9.2- déficience intellectuelle Flashcards
qu’est ce que la déficience intellectuelle? caractérisé par
- limitations substantielles dans le fonctionnement actuel
- Caractérisé par un fonctionnement intellectuel sous la moyenne
* fonctionnement intellectuel sous la moyenne
DI est caractérisé par l’existence concomittante de limitations dans deux des sphères susivantes;
communication, autonomie, habilités sociales, santé et sécurité, utilisation de ressources sociales, apprentissage scolaire, loisirs et travails
tous ses symptômes doivent être diagnostiquer quand? et cb d’écart-type = DI
- avant 18 ans
- (+) que 2 écart-types = DI
combien de cas de DI selon les stats et en occident? + problème de quoi? Coute cb par individu
stats: 2,3%
Occident: 1-3%
- problèmes socio économique le plus important dan les pays de l’Occident (coûte + que le coût total du cancer et des MCV)
- Coûte + que 1 millions par individu
causes de 20% des cas de DI
environnementaux
- alcool foetal
- prématurité
- anoxie
- infection
50% des cas de DI
cause génétique identifié
ceux qui ne sont inexplicables = probs génétique aussi
à partir de quand peut ton dire que c’est un DI
4-5 ans
*avant; on parle de retard global de développement
quel QI correspond a une déficience légère
55-70
quel QI correspond a une déficience modérée
40-55
quel QI correspond a une déficience sévère
en bas de 40
comment différencier une forme syndromique de non syndromique de DI?
*syndromique=présence anomalies structurales ou métaboliques additionnelles (comme down syndrome
NS=pas d’anomalies additionnelles
à quel autre syndrome est relié le DI?
autisme et épilepsie!
50% sujets autistes ont aussi DI
20% autistes sont épileptiques
20% personnes avec DI sont épileptique
quelles sont les allèles rares?
- effet important sur le phénotype
- mendéliennes; maladies monogamiques, autosomique dominant et récessif, lié à X
- très rare et va donner un phénotype précis (NLGN1, syndrome de Miller)
quelle sont les allèles intermédiaires?
-low frequency
-multifactorielle; donc pas un seul gène qui l’explique(1 variation n’est pas suffisante)
(déficience complexe I de la chaine respiratoire)
quelles sont les allèles communes?
- effet modeste sur le développement d’un phénotype
- plusieurs gènes impliqués + que 1000
la DI est une maladie de type…
commune!
autour de 1000 gènes impliqués dans DI
Pour la génétique de la déficience intellectuelle est homogène ou hétérogène
HÉTÉROGÈNE
comment identifier les mutations affectant le nombre de copies? CNV
Hétérogénéité génétique de la déficience intellectuelle
- 5% par le caryotype
- 14% par hybridation génomique sur micropuces
les mutations affectant le nombre de copies arrivent le plus souvent…
de novo
*peuvent aussi être transmises
la cause génétique la plus fréquente de DI
Hétérogénéité génétique de la déficience intellectuelle
trisomie 21 via une mutation qui affecte le nb de copie
qu’est ce qui différencie l’autisme du reste de la population?
excès mutation de novo de CNV (10-14% vs 1-2% dans la population normale)
nommer les 2 types de mutations ponctuelles (qui affecte un gène) QUI DÉMONTRE L’Hétérogénéité génétique de la déficience intellectuelle
- lié x
- autosomique
- autosomique
quel est la cause monogénique de DI la plus fréquente? (donc faisant aprti de mutation ponctuelle) + % des garcons
syndrome du X fragile retrouvés chez *2% des garçons avec DI
combien de gènes lié a DI sur chromosome X lié à une mutation ponctuelle + % de Di chez les garçons
plus de 100
*explique 10% des cas de DI chez garcon
mutations ponctuelle autosomique peut être de type.. + nb de gènes connus
récessif ou dominante (de novo ou transmise)
*plus de 250 gènes connus
combien de gènes au total associés à DI? et sont de quel type?
800
majorité autosomique
quelles sont les types de mutations ponctuelles de novo?
faux sens et non sens
quel est le taux de mutations des mutations ponctuelles de novo?
1x10-8
combien avons de nucléotides?
6 milliards
Pour diploïde moitié pour haploïde
combien avons nous de mutations de novo par génome diploïde?
60
exome correspond à quel portion du génome?
2%
combien de mutations de novo par exome?
1,2 mutation de novo par exome
quel site est associé à un taux de mutation 10x plus grand?
site CpG
Citosine Guanine
Pourquoi on arrive a séquencer le génome mutée ajd et le nouveau séquencage du génome permet de détecter quoi
- Moins couteux qu’avant
- de détecter virtuellement toutes les mutations
2 types de séquencages + avantages
- Exome : bcp d’informations riches (comme la plupart des muations) et moins couteux
- Genome : Plus long, mais excellent pour les translocation équilibré
Comment on Capture de l’exome par une librairie d’oligonucléotides
- Fragmentation de l’ADN
- Hybridation des fragments d’ADN à des oligonucléotides de RNA
- Les hybrides DNA-mRNA sont capturés par des billes recouvertes de streptavidine
- Amplification des fragments capturés
- Séquençage de nouvelle génération
CNV de forte ampleur peut être détectée
- CGH (micropuce)
- Exome moyen
- Génome
CNV de faible ampleur peut être détecté par
- exome (moyen)
- génome
un réarrangement équilibré peut être détecté par
- carytoypes
- génome
une mutation ponctuelle sur une région codante pour être détectée
- exome
- génome
une mutation ponctuelle sur une région non codante pour être détectée
-génome
une expansion de triplets peut être détecté par
- exome (moyen)
- génome moyen
qu’est ce que le syndrome de Schinzel-Gideon
à partir de 4 familles avec phénotype très semblables on trouve le gène muté de novo= SETBP1
(de novo PAS DE MUTATION HÉRÉDITAIRE)
(bébé grinch)
qu’est ce que le principe du séquençage de l’exome en trio?
-analyse mère père et enfant (cas index) voir quelle mutation est présente chez lui et non chez les parents
En moyenne de 2 mutation pour une DI sévère
=excès de mutation de novo
=excès de mutation délétère (qui met en danger) de novo
*beaucoup de mutations missense
DOnc SURTOUT MUTATTIONS DE NOVO QUI DONNE DI
quelle est la cause principale du DI? identifiés grâce…
Fraction importante serait causé par une mutations de novo touchant 1 seul gène
(trouver grâce au séquençage des exomes trios parents-enfants)
comment différencier une mutation bénigne d’une mutation pathologique?
- impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine
- fréquence de mutation dans la population cible vs population générale
- fonction gène candidat (gène qu’on étudie)
nommer les types d’impact fonctionnel des mutations dominantes?
- haploinsuffisance (amorphique)
- dominant négatif (antimorphique)
- gain de fonction (néomorphique)
qu’est ce que l’haploinsuffisance?
- perte complète fonction protéines (allèle nul)
- sensibilité du gène à effet de dosage (sensible à la quantité de protéine produite
qu’est ce que la mutation dominante négatif (antimorphique)? + % du récepteur qui devient non-fonctionnel + ex
- protéine est produite mais est mutante; agit de façon antagoniste sur la protéine sauvage = récepteurs devient non fonctionnels (75%)
- syndrome de marfan, ostéogenèse imparfaite de type II
qu’est ce qu’un gain de fonction (néomorphique)?
- gain activité aberrante (mutation dominante qui stabilise le récepteur sans ligand)
- mutation FGFR3 achondroplasie, hypochondroplasie, dysplasie thanatophore
=récepteur est activé même si pas de ligand
quels sont les troubles dans le spectre de l’autisme?
- altération qualitative des intéractions sociales et communication
- caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, des intérêts et des activités
autisme: retard ou caractère anormal du fonctionnement commence quand?
avant 3 ans
dans au moins 1 domaines suivants
dans au moins quels domaines?
- interactions sociales
- langage pour communication sociale
- jeu symbolique ou imagination
quel est l’impact des mutations de novo dans le TSA?
25% des cas!
dont missense, LGD (frameshift,nonsens, faux sens), et CNV
le taux de mutation de novo augmente selon l’âge du…
PÈRE!
(effet s’applique dans une fratrie)
pourquoi arrive plus chez le père?
spermatogénèse=division constante!!!
-mutations de novo arrivent dans les divisons cellulaires
(donc explique le risque plus élevé chez l’homme)
qu’est ce que la pénétrance?
TOUT OU RIEN
proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant
qu’est ce que l’expressivité?
manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique
*question de degré
dans les maladies neuro développementale, il est fréquent qu’il aille un CNV, quel type est le plus fréquent
Héritée de la mère (parce que mère a besoin de plus de CNV pour être atteinte) et surtout mutation de novo (en noir)
CNV pénétrant = Novo
CNV non pénétrant = héritée
expliquer le cas de la microdélétion 16p12.1
- enfants atteint de DI sont atteint de la microdélétion
- mais certaines personnes l’ont cette microdélétion et exprime pas DI
- doit donc être accompagné d’un autre CNV de grande taille (plus de 500 kb)
est-ce que la microdélétion est souvent transmise par un parent avec un DI?
non dans 95% des cas la micro est transmise par un parent sans DI!
*donc parent avait la microdélétion mais pas un autre CNV de grande taille donc n’a pas exprimé le DI
si la microdélétion a une grande pénétrance, avons nous besoin d’un autre CNV de grande taille pour exprimer le DI?
NON!
si pénétrance réduite oui
quels sont les facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénécité d’un CNV?
- transmission de novo ou héritée (un CNV de novo n’est pas d’emblée pathogénique; un CNV hérité n’est pas d’emblée bénin)
- données empiriques
- Caractéristiques du CNV (plus est gros (taille) et plus est important et son contenu en gènes)
est ce que CNV de novo est toujours pathogénique?
NON
2% des porteurs sont sans impact
un CNV hérité est toujours bénin?
NON (pas d’emblée)
dans le TSA; quels variant venant des parents peuvent avoir un impact sur autisme de l’enfant?
mutation de LGD (pas certain de cette parenthèse frameshift, faux sens, non sens)
Likely Gene Diruptive
est-ce que les CNV ou SNV hérités/novo sont plus rares?
SNV hérité/novo sont plus rares que CNV
quelles allèles ont une pénétrance très haute?
les allèles rares
est-ce que la mutation du chromosome X explique pourquoi il y a plus de DI chez l’homme que la femme? (excès de 25%)
NON explique seulement 10% des cas de DI chez les hommes
C’est à cause que la femme doit avoir des plus gros et contenir + de gènes CNV pour être DI
2% des garçons atteints de DI sont aussi atteints du …
syndrome du X fragile
1/6000
est-ce les hommes sont plus atteints de CNV rares donc DI?
NON
plus les filles!
*femmes sont protégées; ont besoin de plus garnd avec plus de gène de CNV pour avoir un effet
*si affecté= ne le ressent pas donc plus de chance de le transmettre!
met en ordre croissant SNV CNV de novo
CNV novo est plus fréquent que SNV
