e excretado como glicuronídeo ou sulfato.

21
Q

Comente sobre a intoxicação por paracet.

A

Doses tóxicas (10-15g) causam náuseas e vômitos e lesão hepática potencialmente fatal (esta 24-48h após a ingestão), devendo ser inativado com acetilcisteína EV ou metionina oral). Vale ressaltar que o uso desses compostos não são tão úteis após 12h da ingestão.

22
Q

Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos carboxílicos e do grupo dos salicilatos (exemplos, mecanismo, usos

A

AAS, diflunisal (latência de 3h). Além da inibição da COX-1, a inibição do AAS sobre a COX-2 promove produção de um metabólito diferente, que possui propriedades anti-inflamatória (diminui adesão de leucóticos e quimiotaxia deles).

Usos: pode ser usado para cardioproteção pela inibição da agregação plaquetária.

23
Q

Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos carboxílicos e do grupo do ácido acético (exemplos, mecanismo, usos).

A

Indometacina, sulindaco, etodolaco, diclofenaco e cetorolaco (toragesic - alta ação analgésica, quadros dolorosos agudos, rapidamente tira o paciente da dor).

24
Q

Comente sobre a indometacina (efeitos, contraindicações).

A

AI extremamente potente e, em altas doses, inibe a motilidade de PMN.

Pode promover efeitos adversos a nível de SNC (doses altas e a longo prazo) - cefaleia, vertigem, insônia, delírio.

CI: idosos, gestantes e crianças.

25
Q

Comente sobre o diclofenaco

A

Potente anti-inflamatório, sem tantas ações sobre o SNC, mas com efeitos adversos comuns dos AINEs. Pode ser o diclofenado de potássio (cataflam) ou de sódio (voltaren). Hoje foi substituído pelo ibuprofeno.

26
Q

Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos carboxílicos e do grupo do ácido antranílico (exemplos, mecanismo, usos).

A

Ácido mefenâmico (Ponstan): preferência por inibir PGs do sistema reprodutor feminino, usado apenas para alívio da cólica menstrual. Não deve ser usado por mais de 5 dias.

Meclofenamato.

27
Q

Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos carboxílicos e do grupo do ácido propiônico (exemplos, mecanismo, usos).

A

Ibuprofeno, Naproxeno, cetoprofeno (vantagem aos outros: apresentação injetável).

28
Q

Comente sobre o ibuprofeno.

A

É um fármaco seguro para crianças, idosos e gestantes, e, além do efeito de inibição da produção das principais PGs, promove inibição das cininas, histamina e motilidade leucocitária (doses mais elevadas).

29
Q

Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados de ácidos enólicos e dos grupos do ácido pirazolônico e dos oxicanos (exemplos, mecanismo, usos).

Comentário sobre a dipirona.

A

Ácido pirazolônico: Fenilbutazona (uso crônico pode provocar agranulocitose - IMSP - e alta retenção hídrica -> uso limitado ao tto da gota) e Sulfimpirazona (efeito uricosúrico - AINE usado no tto da gota).

*A dipirona é um derivado pirazolônico, porém não possui ação anti-inflamatória (não é AINE).

Oxicanos: piroxicam (oral) e tenoxicam (EV). Apresentam meia-vida mais longa que os outros (60-72h) e podem ser adm 1x/dia.

30
Q

Comente sobre os AINEs tradicionais, derivados do para-aminofenol (exemplos, mecanismo, usos).

A

Parecetamol (acetaminofeno, paracet). É um AINE usado como analgésico e antitérmico (possui fraca ação anti-inflamatória).

31
Q

Comente sobre os AINEs específicos da COX-2.

A

Celecoxibe, eterocoxibe e parecoxibe.

Aumenta o risco de eventos tromboembólicos, devendo ser feita uma análise rigorosa antes de seu uso.

32
Q

O que são os bloqueadores seletivos da COX-2?

A

Diferentemente dos específicos da COX-2, estes fármacos bloqueia PREFERENCIALMENTE, mas não exclusivamente, a COX-2, diminuindo os efeitos tromboembólicos.

Exemplos: nimesulida, meloxican e diclofenaco/etodolaco.

A nimesulida, além do efeito anti-inflamatório, é estabilizador de membrana, reduzindo a liberação de histamina pelos mastócitos (uso em quadro inflamatório associado a quadro alérgico).

33
Q

O que retarda a absorção dos AINEs?

A

Ingestão de alimentos e de antiácidos, podendo ou não haver redução da biodisponibilidade.

34
Q

Como os AINEs se distribuem pelo organismo?

A

Através de ligação às proteínas plasmáticas (possibilidade de interação com outros fármacos).

35
Q

Quais fatores favorecem os efeitos adversos GI dos AINEs?

A

Uso prolongado, uso de corticoides, uso de altas doses, uso de outro AINEs concomitantemente, história prévia de úlcera péptica e uso de aspirina.

36
Q

Quais estratégias podem ser usadas para reduzir a possibilidade das lesões gástricas?

A

Uso de paracetamol como analgésico, redução das doses, uso de AINEs mais seletivos da COX-2 (nimesulida, meloxican, diclofenaco), uso de AINEs específicos da COX-2 (pctes sem problemas CVs), terapia com agentes supressores da secreção ácida gástrica (IBP, antagonistas dos receptores H2).

37
Q

O que é a sensibilidade ao AAS?

A

São efeitos por aumento dos leucotrienos: rinite vasomotora, angioedema, urticária, asma brônquica, edema de laringe, broncoconstrição e hipotensão.

38
Q

Quais os efeitos dos AINEs sobre o trabalho de parto?

A

Promovem inibição da motilidade uterina com retardamento do trabalho de parto (AINEs são CI no final da gestação).

39
Q

Por que os AINEs devem ser usados com cautela em asmáticos?

A

Pois como todo o ácido aracdônico é direcionado para a via da lipoxigenase, há um grande aumento dos leucotrienos, podendo desencadear uma crise de asma.

40
Q

Por que os AINEs podem promover eventos tromboembólicos?

A

AINEs específicos da COX-2, ao não inibirem a COX-1 plaquetária, promovem aumento do tormboxano (COX-1) e diminuição da prostaciclina (COX-2), favorecendo a formação de trombos.

41
Q

Explique a interação dos AINEs com os IECA.

A

Os IECA aumentam a concentração de bradicinina, que é metabolizada em NO e PGs vasodilatadores. O uso de AINEs inibe a síntese de PGs à partir da bradicinina, reduzindo o efeito vasodilatador e anti-hipertensivo desse fármaco.

42
Q

Qual a importância dos AINEs no quesito CV?

A

TODOS os AINEs (inclusive os não coxibes) aumetnam o risco CV (exceto AAS em doses baixas).

43
Q

Comente sobre o efeito anti-inflamatório da colchicina.

A

Usada no tto da gota, inibe os microtúbulos celulares, impedindo quimiotaxia de neutrófilos (não conseguem reorganizar seus túbulos para irem para o local da inflamação).

44
Q

Tabela doses e comentários dos principais AINEs.

A
45
Q

Por que o AAS não pode ser usado em crianças?

A

Pode desencadear a sd de Reye nesse grupo (disfunção mitocondrial assoaicada a encefalopatia aguda + esteatose hepática microvesicular), especialmente em infectados por varicela e influenza.

46
Q

Como os AINEs aumentam o risco CV?

A

Plaquetas contém apenas COX-1 (produzem tromboxane A2 - vasocontrictor e trombogênico). O endotélio apresenta a COX-2 de forma constitucional (produz prostaciclina, resolvinas e lipoxina - anti-inflamatório, vasodilatador e antitrombogênico). Os coxibs, ao inibirem preferencialmente a COX-2, produzem um desbalanço entre a produção de txA2 e PGI2. Os AINEs também fazem isso, mas em menor proporção –> aumento no risco CV, especilamente naqueles pacientes com história de aterosclerose.

O AAS em baixas doses é exceção, pois é relativamente seletivo para COX-1 e aumenta a atividade da COX-2 endotelial.

47
Q

Como os AINEs podem desencadear asma?

A

Ocorre por uma redução na síntese de PGs protetoras da mucosa respiratória, promovendo broncoespasmo e manifestações nasoculares.

O indivíduo com a tríade rinite vasomotora, polipose nasal e asma é o paciente mais suscetível a isso.

48
Q

O que é a sd do folículo não roto luteinizado?

A

É uma infertilidade transitória em mulheres que fazem uso de AINEs, pois estes afetam a produção de PGs essenciais para ocorrer a ovulação.

49
Q

Quais os fatores de risco para toxicidade GI com o uso de AINEs?

A